Fisiopatologia da Hipertensão Arterial

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Fisiopatologia da Hipertensão arterial
	Emanuela Hannoff Pilon – medicina 202 - fisiologia
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Mecanismos reguladores da pressão arterial
- Mecanismos complexos que envolvem: 
· Débito cardíaco (DC) e volume circulante;
· Sistema nervoso central (SNC) e autônomo; 
· E diversos sistemas hormonais vasoconstritores e vasodilatadores, cujas ações locais e sistêmicas regulam a resistência periférica (RP). 
- A PA depende do DC e da RP, sendo regida pela seguinte fórmula:
PA = DC × RP
DC = volume sistólico x frequência cardíaca (FC)
- RP é representada pelo tônus (capacidade de pressão de um vaso que diminui calibre) das artérias de pequeno calibre e, principalmente, arteríolas (mais delgadas para contrair), cuja regulação se dá pelo sistema nervoso simpático (SNS; vasoconstritor, norepinefrina) e pelos sistemas hormonais vasoconstritores e vasodilatadores.
- Quanto menor o raio, maior a pressão.
- Na maioria dos estados hipertensivos, a RP é que se encontra aumentada e raramente o DC eleva.
- Por isso, estuda-se mais o aumento da RP como sendo responsável pelo aumento da PA.
Excesso de sódio e volume
- Quando se ingere sódio acima das necessidades diárias (1 g/dia), parte dele é retida com a água, promovendo um discreto aumento do volume extracelular (VEC).
- Esse discreto aumento do VEC é o mecanismo necessário para ativar sistemas reguladores que promoverão a excreção da sobrecarga de sal ingerida.
- O excesso do sódio corporal total e o aumento do VEC podem ser responsáveis pela elevação da PA por estimular um ou mais dos seguintes mecanismos:
1. Sistema Nervoso
· SNC
· SNSimpático (Tônus arteriolar)
· SNP (nervo vago)
· SBarorreceptor (ajuste pressórico)
2. Sistemas hormonais vasoconstritores
· Sistema renina-angiotensina-aldosterona
· Catecolamina
· Prostaglandina
· Vasopressina
· Endotelina
3. Sistemas hormonais vasodilatadores
· Calicreína-cinina
· Prostaglandina
· Peptídeo natriurético
· Óxido nítrico
- Um aumento da atividade simpática necessita de vasodilatadores para inibir a vasoconstrição
- Aumento da reatividade arteriolar pode estimular vasodilatadores
- Aumento do DC pode ativar vasodilatadores
- Hoje, recomenda-se que o pcte com histórico familiar de HÁ não deve ultrapassar 6g de NaCl por dia. Lembrando que uma dieta habitual com alimentos em sua forma natural tem 2g de sal.
- Estudos mostram que a dieta DASH com aproximadamente 4 g de cloreto de sódio por dia reduz a PA de hipertensos e normotensos em maior intensidade que dietas com 6 g de sal por dia. 
Sistema Nervoso Autônomo
- Pela liberação de noradrenalina na junção neuromuscular, o SNS é um dos principais responsáveis pela manutenção do tônus arteriolar de base. Norepinefrina ativa alfas e faz vasoconstrição.
- Existem, porém, muitas evidências clínicas e experimentais de que a hiperatividade do SNS provoca vasoconstrição exagerada, elevando a PA.
 - O SNS sofre influências do sistema barorreceptor e do SNC, por meio de estímulos corticais e subcorticais, modulando a atividade simpática, cujo efeito final se dará sobre o tônus vascular periférico e a PA.
- O núcleo do trato solitário, tronco cerebral, recebe informações dos receptores de pressão (baro) na parede da aorta e das carótidas, principais vasos.
- Quando recebe essas informações, regulam a atividade do centro vasomotor, de onde se originam as eferências simpáticas e parassimpáticas, tendo influência sobre tônus arteriolar e FC.
- O NTS exerce uma ação inibitória sobre o centro vaso motor: ajustes pressóricos imediatos em resposta às mudanças posturais e às variações da própria PA sentida pelos barorreceptores.
- Baroreceptores ativam o núcleo do trato solitário e este inibe o centro vasomotor, diminuindo ativação do SNSimpático e do sistema RAA.
Falha em algum mecanismo pode trazer exacerbação de outro, levando a hipertensão.
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
- Tem papel vasoconstritor junto com as endotelinas, enquanto o sistema calicreína-cinina, prostaglandina e óxido nítrico são vasodilatadores.
- A ET, por exemplo, em concentrações equimolares, é 10 vezes mais potente que a AII. 
- A BK, conhecida como um dos vasodilatadores mais potentes, exerce sua ação pela liberação de uma PG, a prostaciclina (PGI2)
- Além de promover a liberação de aldosterona para reter sódio e água, a angiotensina pode fazer vasoconstrição direta, aumenta o ionotropismo (coração), aumento da absorção de sódio e água pelos rins e intestino, além de ação cerebral ativando o sistema simpático.
- A aldosterona ativa a bomba que troca sódio por potássio nos túbulos distais e coletores do néfron, é responsável por retenção de sódio e água que expande volume, além de excreção de potássio.
- Os estímulos mais importantes para a liberação de renina:
· Queda na pressão de perfusão renal por queda de volume
· Redução do conteúdo total de sódio/volume intravascular: uma depleção na diarreia
· Aumento do transporte de sódio pela mácula tensa, modifica tonicidade na medula
- As células justaglomerulares recebem um estímulo tônico (beta-adrenérgico) do SNS.
- Conservar sódio, volume e aumentar a PA
- Num excesso de volume circulante, quando se ingere muito sódio/água, cai a secreção de renina para atenuar liberação de AII e aldosterona, facilitando a excreção de sódio e água pelos rins.
- Ao ingerir sódio em excesso, o organismo sofre com a sobrecarga de sódio e volume por alguns dias antes de conseguir eliminá-los.
- O organismo começa a reter sódio, até aumentar a PA e o corpo perceber que aquilo está trazendo problema, vai demorar, sendo mais “custoso”. Ele demora a entender que precisa eliminar sódio, e a PA vai estar aumentada. E o aumento das ingestas vai fazer o organismo trabalhar em excesso.
- Há uma contra regulação pq o corpo está produzindo/absorvendo sódio com a ingesta sendo que ele precisaria estar jogando fora/excretando esse sódio.
- AII pode promover alterações estruturais ao estimular o crescimento e a proliferação celular, sendo considerada uma das responsáveis pelo aumento da massa muscular do ventrículo esquerdo (hipertrofia) e pelo espessamento da parede arteriolar – “marcas registradas” das consequências da HA sobre o coração e os vasos sanguíneos. Um remodelamento, adaptação do tecido a uma situação de estresse ou situação errônea e o tecido pode perder sua função, dificulta vasodilatação.
- Esse aumento da relação entre a espessura da parede arteriolar e sua luz contribui para aumentar ainda mais a resistência periférica, pois qualquer estímulo contrátil encontrará o raio interno reduzido, amplificando o efeito contrátil sobre a luz arteriolar e aumentando a resistência periférica.
- Todas essas ações mencionadas resultam da interação da AII com os receptores AT1 localizados na superfície da membrana celular, que, por sua vez, ativam mecanismos intracelulares mediados por proteínas e citocinas considerados mensageiros intermediários de seus efeitos. 
- Já os receptores AT2 da AII, presentes em menor quantidade na superfície celular em condições fisiológicas, liberam BK (bradicinina), PGI2 e NO, todos vasodilatadores. Os receptores AT2 são também responsáveis pela modulação do crescimento e proliferação celular, além de induzirem apoptose.
- Tais receptores da AII, que se expressam em maior quantidade na vida fetal e nos tecidos em processo de inflamação ou regeneração, passaram a ter importância clínica ampliada, pois os antagonistas seletivos dos receptores AT1, medicamentos sucessores dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), são hoje considerados uma classe terapêutica de anti-hipertensivos com efeitos benéficos adicionais, protegendo o sistema cardiovascular, os rins e o cérebro das ações deletérias da AII.
- Há mais receptores AT1 do que AT2 nos vasos.
Sistema calicreína-cinina
- Modulado por reações enzimáticas sobre proteínas e peptídeos, tendo a BK como principal.
- A BK é um vasodilatador, regula a excreção de sódio e inibe o crescimento e a proliferação celular.
- A ação vasodilatadora se faz pelas células endoteliais, produzindo a PGI2,que, por sua vez, estimula a produção de NO.
ECA existe em comum entre ambos os sistemas, este e o da renina.
- ECA está no endotélio, principalmente, pulmonar
- A ECA transforma a bradicinina em fragmentos inativos.
- A localização impede que a BK produzida circule, pois é um baita vasodilatador, podendo provocar hipotensão.
Sistema das prostaglandinas
- A principal é a I2, que tem ação antiagregante plaquetária e participa da regulação da hemodinâmica renal (aumenta o fluxo sanguíneo renal) e manuseio de sódio (natriurese)
- PF2 e tromboxano A2 tem efeito vasoconstritor e retentor de sódio em nível renal.
- O TBxA2 promove também a agregação plaquetária, estimulando a coagulação. As PG (PGI2, PGE2 e PGD2) estimulam a secreção de renina ou têm ação permissiva sobre essa secreção.
- Participam do processo inflamatório por aumentarem o fluxo sanguíneo, permeabilidade vascular e a migração de leucócitos
- Essas substâncias são formadas em todas as células a partir de fosfolipídios por meio de reações enzimáticas, liberando prostaglandinas ativas. Esquema do ácido aracdônico + COX + ...
Peptídeos natriuréticos
- O peptídeo natriurético é produzido nos miócitos atriais (principalmente átrio direito), sendo liberado na circulação quando a pressão atrial se eleva, portanto funciona como um sensor do volume circulante.
- Apresenta múltiplas ações sobre os sistemas cardiovascular e renal e age também sobre outros sistemas hormonais, em particular sobre o SRAA, inibindo a liberação de renina e de aldosterona e antagonizando as ações periféricas da angiotensina.
Esses peptídeos podem reduzir a PA:
· Aumentam a excreção de sódio, e água
· Têm efeito vasodilatador direto, 
· Reduzem o volume circulante promovendo diurese, natriurese e translocando líquido do compartimento intravascular para o espaço extravascular 
· Antagonizam as ações de vários sistemas hormonais vasoconstritores – o SRAA, as catecolaminas, a vasopressina e a ET
- Foram descritos outros peptídeos da mesma família (BNP – peptídeo natriurético cerebral e CNP – peptídeo natriurético C) com ações semelhantes, porém produzidos em maior quantidade em outros locais do organismo, como no ventrículo (BNP) ou no endotélio (CNP), e tendo mecanismos reguladores diferentes do ANP.
- O BNP tem sido considerado um marcador da função e da estrutura ventriculares, tem efeito vasodilatador e reduz a proliferação celular.
- Por essa razão, o BNP eleva-se na insuficiência cardíaca e tem sido usado como um bom marcador do volume circulante e de gravidade da insuficiência cardíaca.
Vasopressina ou hormônio antidiurético
- Efeito vasocontritor que função renal aumenta a permeabilidade dos ductos coletores à água, concentrando a urina. 
- Importante papel na manutenção da PA quando há falha ou depressão de outros sistemas, como o SRAA, SNA, vasoconstritores. (P. ex., em pacientes diabéticos com neuropatia ao assumirem a posição ereta).
Endotélio e seu hormônio natural (endotelina)
- Endotélio funciona como um órgão endócrino, pois produz substâncias que circulam e têm ação a distância; parácrino, liberando substâncias com ações locais; e intrácrino, gerando substâncias com ações na própria célula.
- As ET são peptídeos identificados no final da década de 1980, cujo efeito vasoconstritor sobrepuja até mesmo o das catecolaminas e da AII.
- São produzidas em grande quantidade pelas células endoteliais, podendo ter ações locais (célula muscular lisa subjacente) ou sistêmicas (quando atingem a corrente sanguínea).
- Embora tenham efeito vasoconstritor bem definido, seu papel na gênese e na manutenção da HA ainda não está completamente estabelecido.
- Não se sabe o quanto ela contribui / se contribui para a fisiopatologia da doença em si.
Óxido nítrico ou fator relaxante derivado do endotélio (EDRF)
- Muitas substâncias com efeito vasodilatador (p. ex., acetilcolina, BK) agem sobre a musculatura lisa vascular por meio da liberação de NO pelas células endoteliais.
- Tal mecanismo de ação foi comprovado em experimentos nos quais, ao se retirar a camada endotelial de artérias em preparações isoladas, esses vasodilatadores deixavam de agir.
- Daí ter sido chamado originalmente de fator relaxante derivado do endotélio (EDRF), nome em desuso, mas de importância histórica.
- Tem uma potente ação vasodilatadora.
- NO, cujo potente efeito vasodilatador se faz pela geração de GMP cíclico no interior das células musculares lisas vasculares. 
- Impede fosforilação da miosina, não acontecendo contração, tendo relaxamento do vaso.
- Embora se acredite que sua ação se restrinja à regulação do fluxo sanguíneo local ou regional, parece ter um papel importante na manutenção da PA em níveis normais.
CONCLUSÃO
Em resumo e de modo simplificado, pode-se que entender a fisiopatologia da HA primária é multifatorial. 
- Resulta do desbalanço da interação de vários elementos, como conteúdo de sódio total e volume extracelular, atividade do SNC e autonômico e atividade de sistemas vasoconstritores (excesso) e vasodilatadores (deprimido). 
- Em alguns indivíduos e em determinados estados hipertensivos, podem prevalecer os mecanismos vasoconstritores, enquanto, em outros, predomina a hipoatividade dos sistemas vasodilatadores.