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Farmacodinâmica Consiste no estudo dos efeitos que o fármaco gera no organismo, ou seja, estuda os modos com que os fármacos interagem com seus sítios ativos. MECANISMOS DE AÇÃO __________________ Pode-se dividir os mecanismos de ação dos fármacos em dois grandes tipos: - Específico: em que o fármaco exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com macromoléculas (receptores) presentes na superfície ou no interior da célula. - Inespecífico: em que o fármaco exerce função sobre moléculas muito pequenas ou até mesmo íons (ex: antiácidos→ neutralizam quimicamente o excesso de ácido gástrico). Obs: A maioria dos fármacos interage com receptores, formando o complexo fármaco-receptor, que inicia o processo de alterações bioquímicas ou moleculares na célula, conhecido como transdução de sinal. TRANSDUÇÃO DE SINAL ___________________ Os fármacos atuam como sinais, enquanto os receptores atuam como detectores de sinais, ou seja, os receptores traduzem o reconhecimento do agonista* ligado e iniciam uma série de reações que resultam numa resposta intracelular específica. *”Agonista” → refere-se a uma molécula pequena que pode ser de ocorrência natural ou um fármaco que se liga a um receptor ativando-o. RECEPTORES: Complexo fármaco-receptor: - As células possuem vários tipos de receptores diferentes, cada qual específico para um agonista particular, produzindo uma resposta única; - A intensidade de resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptor; - Há a especificidade do receptor, tanto que a maioria dos receptores é denominada pelo tipo de agonista com que melhor interage. Estados dos receptores: - Há dois estados em que um receptor pode estar: ativo (R*) e inativo (R); - Os dois estados ficam em estado de equilíbrio entre si, a menos que a ligação de um agonista desloque o equilíbrio para o lado do receptor ativo, produzindo um efeito biológico. - A intensidade do efeito biológico é diretamente relacionada a fração de R* Famílias de receptores: - Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes: também chamado de receptor ionotrópico, consiste num conjunto de proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal iônico, que, quando ocorre a ligação de um ligante, há abertura do canal em questão de milissegundos. - Receptores transmembrana acoplados à proteína G: são conhecidos como metabotrópicos. Neste receptor, o domínio extracelular contém a área de fixação do ligante e o intracelular, quando ativado, interage com a proteína G, que, por sua vez, interage com outros efetores celulares ou produz segundos mensageiros, causando um efeito cascata. Essas respostas duram de vários segundos a minutos. - Receptores ligados a enzimas: consistem em receptores que, quando ativados, sofrem alterações conformacionais, gerando o aumento da atividade enzimática no citosol, produzindo um efeito biológico em cascata que pode durar de minutos a horas. - Receptores intracelulares: para interagir com esse tipo de receptor, o ligante precisa difundir-se para dentro da célula. O alvo primário desses complexos ligante-receptor é o núcleo da célula, ou melhor, os fatores de transcrição que regulam a expressão gênica. Esse tipo de resposta pode durar de horas a dias. Obs: Ligantes hidrofílicos interagem com receptores situados na superfície da célula, enquanto ligantes hidrofóbicos, com receptores intracelulares. Farmacologia - Uncisal - MED 52 → Beatriz Gonçalves Luciano Características da transdução de sinais: - Amplificação de sinais: é uma característica dos receptores ligados à proteína G, em que um único complexo agonista-receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplicando, assim, várias vezes o sinal original. Obs: Devido ao efeito de amplificação de sinais pela proteína G, há situações em que não é necessária a ocupação de todos os receptores existentes para a promoção de uma resposta máxima. Dessa forma, os receptores que não são utilizados são chamados de receptores de reserva. - Dessensibilização dos receptores: a administração repetida de um agonista (ou antagonista) pode causar alterações na responsividade do receptor. Obs: Um receptor exposto a administrações repetidas de um agonista, pode se tornar dessensibilizado, enquanto uma exposição repetida a um antagonista pode torná-lo hipersensibilizado, fazendo com que receptores de reserva sejam inseridos na membrana, aumentando o total de receptores disponíveis. RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA _____________ A intensidade do efeito de um fármaco depende da sua concentração no local receptor, que é determinada pela dose administrada e pelas características farmacocinéticas do fármaco. Curva dose-resposta: - Quanto maior a concentração do fármaco, maior seu efeito farmacológico; - Esse efeito vai aumentando, até que todos os receptores estejam ocupados (efeito máximo); - Isso forma a curva dose-resposta, que se desenha como uma hipérbole retangular; - Essa curva pode determinar duas propriedades importantes dos fármacos - potência e eficácia. ➔ Potência: É a medida da quantidade de fármaco necessário para produzir um efeito de determinada intensidade. Geralmente, usa-se como base para determinar a potência, a concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (CE50). Neste caso, quanto menor a CE50 , maior a potência. ➔ Eficácia: É o tamanho da resposta que um fármaco causa quando interage com um receptor. A eficácia máxima, portanto, é quando todos os receptores estão ocupados pelo fármaco, e não se obterá aumento da resposta com maior concentração do fármaco. Obs: A eficácia é uma característica clinicamente mais útil do que a potência, pois um fármaco mais eficaz é mais benéfico do que um mais potente CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS __________ AGONISTAS ➔ Agonistas totais: ao se ligarem a um receptor, conseguem ter a mesma eficácia máxima que um ligante endógeno. ➔ Agonistas parciais: não conseguem produzir a mesma eficácia máxima de um ligante endógeno. ➔ Agonistas inversos: estabilizam a forma inativa do receptor (R), em detrimento da forma ativa (R*), agindo de maneira oposta aos agonistas. ANTAGONISTAS ➔ Antagonistas competitivos: impedem que o agonista ligue-se ao seu receptor, mantendo este inativo (R). Deslocam, portanto a curva dose-resposta para a direita, aumentando a CE50, sem alterar a eficácia máxima. ➔ Antagonistas irreversíveis: ligam-se de forma covalente ao receptor, diminuindo a quantidade de receptores disponíveis e, consequentemente, a eficácia máxima, mas sem alterar a CE50. ➔ Antagonistas alostéricos: são aqueles que se fixam a um local diferente do local de fixação do agonista, mudando a conformação do receptor, resultando na diminuição da eficácia máxima sem alterar a CE50. ➔ Antagonistas funcionais: são os que se ligam a um local que não seja o receptor e promovem eventos que são funcionalmente opostos aos do agonista. Esse processo é chamado de antagonismo fisiológico. Farmacologia - Uncisal - MED 52 → Beatriz Gonçalves Luciano
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