Teorias do envelhecimento

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Teorias do Envelhecimento 
 
 As teorias podem ser divididas em: 
>Estocásticas 
>Sistêmicas 
Estocásticas: 
> As teorias de cunho estocástico sugerem que fenômenos diversos oriundos dessa desordem 
promoveriam erros em diversos segmentos orgânicos, provocando um declínio fisiológico e estrutural 
progressivo. 
 Teoria do Uso e Desgaste: 
Quanto mais desgaste sofre uma célula, maior é o comprometimento em sua habilidade de sobrevida. Ao 
longo do envelhecimento celular são observados inúmeros agravos que promovem uma limitada 
capacidade de reparação, a qual, com o passar do tempo, é cada vez menor. Tão antiga quanto o 
nascimento da Geriatria, deu origem a hipóteses sugerindo que o desgaste gradual das células somáticas 
era resultado exclusivo de seu uso contínuo e ininterrupto, ou seja, que a causa principal do 
envelhecimento era sua incessante replicação, provocando, consequentemente, um desgaste. Hoje, 
entretanto, essa teoria é totalmente discordante das observações práticas. Um primeiro item que merece 
destaque e que fez com que a mesma permanecesse como ponto de reflexão é a observação de que mesmo 
animais que estão protegidos de lesões ambientais ou patologias secundárias não apenas envelhecem, como 
também falham em exibir qualquer melhora no tempo máximo de vida. Outra questão relevante é que 
muitos dos danos supostos pelo uso e desgaste são mudanças que dependem apenas do tempo e não 
podem ser os elementos causais do envelhecimento por si sós. Perder um dente não desencadeia o início do 
envelhecimento, assim como fraturar um membro ou outras lesões repetidas. Apesar desses elementos 
somarem limitações para a sobrevida, não representam o gatilho inicial para o envelhecimento. Como 
teoria, encontra-se falha na definição de seus conceitos. Ademais, sob a ótica da nova biologia celular, a 
teoria do uso e desgaste não é uma teoria em si, mas sim, um dos componentes envolvidos nas inúmeras 
teorias. 
 Teoria das Modificações proteicas 
O estudo do envelhecimento e a análise do genoma em espécies com vida curta como nematódeos, moscas 
e ratos permitiram à ciência melhor compreensão das alterações associadas a lesões em macromoléculas 
como DNA, proteínas e lipídios. RNA e proteínas devem ser sintetizados regularmente. A produção de 
proteínas ocorre em duas fases: transcrição do gene que envolve a produção de RNA mensageiro, seguido 
de translação da mensagem para a produção de proteína. Para aquelas células que estão em replicação, 
dividindo-se há um terceiro passo, a replicação do DNA, que precede as duas etapas anteriores. Erros 
podem ocorrem em qualquer uma dessas etapas. 
Pérola Guimarães 
 
 
Quando eles ocorrem, genes defeituosos, mRNA e proteínas são produzidos de modo inadequado e/ou 
defeituosos. Champion (1942) postulou que modificações pós-traducionais poderiam ser disseminadas e, 
assim, esse fenômeno ser um mecanismo plausível de envelhecimento. A “falha na reparação” é a sugestão 
de que o acúmulo de modificações químicas irreparáveis em macromoléculas importantes poderia impedir 
o funcionamento adequado de algumas células. Como pontuado por Cunha, aproximadamente 30 a 50% de 
proteínas em um animal idoso podem ser constituídas por proteínas oxidadas. Animais velhos têm uma 
perda de até 50% em sua atividade enzimática. Evidências biológicas, especialmente em nematódeos, 
denotam que as alterações observadas não envolvem erros na sequência de aminoácidos ou modificações 
de sua organização preexistente. A hipótese é que as moléculas de longa vida, com baixo turn-over, e que 
residem na célula por longa data sofram uma desnaturação tênue no ambiente citoplasmático. Animais 
mais velhos têm propriedades imunológicas e estabilidade termal alteradas. Uma das hipóteses é que 
existiriam modificações oxidativas nas estruturas proteicas e que um novo tipo de ligações cruzadas 
promoveria alterações na conformação da célula e seu respectivo tecido. Exemplos de proteínas que 
apresentam algumas das alterações sugeridas são o colágeno e a elastina. Constituintes essenciais do tecido 
conjuntivo e de suma importância para os mamíferos, elas sofrem um declínio gradual de suas funções, 
trazendo diversas repercussões na habilidade funcional desses organismos. Na pele, é observada redução 
do tônus e maleabilidade; no aparelho cardiovascular, alterações nas camadas arteriais, traduzindo-se, ao 
envelhecimento, no aumento da pressão sistólica. O colágeno isolado de mamíferos mais velhos é mais 
difícil de ser digerido enzimaticamente e, apesar de continuar seu processo de degradação quando 
armazenado in vivo, há uma forte sugestão de que suas ligações cruzadas sejam diferentes do organismo 
jovem. Esses tipos de ligações cruzadas são diferentes entre si e nem todas aumentam com o 
envelhecimento do organismo. Algumas patologias como o diabetes melito tipo I parecem apresentar 
quantidades maiores de reações enzimáticas irreversíveis entre glicose e proteínas, traduzindo-se em 
produtos que somente seriam observados no processo do envelhecimento. Evidências sugerem que fatores 
ambientais como exercício e restrição de calorias podem inibir o processo de ligações cruzadas em fibras 
colágenas. Alguns constituintes, como os proteossomos, estão aumentados em ratos idosos quando 
estimulados à atividade física regular comparativamente aos sedentários de mesma idade. Esses elementos 
são componentes envolvidos na digestão de proteínas intracelulares e responsáveis pelo controle da 
qualidade da célula na digestão de moléculas proteicas que acumulam erros estruturais. Outra importante 
observação é que a atividade proteica parece ficar mais lenta com o envelhecimento. As vias citoplasmáticas 
de degradação expressam um processamento inadequado de proteínas. Estas proteínas pós-tradução 
tornam-se anormais e se acumulam, e, com um tempo sua taxa de degradação diminui. 
 Teoria da mutação somática e do dano ao DNA 
Nesta teoria a ideia principal é que fatores orgânicos poderiam causar alterações específicas na composição 
do DNA e nas células somáticas. Falha na reparação ou anomalias existentes promoveriam “golpes” 
aleatórios que comprometeriam a expressão de grandes regiões cromossômicas ou mesmo cromossomos 
inteiros. Como consequência, a expressão inadequada de suas funções promoveria o envelhecimento 
celular. Inúmeros estudos apontam a importância do reparo do DNA na velocidade do envelhecimento. 
Isso é observado em estudos da enzima poli (ADP-ribose)polimerase-1(PARP-1), que é peça-chave na 
resposta celular imediata quando há algum tipo de estresse intracitoplasmático induzido pela lesão de 
DNA. Nesta, altos níveis de PARP-1 estão associados a expectativa de vida mais longa. De forma constante, 
o DNA celular sofre mais de 10.000 lesões oxidativas. Se não existissem mecanismos de reparo e regulação 
adequados, a alteração das bases nitrogenadas na dupla-hélice ocasionaria erros na transcrição e tradução 
proteicas, formando produtos inadequados e inviabilizando a vida da célula. Há demostração que as áreas 
do DNA com alta taxa de transcrição são as mais rapidamente reparadas, dado que corrobora a importância 
 
 
do reconhecimento dos processos pelos quais os mecanismos protetores estão atuando. Hoje, é possível a 
mensuração de alguns subprodutos do DNA lesado. A dosagem urinária de glicol timina e glicol timidina 
está diretamente associada ao consumo de oxigênio. Espécies de vida mais curta apresentam alto consumo 
de oxigênio, e, mais uma vez, o papel das espécies tóxicas de oxigênio parecem exercer influência direta 
nesta sobrevida. O DNA pode sofrer dois tipos diferentes de agressões: mutações e danos. Diferentes entre 
si, o primeiro refere-se a mudanças nas sequências de polinucleotídios, em que as bases nitrogenadas 
sofrem deleções, acréscimos, substituições ou rearranjos. O exemplo clássico é a anemia falciforme. A 
hemoglobina é doente, pois houve uma substituiçãodo nucleotídio no gene beta-hemoglobina, que codifica 
esta proteína trazendo consigo toda sua repercussão na captação de oxigênio. O dano de DNA, por outro 
lado, refere-se a qualquer uma das muitas alterações químicas dentro da estrutura bi-helicoidal da 
molécula. Pode ser causado tanto por fontes exógenas como endógenas, com alterações que modificam ou 
quebram a dupla-hélice ao produzirem irregularidades estruturais no DNA. Os dois poderiam interferir na 
expressão gênica e foram postulados também como possíveis mecanismos do envelhecimento, uma vez que 
existem correlações significativas entre a taxa de reparação de DNA e o tempo de vida em diversos 
organismos. 
 Teoria do erro catastrófico 
Em seu constructo, a teoria do erro catastrófico apresenta que, ao longo dos anos, erros aleatórios e 
constantes poderiam construir alterações drásticas nas atividades enzimáticas, levando à limitação do 
funcionamento celular e, em nível macro, de todo o organismo. Na década de 1960, após a formulação 
dessa teoria e na tentativa de sua comprovação, um conjunto de experimentos foram realizados utilizando 
organismos como a mosca da fruta (Drosophila) e camundongos. Após alimentá-los com aminoácidos 
defeituosos e na expectativa de modificações serem expressas, não foram observadas quaisquer alterações 
na sobrevida habitual do animal, em seu vigor físico ou mesmo na apresentação de doenças. Hoje, a não 
observação de alterações teoricamente esperadas é mais bem compreendida. Devido a sua alta habilidade 
de adaptação, as células são capazes de se reorganizar, construindo e destruindo elementos constituintes 
para uma melhor nutrição e respostas diante de agentes estressores. Assim, se uma proteína defeituosa é 
produzida, rapidamente é clivada e substituída por uma cópia saudável. A teoria inicialmente se baseou na 
identificação de possíveis erros fundamentados nos peptídios. Entretanto, a ciência ainda questiona se 
alterações poderiam também ser observadas no próprio genoma, na regulação específica da expressão 
gênica, postulando bases para reforçar essa possível teoria. Dentro da grande variabilidade observada entre 
as espécies, é encontrado certo padrão nos ritmos de seu envelhecimento. Para o Homo sapiens, 
notadamente a partir da terceira década de vida, é evidenciada uma perda gradativa de inúmeros 
elementos, como massa muscular, água no meio intracelular, massa óssea, entre outros. Essas alterações são 
inicialmente sutis nas funções de cada um dos sistemas, suas células e respectivos receptores. Contudo, de 
forma lenta e gradativa, esses processos se aceleram e, de acordo com o condicionamento individual, 
limitações sistêmicas são observadas. Na teoria do erro catastrófico, o funcionamento incorreto de 
elementos da síntese proteica foi proposto como modelo de observação. Um dos exemplos é a ação da 
enzima aminoacil-tRNA sintetase (aaRS), que tem como papel precípuo catalisar a esterificação de um 
aminoácido específico em um dos possíveis tRNA correspondentes durante a síntese proteica. Erros 
aleatórios cumulativos podem ocorrer nesta estrutura, comprometendo-a drasticamente e induzindo a 
gênese imprópria de proteínas e um processo de feedback com autoamplificação. Seu funcionamento 
incorreto promoveria uma catástrofe na origem de novas proteínas e, em consequência, danos graves à 
célula e desfechos incompatíveis com a vida. Alguns autores não conseguiram evidenciar esse efeito em 
células em cultura; porém, ao mesmo tempo, não é possível determinar a extensão dessa hipótese sem 
testes acurados para sua verificação em outros cenários. 
 
 
 Desdiferenciação 
Esta teoria baseia-se no conceito de que as células diferenciadas têm a habilidade de repressão seletiva da 
atividade de genes desnecessários para a sobrevivência. Nessa hipótese, o envelhecimento normal ocorreria 
pelo fato de essas células desviarem-se de seu processo de diferenciação. Mecanismos estocásticos 
promoveriam ativação ou repressão gênica, causando síntese inadequada de proteínas ou mesmo a síntese 
de proteínas desnecessárias, que, com o tempo, diminuiriam a atividade celular e, em consequência, 
causariam a morte. Dados experimentais demostraram que ocorre um aumento 2 vezes maior na 
quantidade de alfa e betaglobinas sintetizadas pelo cérebro e pelo fígado de camundongos conforme a 
idade. Essa observação foi uma das primeiras realizadas por Ono e Cutler, que sugeriram a assertividade 
dessa teoria. Entretanto, o aumento da expressão gênica da globina não foi observado quando culturas de 
células jovens e velhas de fibroblasto humano normal foram examinadas. Apesar de não existirem fortes 
dados positivos para essa teoria, ela parece interessante, já que suas previsões podem ser testadas em nível 
molecular. 
 Dano oxidativo e radicais livres 
Evolutivamente, os organismos aeróbicos dependem do oxigênio para produção de energia. Em última 
instância, a utilização da glicose produz energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP). Entretanto, 
apesar de essencial para a manutenção da vida aeróbica, o oxigênio é capaz de causar danos por oxidação, 
ou seja, retirar elétrons de substâncias inorgânicas ou mesmo de moléculas orgânicas como DNA, proteínas 
e lipídios, causando instabilidade celular. As espécies reativas de oxigênio são geradas de forma fisiológica, 
e aproximadamente 90% delas são produzidas por mitocôndrias no processo de fosforilação oxidativa. Em 
situações em que há falta de mecanismos contrarreguladores, a célula entra em desequilíbrio. A teoria do 
dano oxidativo foi proposta por Denham Harman em 1957. Ela postula que o envelhecimento seria 
consequente aos efeitos deletérios das espécies reativas de oxigênio nas organelas citoplasmáticas. As 
evidências que dão subsídios a essa teoria vêm de experimentos com animais. O aumento da expectativa de 
vida em moscas transgênicas com expressão de moléculas antioxidantes indica que, através de tais enzimas, 
Drosophilas são capazes de viver até 40% ou mais do que indivíduos normais (Tower, 2000). Da mesma 
forma, a extensão da expectativa de vida do C. Elegans com moléculas sintéticas que mimetizam catalases 
antioxidantes retardam seu envelhecimento. De forma bastante clara os agentes oxidantes limitam a 
longevidade destes pequenos animais; entretanto, para a espécie humana, não existem evidências 
claramente expressas da associação desse fenômeno com o envelhecimento. Entre as enzimas antioxidantes, 
estão superóxido desmutase (SOD) e catalase (CAT), que são responsáveis pela degradação do radical 
superóxido e do H2O2, respectivamente. Pode-se postular que, se determinado organismo possui 
abundância de tais enzimas, em teoria, seria mais longevo. Contudo, isso não é observado em algumas 
situações na espécie humana. Apesar de possuírem uma cópia extra do gene da SOD, e essa cópia ser capaz 
de duplicar a degradação do radical superóxido, os portadores da síndrome de Down não têm sobrevida 
maior. Nessa situação a degradação do superóxido produz o H2O2 que, no organismo de tais indivíduos, 
não possui CAT suficiente para sua eliminação. O que algumas dessas observações podem indicar é que a 
cascata metabólica funciona em equilíbrio uníssono, e a teoria não pode ser claramente provada ou negada 
por um único experimento. As aves têm peculiaridades relevantes com relação a esse quesito. O beija-flor, 
que tem alta taxa metabólica e grande consumo de oxigênio, pode apresentar longevidade superior a 12 
anos. Algumas espécies de Araras podem viver até os 90 anos. Comparativamente aos mamíferos, tudo 
indica que aves voadoras têm um mecanismo mitocondrial mais eficiente, mecanismos contrarreguladores 
de oxidação mais elaborados, além de estruturas de reparo para danos em DNA e lipídios. A teoria de 
radicais livres é também dividida em hipóteses associadas, especialmente no papel desempenhado por 
 
 
algumas organelas citoplasmáticas e nos tipos dedanos sob algumas moléculas durante o envelhecimento. 
Mutações no DNA mitocondrial acelerariam as lesões oriundas dos radicais livres através da introdução de 
componentes enzimáticos na cadeia de transporte de elétrons na crista mitocondrial. Hipóteses também 
sugerem que os radicais livres promovem oxidação de proteínas que se acumulam nas células e, uma vez 
que elas têm reduzida capacidade de degradação, causam, a longo prazo, disfunções moleculares e falência 
da célula. Essa teoria recebe particular atenção por parte da ciência devido a seu alto potencial de 
intervenção. Inúmeras patologias estão associadas a elevadas taxas de oxidação. Investigação com idosos 
frágeis mostra que a redução de moléculas antioxidantes nesses organismos está diretamente associada a 
um risco mais elevado da condição. Wu et al. (2009), na intenção de avaliar o estresse oxidativo e os 
critérios de fragilidade propostos pelo Cardiovascular Health Study, observaram que os frágeis apresentam 
marcadores de oxidação mais elevados que os não frágeis: 8-OHdG. 
Sistêmicas: 
 > teorias sistêmicas tentam, de certa forma, agrupar o processo de envelhecimento de maneira 
encadeada e organizada. Para este conjunto de teorias, o envelhecimento estaria relacionado com o declínio 
dos sistemas orgânicos desencadeado pela inabilidade de comunicação e adaptação inter e intracelular do 
ser vivente com o ambiente em que ele vive. Para o Homo sapiens, assim como para a maioria das espécies, 
todos os sistemas orgânicos são considerados indispensáveis para a sobrevivência. Entretanto, alguns, 
como o nervoso, o endócrino e o imunológico, desempenham um papel fundamental na coordenação de 
todos os outros sistemas e sua forma de interagir uns com os outros, além de terem significativo papel na 
defesa contra agentes estressores internos ou externos. O papel do DNA na determinação das funções 
celulares e na criação de células por si só é de capital importância na orquestra celular. Alguns autores 
propuseram que lesões nessas estruturas poderiam ser a causa do envelhecimento, pontuando um 
determinismo assertivo sobre sua causa. Entretanto, como observa Cunha, “as teorias sistêmicas não são 
puramente deterministas, uma vez que todas admitem, em diferentes graus, a modulação ambiental do 
envelhecimento e da longevidade.” 
 Teorias metabólicas 
Em seus primórdios, as teorias metabólicas envolveram um perfil prático da observação cotidiana. Animais 
de grande porte possuem, geralmente, maior sobrevida que animais pequenos. Juntamente às teorias de 
restrição calórica e de consumo energético, em observações inicialmente feitas no século 19, a premissa 
pontuada foi que a taxa metabólica de um organismo era inversamente proporcional a seu peso corporal. 
Desse modo, longevidade e metabolismo estariam ligados por um nexo causal em que taxas metabólicas 
elevadas promoveriam ou estariam associadas a um tempo de vida curto. A evidência científica 
experimental aponta que alterações na taxa metabólica podem modificar o tempo de vida em alguns 
animais. Observações em pecilotérmicos demonstram que esses animais têm uma longevidade maior 
quando em baixas temperaturas do que em mais altas. Estudos na espécie humana apontam que níveis 
reduzidos de glicemia, menor temperatura corporal e lento declínio de alguns hormônios estariam 
associados a um tempo de vida mais longo quando comparados com aqueles que não possuíam estas 
características. Ademais, alguns trabalhos apontam que ocorre uma redução da taxa metabólica basal com o 
envelhecimento, que é ainda mais acelerada nas idades mais avançadas. Enquanto altas taxas metabólicas 
estão diretamente associadas à mortalidade, seu alentecimento, em contrapartida, é observado nos 
organismos com maior longevidade. Sabe-se que a taxa metabólica basal é algo muito individual. Apesar de 
apresentar métrica ordinal média para determinada espécie, os fatores associados à sua elevação ou 
diminuição são inúmeros. Duas teorias dentro das teorias metabólicas tentam explicar o fenômeno 
metabólico. A primeira, teoria da taxa de vida, afirma que a longevidade seria inversamente proporcional à 
 
 
taxa metabólica. A segunda, teoria de dano mitocondrial, explicita que danos oriundos das espécies tóxicas 
de oxigênio sobre a mitocôndria promoveriam um declínio das funções celulares durante o envelhecimento. 
As mitocôndrias são organelas intracitoplasmáticas, autorreplicantes, com um DNA próprio e responsáveis 
pelo transporte de elétrons na cadeia oxidativa. Estima-se que, de todo o oxigênio consumido, 4% é 
convertido em subprodutos de peroxidação. Um possível dano no mtDNA é 10 vezes maior que o dano no 
DNA celular, dada sua proximidade ao processo de produção de energia. Enquanto envelhecemos, esses 
danos específicos parecem acumular-se exponencialmente na mitocôndria, causando mutações somáticas 
em mtDNA de humanos. Esta expressão é mais comumente observada em células diferenciadas que 
apresentam uma baixa taxa de turnover em comparação a células diferenciadas que se dividem 
rapidamente. As mitocôndrias com mtDNAs mutagênicos e defeituosos apresentariam menores danos 
causados pelos subprodutos do oxigênio quando comparadas a mitocôndrias normais. Sem essa ação, sua 
chance de sobrevivência seria maior que a de uma célula normal. Entretanto, o organismo necessita do 
oxigênio para produção de energia. Se este dano mitocondrial ocorrer em uma célula não divisível, ela 
rapidamente destruirá toda capacidade respiratória desta célula. Uma vez que ocorra mutação em mtDNA, 
outros mtDNAs funcionais serão ativados e, com isso, haverá uma sobrecarga de outras mitocôndrias, 
propiciando ainda maior produção de radicais livres com evidente incremento do metabolismo energético 
basal. Esta hipótese é a sobrevivência do mais lento, que ainda não foi comprovada em organismos 
multicelulares. Porém, seu constructo apresenta razoável plausibilidade lógica. 
 Teorias Genéticas 
As teorias genéticas afirmam que modificações na expressão gênica seriam responsáveis pelas alterações 
observadas nas células senescentes. Nas últimas décadas, achados contundentes mostraram que nossos 
genes têm um papel crucial no tempo que uma célula poderá viver. O papel da Biogerontologia é tentar 
compreender como esses genes interagem com os fenômenos ambientais, emocionais e alimentares, bem 
como com o estilo de vida, determinando aumento ou diminuição da velocidade do envelhecimento 
celular. O avanço no conhecimento dos fatores genéticos e sua associação com envelhecimento são, em 
grande parte, oriundos de estudos com Caenorhabditis elegans, Drosophila e roedores. A mutação em 
alguns genes de C. elegans – age-1, daf-2, daf-16 – trouxeram aumento da longevidade de 65 a 110% para 
esta espécie. As proteínas codificadas por estes genes estão envolvidas diretamente na regulação do uso 
energético e na proteção celular contra espécies tóxicas de oxigênio e outros elementos estressantes. A 
análise genética concluiu que alguns desses alelos mutagênicos promovem uma regulação da SOD e 
desencadeiam uma grande proteção antioxidante. Alterações no gene daf-2 trouxeram para estes animais 
uma longevidade 3 vezes maior que em animais sem essa modificação. Da mesma forma, mutações no age-
1 estão diretamente associadas a uma menor taxa de acúmulo de deleções de mtDNA, reforçando o 
constructo de outras teorias. Estes mesmos genes estão associados à codificação de proteínas associadas à 
sinalização de insulina no metabolismo de animal. A inibição desta cascata trouxe uma expansão da 
expectativa de vida do mesmo e permitiu sua sobrevida quando submetido a dietas restritas. Estes achados 
promovem grandes expectativas quando analisados dessa forma. Entretanto, o fenômeno da longevidade 
prolongada é muito mais complexo. Do ponto de vista genético, é estimado que este pequeno número de 
genes que são experimentalmente testados fiquemuito aquém das centenas e milhares de loci possíveis 
para a longevidade. Alternativas como o mapeamento de todo o genoma de populações longevas e a 
análise dos milhares de variações genéticas estão começando a produzir dados, em especial o 
reconhecimento de alelos que supostamente estariam associados à determinação do envelhecimento. A 
partir dos modelos propostos por Arking, sintetiza o foco da abordagem da teoria genética em três 
mecanismos básicos: defesa antioxidante, sistemas de controle da síntese proteica e mudanças na expressão 
gênica induzidas pela restrição calórica. Os dois primeiros somam-se às teorias previamente apresentadas, 
 
 
sendo que, neste contexto genético, os sinalizadores efetivos para os mecanismos de controle, os genes, 
sofreriam alterações ao longo do tempo, reduzindo os mecanismos protetores (antioxidantes). Essas 
modificações trariam também alterações dos segmentos genéticos responsáveis pela transcrição gênica, 
transformando a eucromatina em heterocromatina e causando compactação da estrutura genética e 
comprometimento de suas funções. A restrição calórica é um método interessante de retardar a taxa de 
envelhecimento e aumentar a longevidade, particularmente em mamíferos. Hipoteticamente, ela alteraria 
os padrões de atividades gênicas ao mesmo tempo que prolonga o tempo de vida, ensejando uma ideia de 
relação causal direta entre os dois eventos. É definida como redução da ingestão calórica abaixo do ad 
libitum, sem desnutrição. Níveis de proteína, mRNA e taxa de transcrição nuclear são significativamente 
acentuados nos animais sob restrição em comparação com animais de controle com idades similares. 
Entretanto, na espécie humana, ainda não é claro como e de que forma a restrição calórica poderia 
aumentar a expectativa de vida. Dada nossa complexidade biológica e existencial, os fatores que 
influenciam esta determinação são muito amplos. Estudos apresentam resultados interessantes como 
redução de fatores de risco cardiometabólico (perfil lipídico, pressão sanguínea) e índice de massa corporal; 
entretanto, demostram também uma redução representativa da massa mineral óssea. Experimentos com 
animais apresentam a restrição calórica diretamente associada a uma menor incidência de condições 
comumente relacionadas com a idade, como câncer, diabetes e doenças cardiovasculares. Apesar de seu 
mecanismo biológico ainda não ser conhecido, existem duas principais hipóteses ligadas à restrição 
calórica: a primeira associa o aumento da longevidade à redução de gordura e, consequentemente, à 
redução da sinalização da via da insulina; a segunda baseia-se na hipótese de menor dano oxidativo, tanto 
nas células, em sua estrutura genética, quanto em suas organelas citoplasmáticas. A redução de glicose 
oriunda da dieta promove um menor estímulo das células betapancreáticas e, consequentemente, redução 
do tecido adiposo. Além de estocar energia, algumas células do tecido adiposo exercem funções endócrinas 
como a produção de fator de necrose tumoral, resistina, adiponectina e leptina. A redução dessas 
substâncias, por sua vez, aumentaria a sensibilidade periférica à insulina, resultando em mudanças 
cardiometabólicas responsáveis pelo aumento da expectativa de vida. Quanto às espécies tóxicas de 
oxigênio, uma das hipóteses é que ocorreria uma redução da produção de um fator pró-inflamatório 
denominado NF-B, que é responsável pela transcrição de proteínas pró-inflamatórias como as interleucinas 
e o TNF. Uma das teorias genéticas amplamente estudadas é a teoria dos telômeros – complexos de DNA-
proteína identificados nas extremidades cromossômicas. É observado que o tamanho dos telômeros é cada 
vez menor ao longo das replicações celulares e, quando chegam a um tamanho mínimo, a proliferação 
celular é interrompida. Esta análise formulou a hipótese de que a estrutura funcionaria como um 
determinante da replicação celular, um relógio genético responsável pela senescência. Com a descoberta da 
enzima responsável pela catalisação da formação de DNA telomérico, a telomerase, acreditou-se que esta 
enzima poderia modular o relógio telomérico. Em culturas de células de C. elegans, o uso da telomerase 
consegue prevenir as células humanas de envelhecer e ainda demostra que, em animais com longa 
estrutura telomérica, há longevidade acentuada. O real papel destes elementos em seres humanos ainda 
necessita de maiores estudos e está, também no cerne da moderna biogerontologia. 
 Teorias neuro endócrinas e imunológicas 
O postulado das teorias neuroendrócrinas é que o envelhecimento seria decorrente de alterações ocorridas 
nas funções neurais e endócrinas, notadamente no sistema hipotálamo-hipófise-adrenal. Este sistema 
alterado limitaria a integração das funções orgânicas específicas, levando à degradação das funções 
homeostáticas. A hipótese de alguns autores é que o envelhecimento seria o resultado da redução da 
habilidade adaptativa do organismo ao estresse por uma queda da resposta simpática. Seja pela diminuição 
Pérola Guimarães 
 
 
dos receptores de catecolaminas, pelo declínio de proteínas responsáveis pela resistência ao estresse ou 
mesmo pela diminuição da habilidade das catecolaminas como indutoras de formação proteica, 
traduziriam-se, com o envelhecimento, em mecanismos de contrarresposta inadequada do eixo central e 
periférico, apresentando inúmeras limitações nos feedbacks e causando, com isso, a senescência. Os 
fenômenos inflamatórios crônicos tão observados no envelhecimento tendem a aumentar algumas 
substâncias como o cortisol, que contribuem diretamente para resistência à insulina e suas nefastas 
complicações. Em contrapartida, estudos realizados em indivíduos muito idosos – acima de 100 anos – 
denotam que eles apresentam níveis elevados de hormônio adrenocorticotrófico e mesmo de cortisol. Em 
teoria, é presumível que esta observação seria um indicador potencial da ativação do eixo neuroendócrino 
frente aos fenômenos inflamatórios sistêmicos que ocorrem com a idade. Talvez o imunológico, na espécie 
humana, seja um dos sistemas mais complexos e que se coaduna com quase todas as teorias biológicas do 
envelhecimento. Desde o componente genético até as expressões ambientais, o sistema imune tem um dos 
mais largos alcances no envelhecimento. Sua relação com o sistema neuroendócrino é de mutualidade 
cooperativa. A comunicação entre esses sistemas é realizada através de neuropeptídios e citocinas 
(interleucina 1, interleucina 6); hormônios hipofisários como prolactina, adrenocorticotrofina e hormônio do 
crescimento, que controlam funções; e elementos imunes como IL-1 atuando como ativadores da liberação 
hormonal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pérola Guimarães