FISIOPATOLOGIA DA TOXOPLASMOSE

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FISIOPATOLOGIA DA TOXOPLASMOSE
Toxoplasmose está no ambiente!
 
Ciclo do Toxoplasma Gondii
· Ciclo sexual: só acontece nos gatos (que é o hospedeiro definitivo), não acontece no cachorro. 
· Ciclo assexual: vários outros mamíferos (vaca, rato, humano) e aves (galinha). animal no ambiente que come o toxoplasma e este vai parar no músculo. 
A ingestão precisa ser de carne crua. O gato que come ração, só fica dentro de casa, dificilmente está sobre o risco de toxoplasmose. A não ser que seja aquele gato mais saidinho que sai e volta pra casa e você não sabe o que ele come na rua. 
Não há transmissão vertical de um gato para outro. Ele precisa comer a carne crua.
Gato ingere os bradizoítos que estão na carne crua do rato cisto no intestino do gato macrogametócito e microgametócito são liberados na mucosa intestinal acontece a fertilização e formação do zigoto eliminação deste último nas fezes na caixinha de defecação do gato, esse zigoto fica por muito tempo. O gato cava, chove. Por isso que atividades de jardinagem devem ser evitadas por pessoas que não podem pegar toxoplasmose, pois fica no ambiente.
· A FORMA INFECTANTE É BRADIZOÍTO
· O zigoto é revestido por parede rígida capsulado e é não esporulado o que permite que ele fique viável no ambiente por anos.
· Lá dentro há oocistos não esporulados 
· Após 2 ou 3 dias depois que está no ambiente, este zigoto se esporula e se divide em esporozoítos, que é outra forma infectante.
· Logo, pegar na caixinha logo após a defecação não dá nada, pra infectar precisa de um tempo para que esporule. A não ser que você não lave as unhas direito. 
IMPORTANTE: Na infecção primária do gato, são liberados milhares de oocistos por dia nas primeiras três semanas. Geralmente, são gatos nenéns que fazem toxoplasmose aguda que vão liberar essas quantidades gigantescas. 
Quando o ambiente é endêmico, como por exemplo na França e no Brasil, a quantidade de infecção é muito grande devido a quantidade de gatinhos e geralmente são muitos gatinhos. 
Há três formas de infecção:
1. Oocisto, quando está esporulado manuseio de solo contaminado, caixa de areia, vegetais não higienizados (contaminação da água usada para regar ou lavar), frutas são mais difíceis (exceto as que ficam no solo, como morangos, tomate, melância), transporte aos alimentos moscas e baratas (ficam nas patas)
2. Taquizoíto já tem que estar no ser humano pra gente se contaminar com ele, ter ingerido e o oocisto e já esporulado na corrente sanguínea. O feto, através da placenta, pega por transmissão intra-útero. Extremamente grave para o neném, no primeiro trimestre pode acontecer aborto e má formação, mas nesse momento a placenta não é tão transponível e por isso não é tão frequente nessa etapa. Já no final do segundo para o terceiro trimestre, a placenta é mais permeável, então as infecções são mais frequentes e a manifestação pode ser intracraniana, atrapalhando o desenvolvimento neurológico. Também pode ser transmitido pelo leite não pasteurizado, transfusão sanguínea e acidente com material biológico.
3. Bradizoíto na carne do rato, da vaca, do porco e de qualquer outro animal. Pela ingestão de carne crua ou mal passada, transplante de órgãos (é feita a sorologia do paciente doador e do receptor pra avaliar a presença de IgG para toxoplasma, pois uma vez com esse IgG, significa que ele tem bradizoíto no corpo daquele indivíduo porque não se elimina todo toxoplasma do corpo) pode acontecer toxoplasmose aguda em um receptor de órgão de um indivíduo que já teve toxoplasmose. Isso tudo não contraindica o transplante, apenas reforça o acompanhamento do receptor depois. 
A maioria da população já deve ter tido contato com toxoplasma e não ficou sabendo. 
Não há cura, apenas resolvemos a infecção aguda sem medicamento e o controle naquele indivíduo que teve reagudização (quando há redução de células CD4).
Também se inclui a carne crua ou mal passada de aves! Carnes de aves de granja é menos provável a contaminação, mas não se pode deixar de lado devido à água da granja. Galinha de roça não pode comer mesmo. 
· Grávida, por exemplo, que tenha IgG negativo para toxoplasmose tem que ser orientada à: no churrasco a carne tem que ser bem assada (quase torrada) e não pode ser cortada na mesma tábua que corta a carne mal passada. 
OOCISTOS: são estruturas ovoides encapsulados que contém dois esporocistos, cada um deles contém 4 esporozoítos. Os esporozoitos podem se transformar em taquizoítos ou em bradizoítos, a depender de aonde ele está. 
No ser humano há duas formas de infecção, as formas crônicas (cuja replicação é bastante lenta) quando a gente pega a partir dos bradizoitos que estão na carne ou água, e vai acontecer a replicação dentro dessa pessoa e transferir a taquizoíto (forma de replicação rápida pq já está na corrente sanguínea, forma infectante mais virulenta) que pode transmitir pro feto. CONFUSO, MAS FOI ASSIM QUE ELA DISSE. 
Além de ingerir o bradizoito, essa pessoa pode ingerir os oocistos pelo contato com as fezes do gato. Nessa hora é única que o cachorro pode ter culpa, por ele cavucar a terra num parque e depois você for lavar e acabar ingerindo. Mas o cachorro não é transmissor. 
No site do CDC há orientações seguras.
Grávidas e imunodeprimidos: evitar mexer na caixinha de areia do gato ou usar luvas de borracha. Manter os gatos dentro de casa e não adotar. 
Alimentar os gatos apenas com comida industrializada ou que você faça cozida e evitar que esses gatos comam carne crua. O gato pode ser infectado em qualquer fase da vida, mas é mais comum nos nenenzinhos, pois a maioria dos grandes já tiveram toxoplasmose e essa infecção dura 3 semanas, depois quando ele já estiver adulto não vai eliminar mais, ta bom?
Ciclo Assexual no ser humano:
Bradizoítos na carne são liberados dos cistos ou os esporocistos são liberados dos oocistos, sendo que os oocistos estão liberados no ambiente ingestão o toxoplasma gondii se acopla no receptor do hospedeiro na célula para haver penetração penetra nas células do TGI a partir daí, os taquizoítos se multiplicam e se rompem infectando as células contíguas e se disseminando por via hematogênica também, então essa transformação de bradizoíto ou esporozoito acontece também na mucosa intestinal do mamífero. Logo, são transportados por via linfática e são se disseminam por via hematogênica para todos os tecidos.
Se disseminação por via linfática, quais sintomas possíveis? Linfonodomegalia generalizada, muitas vezes occiptal, ou pode parar no baço, no fígado.
Se via hematogênica, pode para em qualquer lugar fundo de olho, SNC.
O gato libera oocistos nas fezes e também pode ingerir o cisto e o oocisto, pois se lambe o tempo todo, está em contato com o solo, come ave e rato. Os cistos liberam bradizoitos no estomago e no intestino. Os oocistos liberam esporozoitos que se diferenciam em taquizoitos em vários tecidos. Os bradizoitos de diferenciam entre taquizoito (que é uma forma assexuada) e os gametocitos que se fundem e formam o zigoto. E este zigoto é liberado nas fezes na forma de oocisto.
Nos mamíferos: os bradizoítos invadem as células epiteliais e se diferenciam em taquizoítos. Estes podem se multiplicar em qualquer célula e se difundir via linfática e hematogênica para qualquer tecido, sendo que há alguns tecidos mais prediletos, como o fígado, os linfonodos e o cérebro. 
IMUNIDADE INATA
- há receptores endossomais e os receptores de superfície das células dendríticas. Aqui, os receptores endossomais são os principais para toxoplasma. Várias células expressam o TLR11 e TLR12, mas as células as células dendriticas tem um papel crucial na identificação do parasita e essa resposta inata é bem específica porque as profilinas são liberadas por toxoplasma e são reconhecidos dentro da célula dendrítica por meio das TLR. 
- E também há outras porções de TLR (1,2 e 4) que também reconhecem porções desse toxoplasma, sinalizando todo uma cascata de liberação de IL-12, INF-alfa. Essa IL-12 é muito importante na sequência da doença.
- O TLR 2 regulaa produção de TNF por macrófagos (importante na morte de parasita intracelular).
ALTERAÇÒES NOS NÍVEIS DE LINFÓCITOS T
- vai implicar inclusive na recidiva da doença, especialmente pacientes com HIV.
- Podem acontecer mudanças profundas e prolongadas durante a infecção aguda, pela própria presença do parasito.
- Pode ocorrer: febre prolongada e mal estar; linfocitose; aumento de células T supressoras e redução das células T helper. 
- A minoria tem sintoma, aqueles que tem podem fazer febre por semanas. Faz parte de todas as STORCH, todas as monolikes. 
- A linfocitose nós vemos no hemograma e pode ter atipia linfocitária, o que não significa câncer. 
- A linfadenopatia é explicada pela diminuição das células T helper até por seis meses ou mais. Pode ficar até seis meses ou um ano com linfonodo palpável. Mesmo quando o linfonodo infartado (grandão) regride, ainda podemos sentir no pescoço menos que duas polpas digitais. Só vai preocupar com linfonodo se ele estivesse crescendo, mas ele está involuindo. É uma linfonodomegalia dolorosa, mas não é duro, é macio e elástico, não aderido aos planos profundos. 
- A doença disseminada acontece com uma redução bem marcada das células T.
- Depleção de linfócitos T em pacientes com AIDs contruibui para manifestações graves, sendo as mais graves as neurológicas (encefálica), mas pode também fazer uma uveíte e o individuo ficar cego ou ter uma amaurose. Mais fácil de ter recidiva da doença.
- Num indivíduo normal, o CD4 é acima de 800. Num paciente com HIV, o CD4 está abaixo de 350.
RESPOSTA IMUNE INATA A TOXOPLASMA GONDII
- Os monócitos, linfócitos e as células dendríticas são recrutados para o sítio de infecção e são importantes na resistência à toxoplasmose.
- Com a sinalização endossomal e na superfície do célula dendrítica, acontece expressão de IL-12. Esta estimula as células NK e as células T, e também aumentam interferon gama (mecanismo que matar o parasito dentro da célula fagocitado). resposta em um individuo imunocompetente que consegue controlar sem fazer muitos sintomas. 
- É uma resposta via Th1.
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA À TOXOPLASMA
- as células B, os macrófagos e as células dendríticas também são capazes de apresentar antígenos para a células CD4. Quando isso ocorre, o linfócito TCD4 aumenta a produção de interferon gama que ativa o macrófago que vai facilitar essa tentativa de morte intracelular do parasito que está fagocitado. 
- quando o macrófago fagocita o toxoplasma, forma uma organela parasitóforo (vesícula cheia de parasita) protege o parasita dos mecanismos endossomais de eliminação. Logo, tudo o que o toxoplasma quer, é ser fagocitado para conseguir ser protegido dentro dessa vesícula. 
- quando há essa parasitose intracelular, pode acontecer a liberação de taquizoítos no sangue ou no tecido e liberação da profilina que vai ativar o TLR11 e o 12 dentro da célula dendrítica que vai induzir a expressão de IL-12 que vai aumentar a ativação das células NK e aumentar a produção de INF-gama e facilitar essa destruição intracelular do parasito. 
- A célula dendritica é a célula mais importante, pois além das profilias, quando há a veísula contendo taquizoitos facilita o recrutamento de CD8 e este também vai aumentar a produção de INF-gama.
- é o excesso de INF-gama que vai dar o mal estar, a febre, hiporexia.
- Logo, a resposta imune adaptativa, quando a imunidade humoral é desencadeada, é importante também pra fazer a resistência à infecção, pois os próprios anticorpos (IgA, IgG, IgM e IgE) conseguem eliminar o parasito. Assim, dosamos eles para saber se o indivíduo tem essa primeira barreira e é imunocompetente. 
PAPEL DO ÓXIDO NÍTRICO NA REPLICAÇÃO DE TOXOPLASMA GONDII
- O INF-gama induz a síntese de óxido nítrico, porque vai aumentar a expressão do óxido nítrico sintetase. E este inibe a replicação de toxoplasma gondii dentro dos macrófagos e de outras células, porque acontece de ter dano das enzimas do parasito e vai direto no DNA, por conta da oxidação, do estresse oxidativo. 
- logo, INF-gama aumenta a expressão de óxido nítrico, por isso sua importância. 
Lembrete: o CD 40L, TNF-alfa e INF-gama aumentam a expressão de óxido nítrico sintetase, que vai aumentar óxido nítrico e facilitar oxidação do DNA e alteração de enzimas do parasito. 
- O macrófago reconhece o INF-gama e este tem o parasitóro contendo os taquizoitos. O INF-gama vai aumentar a produção de óxido nítrico sintetase e que vai propiciar uma toxicidade mediada por óxido nítrico. Além disso, estimula a produção de algumas proteínas que contribui para destruição da parede daquela vesícula e ainda reduz a produção de triptofano e a arginina e inibem o crescimento de toxoplasma dentro da vesícula. 
- Assim, há três mecanismos mediados por óxido nítrico sintetase: indução de toxicidade por oxido nítrico; destruição da parede da vesícula; inibição do crescimento pela redução de triptofano e arginina. 
RETINOCOROIDITE
- Geralmente a reticoroidite é decorrente de uma reativação no indivíduo que teve uma infecção congênita. 
- Alguns casos: parte da infecção aguda.
- Não é comum no indivíduo imunocompetente. Se houve uma manifestação dessa eu preciso investigar se o CD4 abaixou ou por imunossupressão que eu não sabia, ou por quimioterapia, ou por alguma doença inflamatória crônica, ou por um diabetes descompensado ou por ser imunossenescente avançado. 
- 5 hipóteses para o processo inflamatório:
· Resposta à infecção e inflamação após ruptura espontânea do cisto no olho, causando baixa acuidade visual e até amaurose. pela disseminação hematogênica, esse cisto pode parar em qualquer lugar do corpo. Taquizoito quando vai para o tecido, vira cisto.
· Mediadores tóxicos liberados por t. gondii
· Efeito lítico de mediadores inflamatórios. Se o indivíduo tem algum status imunológico, vai ter inflamação e esta leva a lesão da retina, pela presença de parasito ali. 
· Reação de hipersensibilidade lenta a antígenos de T. gondii. Se o indivíduo teve infecção congênita, não tem manifestação ocular nenhuma ai lá com 11 anos que começa a ter manifestação pela hipersensibilidade lenta. 
· Imunidade celular contra antígenos retinianos. Digamos que a retina seja pouco imunogênica, então por isso, as infeções quando descobertas, podem estar bem mais avançadas. 
T. gondii atinge o olho por via hematogênica, e a depender o estado imunológico do hospedeiro, pode ter um foco de infecção clínica ou subclínica lá na retina. Imunodeprimidos podem ter mais inflamação (Paciente com HIV, após o uso de um antirretroviral e vai aumentar a quantidade de células TCD4 ai ele vai fazer lesão) resposta imunológica pela presença do parasito, os taquizoitos se convertem em bradizoitos e o cisto se forma la no fundo do olho, ou em qualquer tecido o cisto é resistente às defesas do hospedeiro por conta da parede rígida. Como não tem como tirar o cisto de lá, não tem cura. N infeção subclínica, não tem nada no fundo de olho. quando acontece uma redução da função imunológica, pode acontecer o rompimento da parede do cisto e reinicio do processo inflamatório. Quando mais inflamação, mais lesão e mais cicatriz e, muitas vezes, a baixa da visão não volta mesmo com tratamento. Depois que fez cicatriz, já era. Ainda pode acontecer de resolver a infecção, mas ainda ficar cisto do lado da circatriz. Ai depois de uns três anos, repete os sintomas por reativação da retinocoroidite mais de uma vez. 
· Uma mãe IgG reagente, está tudo bem. Rarissímas, mas raríssimas vezes mesmo faz transmissão intraplacentarária, então nem conte com isso. O problema é a infecção aguda para o neném, na mãe não tem muita importância. Não há reativação só por estar grávida não. 
- Acontece infecção de células do epitélio pigmentar da retina humana, porque toxoplasma gera um aumento de uma série de citocinas ( IL-beta, IL-6, fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos e molécula de adesão intracelular – ICAM).
- Os pacientes com retinocoroidite toxoplasmática adquirida exibem níveis mais elevados de IL-1 do que pacientesassintomáticos. Algumas pessoas que tem o polimorfismo genético dessa própria interleucina pode estar associado a recorrência. Quanto mais a IL-1, mais a chance de inflamação. 
- Alguns que têm polimorfismo da IL-10 associados a uma baixa da produção dessa IL-10, podem estar associados também à ocorrência de reticoroidite toxoplasma. 
 lembrar que as interleucinas facilitam o processo inflamatório e polimorfismo nessas interleucinas podem facilitar a reativação de toxoplasma na retina, por exemplo. 
 
TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
- A infeção aguda durante a gestação depende: da transmissão por via hematogênica para a placenta (mais grave e mais fácil) e durante o parto pelo contato com o sangue.
- A infecção no neném depende de uma série de coisas. Dentre elas:
· Da quantidade de fluxo sanguíneo na placenta, que vai depender da idade gestacional 
· Virulência de toxoplasma gondii, cepas na França são mais virulentas 
· Da quantidade de inóculo, se a mãe ingeriu uma grande quantidade de bradizoito ou de oocisto por exemplo.
· Habilidade da mãe em restringir a parasitemia. Se a mãe já estiver imunodeprimida grave e usa corticoide e faz uma toxo aguda, não tem habilidade nenhuma em restringir. Assim, a parasitemia é maior e aumenta a chance de infecção do feto.
- Lactentes com infecção congênita mais grave parecem ter anergia linfocítica antígeno-específica. baixa resposta infecção perpetua, devido a não ativação do sistema imune.
- Pode acontecer glomerulonefrite com depósito de IgM, fibrinogênio e antígenos de toxoplasma no lactente. 
- E a gente não sabe o porque tem essa predileção de toxoplasma pelo pelo SNC e na retina.
· A criança quando nasce precisa fazer o teste do olhinho por vários motivos, dentre eles, avaliar a infecção congênita não diagnosticada.
· Calcificações intracranianas principalmente nos últimos trimestres da gestação, causando convulsão, mal desenvolvimento psicomotor, hidrocefalia ...
INFECÇÃO EM IMUNODEPRIMIDOS
- Pode ter infecção latente e reativação 
- Na aids é mais comum quando o linfócito CD4 está menor que 200 células/ uL
- Nesses indivíduos, a infecção e reativação do SNC é mais comum, disparadamente. E muitos evoluem para Hipertensão intracraniana porque há ali, um ou mais cistos e vai tendo resposta imunológica importante, fazendo um efeito de massa (vai inflamando inflamando e empurrando o ventrículo e fazendo uma HIC, podendo ocasionar em uma herniação).
- Quando tem efeito de massa, a primeira coisa a se fazer é usar corticoide pra diminuir a inflamação, para depois começar a tratar com sulfa para reduzir a quantidade de parasita aqui. 
- Na evolução natural da doença, depois vai ficar uma calcificação. 
 impregnação na periferia da lesão quando se usa contraste na TC ou na RNM.