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Endocrinofisiologia - Mecanismo de Ação Hormonal

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ENDOCRINOFISIOLOGIA
Introduçã� a� sistem� endócrin� � Mecanism� d� Açã� hormona� ⠀⠀⠀⠀
Componentes sistema endócrino: Glândulas e tecidos endócrinos, Hormônios, Receptores, Órgão alvo
- essencialmente constituído por glândulas endócrinas, hormônios e órgão-alvo
Funções:
➔ Coordenar e integrar a atividade das células em todo o organismo por meio da regulação das funções
celulares e orgânicas
➔ Manutenção da homeostasia durante toda a vida
- A homeostasia consiste na manutenção do meio interno de modo constante
➔ O sistema endócrino é responsável pela interação entre os diversos órgãos, para a manutenção da
homeostase corporal, em associação com o sistema nervoso central e autoimune
➔ Síntese e armazenamento de hormônios
➔ Crescimento, maturação, reprodução, energia e metabolismo
Glândulas endócrinas: secretam mensageiros químicos que são hormônios, que agem em célula alvo com receptores
específicos
Glândulas exócrinas: secretam, sal, água, enzimas e imunoglobulinas que são excretadas por ductos
Exemplos de glândulas: pineal, hipotálamo-hipófise, tireóide, hipófise, paratireóide, pâncreas, supra renal, gônadas e
placenta
Exemplo de tecidos glandulares: timo, coração, rins, fígado, intestino, estômago, adipócito
Definição sistema endócrino: O sistema endócrino é definido como uma rede integrada de múltiplos órgãos, de
diferentes origens embriológicas, que liberam hormônios, incluindo desde pequenos peptídeos a glicoproteínas, que
exercem seus efeitos em células-alvo próximas ou distantes.
➔ Essa rede endócrina de órgãos e mediadores não atua de maneira isolada e está estreitamente integrada com
os sistemas nervosos central e periférico, além do sistema imune, levando ao uso de uma nova terminologia
atual, como “neuroendócrino” ou “neuroendócrino-imune”, para descrever essas interações.
Atuação das glândulas: As glândulas endócrinas clássicas carecem de ductos e, por isso, secretam seus produtos
químicos (hormônios) no espaço intersticial, a partir do qual passam para a circulação. Diferentemente dos sistemas
cardiovascular, renal e digestório, as glândulas endócrinas não têm conexão anatômica e estão distribuídas por todo o
corpo. A comunicação entre os diferentes órgãos é assegurada pela liberação de hormônios ou neurotransmissores.
➔ A integração da produção hormonal pelos órgãos endócrinos é regulada pelo hipotálamo.
⇾ ACTH, hormônio adrenocorticotrófico, de adrenocorticotropic hormone;
⇾ CRH, hormônio de liberação da corticotrofina, de corticotropin-releasing hormone;
⇾ FSH, hormônio folículo-estimulante, de follicle-stimulating hormone;
⇾ GHRH, hormônio de liberação do hormônio do crescimento, de growth hormone-releasing hormone;
⇾ GnRH, hormônio de liberação das gonadotrofinas, de gonadotropin-releasing hormone;
⇾ LH, hormônio luteinizante, de luteinizing hormone;
⇾ MSH, hormônio melanócito-estimulante, de melanocyte-stimulating hormone;
⇾ TRH, hormônio de liberação da tireotrofina, de thyrotropin-releasing hormone;
⇾ TSH, hormônio tireoestimulante, de thyroid-stimulating hormone; T3, tri-iodotironina; T4, tiroxina.
Tecidos endócrinos não convencionais
➔ Coração: ANP
➔ Cérebro: CCK, ANP, BNP
➔ Rins: 1,25 dihidroxicolecalciferol, eritropoietina
➔ Timo: timulina
➔ Tecido adiposo: leptina, adiponectina, angiotensina
➔ Trato gastro intestinal: gastrina, secretina, CCK, motilina, GIP, GRP, grelina, GLP-1
➔ Tecido muscular: miocinas
Hormônios
Definição: São substâncias orgânicas sintetizadas por glândulas endócrinas, secretados diretamente no plasma
sanguíneo, indo exercer sua ação reguladora à curta ou longa distância em células alvo, tecidos e órgãos.
Funções:
➔ Ativam ou inibem reações intracelulares, estimulam ou reprimem expressão gênica etc.
⇾ Expressão gênica: processo que inclui a transcrição de um gene - síntese de um RNA funcional a
partir de uma sequência nucleotídica do DNA e a eventual tradução do RNA correspondente numa
sequência de aminoácidos
➔ Agem nos órgãos alvo que contêm células que expressam receptores específicos
➔ Os hormônios exibem uma resposta biológica quando se ligam ao receptor
Dependendo do local onde o efeito biológico de determinado hormônio é produzido em relação ao local de sua liberação,
ele pode ser classificado de três maneiras
Modo de ação
1. Endócrina clássica: secretados na corrente sanguínea, atingindo células-alvo distantes
2. Parácrina: por difusão pelo interstício atingem as células-alvo vizinhas à célula produtora
3. Autócrina: secretados e ligam-se a receptores na superfície da célula própria (célula produtora)
4. Intrácrina: interagem com a célula produtora sem serem liberados, ligando-se a receptores intracelulares
a. Esse mecanismo foi identificado nos efeitos do peptídeo relacionado com o paratormônio em células
malignas, bem como em alguns dos efeitos dos estrogênios derivados dos androgênios
obs: um mesmo hormônio pode ter mais de um tipo de ação
Características químicas dos hormônios
1. Hidrossolúveis (hidrofílicos e lipofóbicos): proteínas, peptídeos, derivados de aminoácidos
➔ Circulam livres no plasma
➔ Não são capazes de permear a membrana plasmática (por ser gordurosa)
➔ Atuam (se ativam) em receptores de membrana da superfície celular
➔ (peptídeos) sintetizados na forma de pré-pro-hormônios e sofrem processamento pós tradução, sendo
armazenados em grânulos secretores antes da sua liberação por exocitose
➔ Meia vida polipeptídeos: 4 a 40 min; proteínas 4 a 170 minutos
➔ ACTH hormônio adrenocorticotrófico
2. Lipossolúveis (lipofílicos ou hidrofóbicos): esteróides [derivados de aminas]
➔ Esteroides que derivam do colesterol
➔ Maior parte circula ligada a proteínas carreadoras
➔ Atravessam a membrana plasmática
➔ Receptores intracelulares (citoplasma ou núcleo)
➔ Incluem: cortisol, aldosterona, progesterona, testosterona e estradiol, vitamina D e hormônios
tireoidianos
➔ Necessitam de proteína transportadora para atravessar membrana
➔ São sintetizados no córtex da suprarrenal, nas gônadas e na placenta.
obs: a estrutura do hormônio determina em grande parte a localização do receptor e sua meia vida.
➢ As aminas e os hormônios peptídicos ligam-se a receptores situados na superfície celular, enquanto os
hormônios esteróides têm a capacidade de atravessar as membranas plasmáticas, ligando-se a receptores
intracelulares.
- Uma exceção a essa generalização é o hormônio tireoidiano, um hormônio derivado de aminoácidos,
que é transportado na célula para a sua ligação a um receptor nuclear.
➢ Meia vida: As aminas são as que apresentam meia-vida mais curta (2 a 3 minutos), seguidas dos polipeptídeos
(4 a 40 minutos), dos esteróides e das proteínas (4 a 170 minutos) e dos hormônios tireoidianos (0,75 a 6,7
dias)
Constituição química
Hormônios protéicos e peptídeos
➔ Maioria dos hormônios
➔ Sintetizados como pré-pró-hormônios, sofrendo processamento pós tradução
➔ São armazenados em grânulos e circulam livres no plasma
➔ Em geral se ligam na membrana das células
➔ Proteico > 20 aminoácidos: ACTH, FSH, GnRH, PRL, PTH, GH, TSH etc
➔ Peptídeo < 20 aminoácidos: Angiotensina, ocitocina, somatostatina, TRH e ADH
➔ Pré-pró-hormônio no ribossomo, processados em pró-hormônio no retículo endoplasmático e acondicionado no
aparelho de Golgi
⇾ Insulina, glucagon, GH e ACTH Glicoproteicos: LH, FSH, TSH e hCG
⇾ Necessária a ocorrência de elevação do Ca2+ citoplasmático para exocitose do conteúdo vesicular
Obs: pré hormônio, pró hormônio, modificação de estrutura para forma ativa
- proteína bem grande, quebra em partes, enzimas transformam em ativo
Caso clínico:
Paciente sexo masculino, 50 anos, RM de sela turca com tumor hipofisário. No exame clínico, queixa de impotência e
galactorreia. Diagnóstico provável: prolactinoma. No entanto, prolactina plasmática em nível normal
- às vezes um tumor pode produzir hormônios mas não necessariamente esse hormônio é o ativo e sim o seu
precursor; ou seja, nem sempre um prolactinoma vai causar galactorreia
Hormônios derivados de aminoácidos (tirosina)
➔ Sintetizados a partirdo aminoácido tirosina
➔ hormônios tireoidianos (T3, T4); catecolaminas (noradrenalina, adrenalina e dopamina)
➔ Lipossolúvel, receptor no núcleo celular (exceção)
Hormônios Esteróides:
➔ Derivados do colesterol, lipossolúveis
➔ Não são armazenadas
➔ Circulam ligados a proteínas
➔ sintetizados no córtex da suprarrenal, gônadas e placenta
➔ Testosterona, aldosterona, estradiol, progesterona, cortisol
➔ Vitamina D e seus metabólitos também são considerados hormônios esteróides
Proteínas transportadoras ou proteínas de ligação
➔ Os hormônios podem trafegar na forma livre ou ligados reversivelmente a proteínas carreadoras
➔ Maoiria constituídas por globulinas sintetizadas no fígado
➔ Ligação hormônio-específica (albumina e globulina também se liga)
➔ Importância:
⇾ transporte
⇾ ação como reservatório hormonal (estoque), controlando a fração livre circulante (biologicamente
ativa)
⇾ aumenta a meia-vida do hormônio no plasma
obs: alterações na função hepática pode resultar em anormalidades nos níveis de proteínas de ligação, podendo afetar os
níveis totais dos hormônios
Caso clínico
Paciente sexo masculino, 20 ano, apresenta quadro de perda de libído e ereção. Fez uso de anabolizante por 4 meses e
parou recentemente. Você sugere algum exame hormonal?
- Foi solicitado dosagem total (reservatório no sangue), testosterona livre (funcionante), SHBG (proteína que
carrega a testosterona)
Metabolismo hormonal
Meia vida: tempo necessário para redução da secreção na metade e independe do tempo de duração do efeito biológico
Degradação: em geral são inativados no fígado rapidamente cerca de 30 minutos após a secreção (reações de
hidroxilação ou oxidação)
Eliminação: inativados são excretados na bile ou na urina. Hormônios hidrossolúveis podem sofrer proteólise na própria
célula-alvo após a internalização do complexo hormônio-receptor
Tipos de hormônios:
Hormônios Homólogos: 40% dos aminoácidos em comum (IGF1 e Insulina); podem se ligar ao receptor um do outro,
porém com menor atividade
Hormônios Análogos: hormônios que se adaptam mesmo receptor mas promovem ações diferentes
- Insulina farmacêutica é análoga a nossa mas dura mais
Caso clínico: puberdade precoce, análogo do GnRH
- Puberdade precoce Análogo GnRH, se encaixa no receptor e bloqueia o GnRH
Hormônios Agonistas: se ligam aos receptores promovendo a mesma ação
Hormônios Antagonistas: se ligam aos receptores promovendo o bloqueio/inibição da ação
Características gerais dos hormônios
➔ Secretados em porções e picos variáveis
➔ Ligam-se à receptores celulares específicos
➔ Efeito variável dependendo do nível (range)
➔ Alguns são armazenados; outros produzidos se necessário
➔ Podem competir pelo receptor com maior ou menor afinidade
Regulação da secreção hormonal
1. Controle neural: neurotransmissores controlam tálamo, hipófise e sistema nervoso periférico (estresse,
temperatura, cheiro, etc)
2. Controle por nutrientes e íons: a secreção pode ser controlada por um nutriente, íon, estímulo neurológico ou
sensorial (iodo - tireóide, cálcio - paratireóide, adrenalina, sucção - prolactina)
3. Ritmo circadiano e pulsatilidade - jet lag:
a. Ritmicidade conferida pelo SNC e diversos fatores externos podem alterar o padrão secretório (sono,
luz)
b. Picos ocorrem em 1 a 2 horas e sua ação pode ser imediata ou ao longo do tempo
4. Controle hormonal: sistema de feedback, a concentração de um hormônio é frequentemente controlado por
outro hormônio
a. Feed-back positivo: a concentração final do hormônio estimula secreção do mesmo. Ex: estrogênio -
LH
b. Feed-back negativo: a concentração final do hormônio desestimula a secreção do mesmo
Tipos de feedback:
➔ Alça de feedback simples, se o tecido alvo tem menos efeito biológico há maior produção do
hormônio
➔ Feedback de alça ultra curta: hipotálamo-hipotálamo
➔ Feedback de alça curta: hipotálamo-hipófise
➔ Feedback de alça longa: hipotálamo-hipófise-glândula alvo
observações
➔ Ritmo hormonal flutua nas 24 horas: relação acordar e dormir, luz e noite; cortisol eleva pela manhã e cai a
tarde; hormônio de crescimento se eleva a noite, junto com a prolactina
➔ Estímulos neurológicos como dor, frio, calor e estresse podem causar alterações; o aparelho digestivo
(estômago e intestino podem liberar hormônios) como a Grelina, leptina que interagem no hipotálamo
modificando o apetite e a liberação de GH
➔ O Adipócito produz hormônios e alguns com atividade inflamatória arterial e outros que promovem resistência a
insulina (efeito antagônico a insulina)
Caso clínico
Paciente sete anos, pele seca, com atraso de crescimento e sintomas clínicos sugestivos de hipotireoidismo
- Exames solicitados: TSH, T3 e T4 livre
- Diagnóstico: resultado dos exames vieram normais, indicando o problema pode estar relacionado aos receptores
e não aos hormônios
Receptores
Mecanismo de ação: os hormônios, em geral, formam um complexo com os receptores dando início a ação hormonal e a
uma cascata de eventos
Hereditariedade e expressão hormonal: a quantidade e o tipo de receptores pode variar de acordo com a genética do
indivíduo, implicando em diferentes expressões hormonais.
- Diferentes tipos de corpos, padrão de pelos, alturas etc
Características:
➔ Especificidade: capacidade de um receptor de discriminar entre vários hormônios de estruturas correlatas. A
ação de um determinado hormônio depende da interação dele com receptores presentes na célula-alvo, em um
processo que ocorre de maneira característica
➔ Afinidade: determinada pelas taxas de dissociação e associação do complexo hormônio-receptor em condições
de equilíbrio. Interação hormônio-receptor permite que o efeito biológico seja observado mesmo em
concentrações muito baixas do hormônio
Regulação dos receptores
1. Down-regulation: excesso de um hormônio pode levar à redução do número de seus receptores ou de outros
hormônios
2. Up-regulation: os hormônios podem aumentar seus receptores ou de outros hormônios, quando em
determinada concentração, geralmente baixa
➢ Afinidade vs Especificidade: hiperglicemia materna: a glicose elevada passa para o feto levando ao aumento
de insulina que ocupa os receptores do IGF-1 (GH), levando à macrossomia fetal
○ Insulina ocupa o receptor do GH por isso o feto cresce muito
○ Insulina e GH são muito parecidos, quando ocupa o receptor do GH vai se comportar como GH
Tipos de receptores
1. Receptores de membrana celular: (peptídeos e catecolaminas), necessitam de segundo mensageiro
a. Tipo A - canais iônicos regulados por ligante: ligação do hormônio receptor leva à alteração
conformacional, que determina abertura de canal iônico. Ex: cálcio, potássio, neurotransmissores,
acetil CoA, etc
i. Ligação do hormônio leva a mudança de conformação → abertura dos canais iônicos na
membrana celular → fluxo de íons para o interior da célula → hiperpolarização ou
despolarização → efeitos celulares (em poucos segundos)
b. Tipo B - receptores ligados à proteína
i. B1 - proteína G:
1. São cadeia de polipeptídeos com sete domínio transmembrana, ligados à proteína
G que tem 3 subunidades diferentes (alfa beta e gama) de ligação da guanina;
2. Com a ligação do receptor a fração alfa substitui um difosfato por trifosfato (GTP)
que estimula a adenilciclase [2º mensageiro] e libera as outras frações que
retornam e liberam o receptor
3. Interação da Gαs com a adenilato-ciclase aumenta a conversão de ATP em AMPc.
Elevação de AMPc ativa a proteína-quinase A, que fosforila as proteínas efetoras,
produzindo respostas celulares
4. Subtipos da fração Gα determina segundo mensageiro
a. Gαs - aumenta AMPc
b. Gαi - diminui AMPc; aumenta canal de cálcio
c. Gαq - ativação da fosfolipase C-
d. Gα12 - ativa Rho - ligadora de nucleotídeo da guanina e a Janus quinase
(proliferação celular)
sobre segundos mensageiros: a ligação hormônio-receptor leva à modificações das proteínas intracelulares que se
desprendem do receptor e vão ativar um canal iônico ou uma enzima chamada de 2º mensageiros que promovem as
respostas celulares; são eles: adenil-ciclase,fosfolipase, calmodulina - canal de cálcio
ii. B2 - tirosinacinases: proteínas transmembrana simples que possuem atividade enzimática
intrínseca. A ligação do hormônio a estes receptores ativa sua atividade de quinase
intracelular: insulina, PRL, GH, vários fatores de crescimento e citocinas
1. As proteínas JAK são fatores de transcrição que se ativam e posteriormente se
separam do receptor e translocam ao núcleo e geram a transcrição de genes
2. A ligação do hormônio a estes receptores ativa sua atividade de quinase
intracelular: vias proliferativas e metabólicas
2. Receptores intracelulares: esteróides
Doença endócrina: não é necessariamente causada por falta ou excesso de secreção de hormônio. Pode ser um balanço
inadequado entre hormônios agonistas e antagonistas ou uma resposta inadequada nos receptores dos órgãos alvo

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