Opioides

Prévia do material em texto

Analgésicos opioides 
 
Farmacoterapia da dor 
 
 
 
 
Dor aguda
Dor intensa
Dipirona intravenosa 
e/ou antiinflamatórios 
intravenosos + 
Tramadol intravenoso
Melhora após 20 a 30 
minutos do término da 
infusão?
Morfina intravenosa a 
cada 5 ou 10 minutos, 
observando a resposta 
clínica
Dor moderada
Dipirona intravenosa 
e/ou antiinflamatórios 
intravenoso
Melhora após 20 a 30 
minutos do término da 
infusão?
Tramadol intravenoso
Melhora após 20 a 30 
minutos do término da 
infusão?
Morfina intravenosa a 
cada 5 ou 10 minutos, 
observando a resposta 
clínica
Dor leve
Dipirona via oral ou 
paracetamol via oral ou 
antiinflamatório via 
oral
Dipirona intravenosa 
ou antiinflamatório 
intravenoso
Dor crônica
Dor oncológica
Múltiplas terapias 
farmacológicas e não 
farmacológicas
Dor funcional
Fibromialgia, síndrome 
do intestino irritável, 
cefaleia tensional
Antidepressivo 
tricíclico, sendo o uso 
estabelecido na 
profilaxia
Dor neuropática
Presença de 
depressão, ansiedade 
ou insônia?
Antidepressivo 
tricíclico ou 
anticonvulsivante
Dor nociceptiva
Uso de analgésicos não 
opioides. Utilizar 
opioides somente em 
crises agudas. 
Neurônios aferentes nociceptivos 
As fibras aferentes nociceptivas se dividem 
anatomicamente em dois aferentes principais, são 
elas A e as C. A diferença entre as duas é a 
presença de bainha de mielina na fibra A e ausência 
na fibra C e o calibre, sendo a C a mais fina. 
A presença de bainha de mielina e maior calibre 
na fibra A faz com que a velocidade de condução 
do potencial de ação seja mais rápida. Essa é a via 
rápida ou do trato neoespinotalâmico. É iniciada 
principalmente por estímulos mecânicos ou térmicos. 
Produz a sensação de dor aguda e bem localizada. 
Já as fibras C são caracterizadas como via 
lenta ou do trato paleoespinotalâmico, sendo mais 
primitiva em termos evolutivos. É iniciada por fatores 
químicos e produz dor contínua e mal localizada. 
O conjunto de várias fibras forma o gânglio da 
raiz dorsal. O corno da raiz dorsal é composto por 
várias laminações, na lâmina I e V, existem fibras A, 
enquanto as fibras C estão nas lâminas I e II, junto 
com os mecano e termorreceptores. A informação 
vinda da periferia passa pelo corno da raiz dorsal, 
onde vai ocorrer uma sinapse entre a fibra primária 
e secundária da dor, que leva a informação até o 
sistema nervoso central, o tálamo e o córtex. 
 
Como a dor chega no sistema nervoso central 
 A despolarização de fibras A e C (neurônio 
primário) fazem uma sinapse. O conjunto de axônios 
(neurônio secundário) presentes formam o trato 
espinotalâmico que realiza um movimento de ascensão 
da periferia até o sistema nervoso central. Essas 
fibras realizam o enervamento da região talâmica, 
onde se conectam com um terceiro neurônio e dali 
para o córtex. Essas enervações podem chegar 
também à região insular e córtex cingulado anterior. 
 Nas regiões do córtex somatossensorial, é 
possível identificar a localização da dor, julgar a 
intensidade do estímulo e sua qualidade. Já a parte 
afetiva-emocional é regulada pela região insular e 
cingulado anterior, causando uma sensação de 
desprazer, medo e ansiedade (regiões da amígdala e 
hipotálamo), além de disparar o circuito de luta ou 
fuga. O medo gera uma memória no hipotálamo, que 
pode ser recrutada mesmo quando a dor não 
acontece. 
 
Vias descendentes da dor e sua 
respectiva ação analgésica 
A via da dor também ativa a substância 
cinzenta periaquedutal, localizada no mesencéfalo 
superior. A substância é formada por um conjunto de 
núcleos que se projetam em direção a medula. Essa 
região compõem o conjunto de fibras da via 
descendente da dor, que atua na analgesia. 
Esses neurônios secretam glutamato em cima 
da região do núcleo magno da rafe, ricos em 
serotonina, causando sua ativação. Os neurônios 
ativados chegam até o núcleo da raiz dorsal e 
secretam serotonina sobre interneurônios inibitórios 
medulares. Os interneurônios ativados secretam 
GABA no corno da raiz dorsal, o que bloqueia total ou 
parcialmente a secreção de glutamato nas fibras 
secundárias aferentes da dor. 
Partindo da substância cinzenta periaquedutal, 
além do núcleo magno da rafe, existe o lócus cerúleos. 
O lócus é um conjunto de neurônios, localizado no 
tronco encefálico, capazes de secretar 
noradrenalina. Esse neurotransmissor também é 
capaz de ativar neurônios inibitórios que provocam a 
liberação de GABA, adenosina, canabinoides e 
encefalinas no corno da raiz dorsal da medula, 
estimulando os interneurônios inibitórios e, por fim, 
bloqueando a sinapse aferente da periferia que vai 
até o tálamo. 
Os antidepressivos tricíclicos são os principais 
medicamentos para dor crônica, uma vez que 
aumentam a disponibilidade de serotonina e de 
noradrenalina. Ocorre potencialização dos 
neurotransmissores antinociceptivos no corno da raiz 
dorsal da medula. 
A ativação dos interneurônios inibitórios 
também é capaz de promover efeito anti-
inflamatório local. A liberação de canabinoides e 
adenosina bloqueiam o fator de transcrição NFB, o 
que diminui a secreção de citocinas pró-inflamatórias. 
Além disso, há aumento da síntese de interleucinas 
anti-inflamatórias, como a IL-10. 
Em caso de doenças inflamatórias aumentam a 
nociceptividade. Ocorre aumento do fator de 
transcrição NFB, pela presença de IL-6, IL-1 e ATP, 
aumentando a presença de substâncias pró-
inflamatórias no ambiente sináptico, como óxido 
nítrico e prostaglandinas. Assim há aumento da 
expressão de glutamato no neurônio pós-sináptico. 
 
Opioide – Moléculas depressoras do 
Sistema Nervoso Central 
São analgésicos de ação central, obtidas por 
meio da planta Papaver somniferum. 
 
Tipos 
• Naturais – Derivados do ópio que não sofreram 
nenhuma modificação, exemplo: morfina, codeína 
e papaverina; 
• Semissintéticos – Modificações parciais das 
substâncias naturais, exemplo: heroína, produzida 
a partir da acetilação da morfina; 
• Sintéticos – Fabricados em laboratório, exemplo; 
metadona, fentanil, meperidina, tramadol; 
• Endógenos – Liberados em situações de estresse 
corporal, como um trauma ou exercício físico 
intenso. 
 
Receptores de opioides 
Sua ação final é a redução da atividade elétrica 
do cíngulo. Todos os receptores (µ,  e ) são 
acoplados à proteína Gi e/ou G0. 
A proteína Gi possui três unidades (αβγ) e 
quando é ativada ocorre uma mudança de 
conformação e separação das subunidades α e βγ. 
A subunidade γ é capaz se ligar a canais de 
potássio, permitindo uma corrente de saída de 
potássio da célula. A saída do íon causa um efeito 
hiperpolarizante na membrana, bloqueando a 
despolarização. Além disso, se liga à canais de cálcio, 
bloqueando sua entrada na célula. Com o cálcio 
diminuindo, ocorre também diminuição da liberação de 
neurotransmissores. Já a subunidade α diminui a 
atividade da adenilil ciclase, bloqueando a ativação de 
AMPc e PKA e consequentemente bloqueando os 
canais de sódio. 
 
Ação dos receptores opioides no organismo 
 A ativação dos receptores µ no bulbo 
respiratório pode levar à depressão da função 
respiratória. Ocorre asfixia farmacológica, podendo 
haver morte do paciente, uma vez que os opioides 
bloqueiam a atividade dos neurônios que permitem o 
movimento da respiração mecânica. 
As fibras µ e  reduzem o trânsito 
gastrointestinal, causando constipação. 
Podem induzir crises psicóticas no indivíduo, 
aumento da fome, sedação (fentamil utilizada no 
protocolo de intubação), aumento da diurese. 
Receptores  influem na produção de prolactina e 
hormônio do crescimento. 
 
Indicação terapêutica - Analgesia 
Agem em todo o sistema nervoso central. Os 
receptores de opioides são encontrados nos 
terminais nociceptivos, na fibra de condução C e A, 
no terminal sináptico e por toda a extensão do 
neurônio da dor, inclusive notrato espinotalâmico. 
As vias ascendentes do trato espinotalâmico 
tem suas fibras inibidas pela ativação do receptor µ, 
reduzindo a liberação de glutamato no tálamo, 
bloqueando a atividade elétrica. Ocorre bloqueio da 
sensação de dor, uma vez que a sinapse entre o 
neurônio primário e secundário no corno da raiz 
dorsal é inibida. 
As vias ascendentes da formação reticular 
também ficam inibidas pela ativação do receptor µ, 
reduzindo a liberação de glutamato no tálamo. Essa 
região é importante no controle do sono, por isso 
ocorre o efeito de sedação. 
Os opioides, mesmo sendo substâncias 
hiperpolarizantes são capazes de causar 
despolarização nos neurônios da via descendente da 
dor. Isso ocorre porque poucos receptores opioides 
são encontrados nessa via. Contudo, há grande 
quantidade desses receptores nos interneurônios 
GABAérgicos centrais que ficam constitutivamente 
ativos, ou seja, secretando GABA continuamente na 
substância cinzenta periaquedutal. Fisiologicamente, 
isso permite que a dor seja sentida, uma vez que 
silencia as fibras nociceptivas descendentes. Quando 
o receptor opioide µ é ativado nesses interneurônios 
ocorre bloqueio da secreção de GABA. Na ausência do 
neurotransmissor os neurônios da via descendente 
são disparados e ocorre ativação da via. 
 
Uso prolongado de opioides - Tolerância 
Tolerância é a perda da ação terapêutica com 
o passar do tempo e para atingir novamente essa 
ação é necessário incrementar a dose utilizada. 
No caso dos opioides, ocorre tolerância 
farmacodinâmica, com alteração dos receptores. 
Quando ocorre a ativação de muitos receptores 
opioides, a sua sensibilidade fica diminuída, causando a 
dessensibilização. Esse processo causa a perda de 
acoplamento entre o ligante e o receptor e promove 
a menor transcrição de genes para os receptores, 
diminuindo sua produção. 
Como consequência, ocorre diminuição na 
eficácia terapêutica e perda de efeitos sedativos e 
analgésicos. Esse quadro é atingido muito 
rapidamente. 
 
Uso prolongado de opioides - Hiperalgesia 
O uso de opioides pode causar hiperalgesia 
(aumento da dor). Isso ocorre porque os receptores 
opioides aumentam os receptores de glutamato 
excitatórios do tipo NMDA, além de bloquear os 
transportadores de glutamato. Também causam o 
aumento de peptídeos excitatórios CGRP (peptídeo 
relacionado ao gene da calcitonina) e CCK 
(colecistocinina) 
Na sinapse da fibra nociceptiva, quando há 
presença de opioides, durante o decorrer do tempo, 
o paciente passa a ter um aumento da dor. 
 
Uso prolongado de opioides - Adicção 
Os opioides ativam o circuito de recompensa, 
causando euforia. Os receptores estão presentes 
nos neurônios GABAérgicos inibitórios e no núcleo 
accumbens. 
A dessensibilização de receptores colabora 
com a adicção. 
 
Abuso de opioides 
• Adicção: 
➢ Obsessão e compulsão; 
➢ Perda do senso crítico; 
➢ Dificuldades para controlar o comportamento 
de consumo (início, término e dose); 
➢ Abandono de prazer e interesses 
alternativos em favor do uso; 
➢ Persistência do uso a despeito de clara 
evidência de consequências nocivas; 
➢ Estado de abstinência ou consumo para alívio 
dos sintomas da abstinência. 
 
• Abstinência: 
➢ Sintomas físicos; 
➢ Dores no corpo; 
➢ Náuseas e vômitos; 
➢ Hiperatividade SNS; 
➢ Bocejo; 
➢ Transpiração; 
➢ Calafrios; 
➢ Febre; 
➢ Perda de apetite; 
➢ O tratamento é dado pela substituição do 
opioide por um de longa duração (metadona) 
com diminuição gradativa da dose. 
 
 
 
Tratamento da dependência e abstinência 
A metadona possui mecanismo de ação 
semelhante ao da morfina e é usada em casos de 
dependência, para evitar que o paciente entre em 
abstinência. Seu tempo de meia vida é prolongada 
devido a extensão ligação com proteínas plasmáticas 
e teciduais. 
Em pacientes com quadro de abstinência 
também é utilizado o fármaco clonidina. Possui ação 
hipotensora por diminuição do tônus simpático da 
musculatura lisa dos vasos sanguíneos e de diminuição 
da frequência cardíaca. 
Os dois são usados simultaneamente. A 
metadona impede que o paciente entre em 
abstinência e caso isso ocorra a clonidina atua. 
 
Efeitos dos opioides 
• Euforia – Ativa o circuito de recompensa; 
• Sedação – Diferente da sedação induzida por 
benzodiazepínicos, não causa amnésia; 
• Náuseas e vômitos – Ação dos opioides na área 
postrema do bulbo pela presença de 
quimiorreceptores; 
• Miose (pupila contraída) – Os opioides são as 
únicas substâncias psicoativas que as causam, 
independente do tempo de uso; 
• Depressão respiratória – É dose dependente; 
• Constipação – Redução da motilidade, 
principalmente do intestino grosso; 
• Vias biliares – Contração da vesícula biliar e do 
esfíncter de Oddi, é contraindicado para 
pacientes com colelitíase; 
• Liberação de histamina dos mastócitos – Ocorre 
principalmente com a morfina e causa rubor, 
prurido, coceira, hipotensão e broncoconstricção 
principalmente em pacientes asmáticos. A 
morfina pode ser usada em pacientes que 
sofreram infarto agudo do miocárdio, porque age 
sobre o medo da morte (reduz ansiedade) e pode 
agir diretamente no coração pelo aumento da 
histamina e consequente vasodilatação, que 
melhora a circulação cardíaca. 
 
Tratamento da intoxicação 
• Medidas de descontaminação gastrointestinal; 
• Assistência respiratória; 
• Em caso de significativa depressão do sistema 
nervoso central e/ou insuficiência respiratória – 
Utilizar naloxona ou narcan, antagonistas de 
receptores para opioides. 
 
Morfina 
Alcaloide do ópio que existe na natura, usada 
para aliviar a dor aguda ou crônica intensa. É um 
protótipo dos agonistas opioides. 
É administrada pela via oral (30 mg a cada 3 a 
4 horas – sofre alto efeito de primeira passagem), 
ou pela via parenteral (10 mg a cada 3 a 4 horas) 
 
Farmacocinética 
A morfina pode sofrer diversos tipos de 
reação. Pode sofrer glicuronidação nos carbonos 6 e 
3 e metabolização pelo citocromo P450 isoforma 
3A4, em que sofre desmetilação. 
A desmetilação forma substâncias bioativas, 
que também sofrem outras desmetilações até 
alcançar a forma em que é eliminado. 
 
Aplicações clínicas 
• Tratamento da dor aguda – Moderada a forte; 
• Dor crônica – Com cautela pois pode levar ao 
abuso e intoxicação; 
• Pré-operatório – Redução da dose dos 
anestésicos; 
• IAM, ICC e edema agudo de pulmão – Devido a 
hipotensão causada pela liberação de histamina 
dos mastócitos, reduz a pré-carga cardíaca. 
 
Heroína 
É um análogo semissintético da morfina, de 2 a 
4 vezes mais potente. É a droga que mais desenvolve 
efeitos de dependência 
Pode ser administrado por via inalatória e 
intravenosa. Leva cerca de 11 segundos para início 
dos efeitos. 
É hidrolisada a 6-monoacetilmorfina de maneira 
rápida, que por sua vez é hidrolisada em morfina. É 
mais lipossolúvel que a morfina, com maior 
penetração pela barreira hematoencefálica, 
causando euforia intensa e dependência. 
 
Oxicodona 
 É um análogo semissintético da morfina. 
 É um agonista puro, com afinidade forte pelos 
receptores opioides µ. Sua potência é duas vezes 
superior à da morfina, com menor possibilidade de 
dependência. Indicado para tratamento da dor de 
intensidade moderada a intensa, podendo ser 
associado a analgésicos não opioides ou outras 
medicações adjuvantes. 
 
Diferenças entre morfina e oxicodona 
• Farmacocinética; 
• Potência – Maior para oxicodona; 
• Biodisponibilidade oral: 
➢ Morfina – 22 a 48%; 
➢ Oxicodona – 42 a 87%. 
 
Manejo da dor relacionada ao câncer 
• Oxicodona foi superior a morfina no tratamento 
da dor relacionada ao câncer, de moderada a 
intensa; 
• A eficácia analgésica da oxicodona foi superior à 
morfina nos cânceres de pele, músculos e 
esôfago; 
• Morfina causa mais tolerância quando utilizada no 
tratamento da dor neuropática.Codeína 
 É um alcaloide do ópio natural, usada para 
efeitos analgésicos e antitussígenos. Acredita-se que 
a codeína não tem ação direta sobre os receptores 
opioides e que precisa sofrer metabolismo hepático 
para que uma parte seja convertida em morfina e 
então agir. 
Produz efeitos mais leves que a morfina, com 
menor tendência a abuso e dependência, ativa o MOR 
de forma menos potente. É convertida a morfina 
através da desmetilação pela CYP2D6. 
 Quando administrada junto à dipirona ou 
paracetamol no mesmo fármaco, apresenta efeito 
sinérgico. 
 
Aplicações clínicas 
• Antitussígeno – Pouco ou não utilizado; 
• Tratamento da dor leve (7,5 mg de 6 em 6 horas) 
a moderada (30 mg de 6 em 6 horas); 
• Apresenta de 1/10 a 1/5 da potência analgésica 
da morfina. 
 
Tramadol 
 Análogo sintético da codeína. Alívio da dor 
moderada a intensa, sendo usado em casos de dor 
nas costas, fibromialgia, osteoartrite e dor 
neuropática. Parte do seu mecanismo de ação 
analgésico se deve a inibição da recaptação de 
noradrenalina e serotonina no encéfalo. 
Possui baixo potencial de produzir tolerância e 
abuso, podendo ser usado a longo prazo. Pode 
interagir com alimentos. É um agonista MOR fraco, o 
que reduz os efeitos colaterais. 
 
Derivados da fenilpiperidina 
 Utilizados em protocolos de anestesia geral e 
terapia intensiva. Possuem rápido início e término da 
ação analgésica, com pouca ação sobre o circuito de 
recompensa, e os efeitos depressivos do miocárdio 
são mínimos, uma vez que não influenciam os 
mastócitos. 
São muito lipossolúveis e potente agonistas MOR. 
Podem causar depressão respiratória grave. 
 
• Alfentanil – Via intravenosa, 20x mais potente 
que a morfina; 
• Sufentanil – Via interavenosa, 500 a 1000x mais 
potente que a morfina; 
• Fentanil – Vias intravenosa, intramuscular, 
transdérmica e oral, 75 a 100x mais potente que 
a morfina.