ABERTURA PROBLEMA 1- MAD

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PROBLEMA 1- ABERTURA 
COAGULAÇÃO 
- No sangue e nos tecidos são encontradas 
substâncias importantes que causam ou afetam a 
coagulação: 
 Procoagulantes: promovem a coagulação 
 Anticoagulantes: inibem a coagulação 
- A coagulação ou a não coagulação depende do 
balanço entre esses 2 grupos de substâncias, sendo 
que, na corrente sanguínea, normalmente 
predominam os anticoagulantes, de modo que o 
sangue não coagula enquanto está circulando pelos 
vasos sanguíneos. Já quando ocorre o rompimento de 
um vaso, os procoagulantes da área da lesão tecidual 
são “ativados”. 
- O conceito de cascata da coagulação descreve as 
interações bioquímicas dos fatores de coagulação, 
porém tem falhado como um modelo do processo 
hemostático in vivo. Esse modelo foi proposto em 
1964 e descreve a coagulação ocorrendo por meio de 
ativação sequencial de pró-enzimas por proteases do 
plasma, resultando na formação de trombina, que 
então quebra a molécula de fibrinogênio em 
monômeros de fibrina. Essa proposta divide a 
coagulação em vias extrínseca e intrínseca. 
 Via extrínseca 
- Essa via pode ocorrer de forma explosiva e é 
composta pela liberação do fator tecidual, ativação do 
fator X e formação do complexo ativador da 
protrombina. 
 Via Intrínseca 
- Essa via é lenta e é composta pela ativação do FXII, 
FXI, FIX e FX. 
MODELO BASEADO NAS 
SUPERFÍCIES CELULARES 
- Esse modelo substitui a hipótese tradicional da 
cascata e propõe a ativação do processo de 
coagulação sobre diferentes superfícies celulares em 
4 fases que se sobrepõem (iniciação, amplificação, 
propagação e finalização). Nesse modelo, o controle 
da coagulação é realizado por meio de reações 
procoagulantes em superfícies celulares específicas e 
localizadas, evitando a propagação da coagulação no 
sistema vascular. 
 Nesse modelo, a hemostasia requer 
substâncias procoagulantes ativadas que 
permaneçam localizadas no sítio da lesão 
para a formação de tampão plaquetário e de 
fibrina neste local. 
- Os estudos mostraram que o início da coagulação in vivo 
depende de células que expressam FT em sua superfície. 
 Fator Tecidual (FT) é uma proteína 
transmembrânica que age como receptor e 
cofator para o fator VII, estando normalmente 
expresso em células fora da vasculatura -> 
presente nas membranas das células ao redor 
do leito vascular, como os fibroblastos. 
FASE DE INICIAÇÃO 
- É iniciada a coagulação pela exposição de FT na 
corrente sanguínea devido à lesão endotelial e de 
células vizinhas. 
1. O FT se liga ao FVII presente no sangue, o 
ativando em FVIIa, formando o complexo 
FVIIa/FT, responsável pela ativação de 
pequenas quantidades de FIX e FX. 
2. O FXa associado com o FVa (funciona como 
cofator), forma o complexo denominado 
protrombinase na superfície da célula que 
expressa o FT. 
3. O complexo transforma pequenas quantidade 
de protrombina (Fator II) em trombina, que 
não são suficientes para completar a 
coagulação, mas possuem importância na fase 
de amplificação. 
- Acredita-se que as reações dessa fase ocorram 
constantemente fora do espaço vascular em 
indivíduos saudáveis, dessa forma, a via de iniciação 
permanece continuamente ativa, independente de 
lesão vascular. Porém, o processo da coagulação 
segue para a fase de amplificação somente quando há 
dano vascular, permitindo que plaquetas. 
FASE DE AMPLIFICAÇÃO 
Devido ao grande tamanho das plaquetas e do FVIII 
ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses 
somente passam para o compartimento extravascular 
quando há lesão vascular. Assim, quando um vaso é 
lesado: 
1. Plaquetas escapam de dentro dos vasos, se 
ligam ao colágeno e a outros componentes da 
matriz extracelular, onde são parcialmente 
ativadas, resultando em um tampão 
plaquetário responsável pela hemostasia 
primária. 
2. Pequenas quantidades de trombina 
produzidas na fase de iniciação interagem 
com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW. 
Dessa forma, inicia-se a formação de fibrina 
estável, que consolida o tampão plaquetário 
inicial -> Hemostasia secundária 
3. O complexo FVIII/FvW é dissociado, 
permitindo o FvW mediar a adesão e 
agregação plaquetária no sítio da lesão. 
- Essa pequena quantidade de trombina possui várias 
funções importantes, como exemplo: 
 Ativação máxima de plaquetas, que expõem 
receptores e sítios de ligação para os fatores 
da coagulação ativados. Essa ativação altera a 
permeabilidade das membranas das 
plaquetas, permitindo entrada de íons cálcio e 
saída de substâncias que atraem os fatores 
da coagulação para sua superfície, além de 
liberarem FV parcialmente ativados. 
 Ativação de cofatores FV e FVIII na superfície 
das plaquetas ativadas. 
 Ativação do FXI em FXIa na superfície da 
plaqueta durante essa fase. 
- Assim, os fatores mencionados são atraídos à 
superfície das plaquetas, iniciando a fase de 
propagação. 
FASE DE PROPAGAÇÃO 
- É caracterizada pelo recrutamento de um grande 
número de plaquetas para o sítio da lesão. 
1. O FIXa ativado durante a fase de iniciação se 
liga ao FVIIIa na superfície da das plaquetas 
formando o complexo tenase. Esse complexo 
produz a maior parte de FXa diretamente na 
superfície da plaqueta. 
2. O FXa rapidamente se associa ao FVa ligado à 
plaqueta durante a fase anterior, formando o 
complexo protrombinase. Esse complexo 
converte grande quantidade de protrombina 
em trombrina. 
3. A trombina cliva o fibrinogênio em 
monômeros de fibrina, que polimerizam para 
consolidar o tampão plaquetário inicial. 
FASE DE FINALIZAÇÃO 
- Uma vez formado o coágulo, ele deve se limitar à 
área lesionada, evitando a oclusão trombótica do 
vaso. Para isso, entram em ação 4 anticoagulantes 
naturais: 
 Inibidor da via do fator tecidual (TFPI): 
proteína secretada pelo endotélio; forma um 
complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI 
inativando os fatores ativados, e assim, 
limitando a coagulação. 
 Proteína C (PC) e proteína S (PS): inativam os 
cofatores procoagulantes FVa e FVIIIa; a PC é 
ativada pela trombina e promove a proteólise 
dos cofatores Va e VIIIa; 30% da PS circula 
como proteína livre e funciona como cofator 
da PC ativada. 
 Antitrombina (AT): inibe a atividade da 
trombina e outras proteases, como FIXa, FXa, 
FXIa e FXIIa. 
CONSIDERAÇÕES 
- O novo modelo da coagulação mostra que as vias 
extrínseca e intrínseca da cascata não são 
redundantes: 
 A via extrínseca opera na superfície das 
células que expressam FT para iniciar e 
amplificar o processo de coagulação. 
 Os componentes da via intrínseca operam na 
superfície das plaquetas ativadas para 
produzir grande quantidade de trombina que 
resultará na formação e estabilização do 
coágulo de fibrina. 
- O modelo de superfícies celulares na hemostasia 
permite um melhor entendimento dos problemas 
clínicos observados em alguns distúrbios da 
coagulação, por enfatizar o papel central de 
superfícies celulares específicas no controle e 
direcionamento dos processos hemostáticos. 
 Um exemplo é a hemofilia, que, segundo esse 
modelo, é uma deficiência de geração de FXa 
na superfície das plaquetas, resultando na 
falta de produção de trombina na superfície 
das mesmas. Assim, os pacientes hemofílicos 
possuem as 2 primeiras fases normais, 
formando o tampão plaquetário inicial. No 
entanto, eles são incapazes de gerar uma 
quantidade de trombina na superfície das 
plaquetas suficiente para estabilizar o coágulo 
de fibrina. 
 
MICRORGANISMOS 
- Os micróbios podem ser subdivididos em 4 grupos 
gerais: vírus, bactérias, fungos e parasitas. 
 Vírus 
- Os vírus são as menores partículas infecciosas, sendo 
que a maioria mede menos de 200 nanômetros e não 
pode ser visualizada ao microscópio ópticos. 
 Contém DNA ou RNA, mas não os dois -> 
algumas partículas semelhantes aos vírus não 
contêm nenhum ácido nucléico detectável 
(p.ex. príons). 
 Os ácidos nucleicos estãocontidos em um 
envelope proteico com ou sem uma 
membrana lipídica envolvendo. 
 Os vírus são parasitas verdadeiros 
(obrigatórios): dependem da célula 
hospedeira para a replicação. 
- A infecção pode levar a uma rápida replicação e 
destruição da célula ou a uma relação crônica de 
longo prazo com a possível integração da informação 
genética viral ao genoma do hospedeiro. 
- A virulência viral difere significativamente de um 
vírus a outro, bem como entre diferentes linhagens do 
mesmo vírus. A base genética dessas diferenças não é 
totalmente conhecida. Linhagens exibindo menor 
virulência (atenuadas) são frequentemente utilizadas 
em vacinas. 
 Bactérias 
- Possuem estrutura relativamente simples, se 
reproduzem por divisão assexuada e são organismos 
procariontes -> unicelulares, não apresentando 
membrana nuclear, complexo de Golgi ou retículo 
endoplasmático. Possui parede celular complexa, 
possuindo 2 diferentes formas: 
 Bactérias gram-positivas: possui parede 
celular com uma camada espessa de 
peptideoglicano. 
 Bactérias gram-negativas: possui parede 
celular com uma camada fina de 
peptideoglicano e uma membrana externa 
sobreposta. 
 Algumas bactérias não apresentam a parede 
celular e, dessa forma, sobrevivem somente 
no interior da célula hospedeira ou em um 
ambiente hipertônico. 
- Podem ser classificadas primeiramente quanto o 
tamanho, a forma (esferas, bastões, espirais) e o 
arranjo espacial (células únicas, cadeias, aglomerados) 
das células; as propriedades fenotípicas e genotípicas 
constituem a base para a classificação definitiva. 
- O corpo humano é habitado por milhares de 
diferentes espécies bacterianas, algumas vivendo de 
forma transitória, outras numa relação parasítica 
permanente. 
 Fatores de virulência 
- A virulência é uma medida quantitativa da 
patogenicidade, sendo determinada pelo número de 
organismos requeridos para causar a doença. 
 Dose letal de 50%: número de organismos 
necessários para matar metade dos 
hospedeiros. 
 Dose infectante de 50%: número necessário 
para causar infecção em metade dos 
hospedeiros. 
- A dose infectante das bactérias depende 
principalmente de seus fatores de virulência, sendo 
eles: 
 Adesinas: promovem a adesão da bactéria ao 
hospedeiro 
 Cápsula: rica em polissacarídeos hidrofílicos que 
aumentam a viscosidade ao redor e protege 
contra moléculas do Sistema Complemento e do 
anticorpo, assim como protege contra a 
fagocitose -> os penumococos possuem esse fator 
 Variantes de bactérias capsuladas que 
perderam a capacidade de produzir uma 
cápsula geralmente não são patogênicas. 
 Exotoxinas: liberadas do seu corpo para o meu 
exterior, como a toxina tetânica e diftérica. 
 Endotoxinas: componentes da parede do 
patógeno que podem causar sepse se forme 
liberadas. 
 Mecanismos de invasão 
 Integridade das membranas: primeiro passo da 
invasão das bactérias é a adesão ao epitélio ou 
mucosa e penetração por meio de pequenas 
lesões ou feridas. 
 Fuga da resposta inata local 
 Multiplicação e disseminação: isso ocorre através 
do próprio tecido, pela via sanguínea ou pelos 
vasos linfáticos. 
 
 Fungos 
- Possuem estrutura celular mais complexa; são 
eucariontes, com núcleo bem definido, mitocôndria, 
complexo de Golgi e retículo endoplasmático. Podem 
existir de 3 diferentes formas: 
 Forma unicelular: se replica assexuadamente; 
é a maioria e existem como leveduras ou 
bolores. 
 Forma filamentosa: pode se replicar sexuada 
e assexuadamente. 
 Dimórficos: são os fungos que assumem 
ambas morfologias (unicelular e filamentosa). 
 
 Parasitas 
- São os mais complexos e variam em tamanho desde 
protozoários minúsculos, até tênias que podem medir 
mais de 10 metros. 
- Apresentam 2 formas distintas: 
 Protozoários unicelulares 
 Metazoários multicelulares: helmintos ou 
vermes 
FLORA MICROBIANA COMENSAL 
 
 
 
 
- Após entendermos sobre o significado de 
comensalismo, podemos discutir sobre como a 
população comensal normal de microrganismos 
participa no metabolismo de produtos alimentares, 
fornece fatores de crescimento, protege contra 
infecções de microrganismos altamente virulentos e 
estimula a resposta imune no corpo humano. 
 A flora microbiana presente no interior e na 
superfície do corpo humano é determinada 
por uma variedade de fatores como idade, 
dieta, estado hormonal, saúde e higiene 
pessoal. 
o O feto vive em ambiente estéril 
o Os recém-nascidos são expostos aos 
micróbios da mão e do ambiente. A 
pele do bebê é colonizada 
primeiramente, seguida pela 
orofaringe. 
o A hospitalização pode levar à 
substituição de organismos 
normalmente não virulentos na 
Comensalismo é a relação ecológica 
interespecífica na qual duas espécies de animais 
se encontram associadas com benefício para uma 
delas, mas sem prejuízo para a outra. 
orofaringe por bacilos Gram-
negativos (p. ex., Klebsiella, 
Pseudomonas) que podem invadir os 
pulmões e causar pneumonia. 
- A exposição do indivíduo a um organismo pode levar 
a um de 3 resultados: 
1. Colonizar de maneira transitória o indivíduo 
2. Colonizar permanentemente o indivíduo 
3. Produzir uma doença 
COLONIZAÇÃO DOENÇA 
Os organismos que 
colonizam os seres 
humanos não interferem 
nas funções normais do 
corpo. 
Ocorre quando a interação 
entre o micróbio e o ser 
humano leva a um 
processo patológico -> 
dano ao hospedeiro 
humano. 
- A maioria das infecções são causadas por patógenos 
oportunistas, organismos que são tipicamente 
membros da microbiota normal do paciente. Vale 
ressaltar, que essa população microbiota que coloniza 
o corpo humano é numerosa e diversa, se 
encontrando em diferentes partes do corpo: 
 Trato respiratório e cabeça 
 
 Boca, orofaringe e nasofaringe 
- O trato respiratório superior é colonizado por 
numerosos organismos, sendo que a proporção entre 
as bactérias anaeróbicos e aeróbicas variam nas 
diferentes regiões anatômicas (p.ex. a microbiota do 
dente é completamente diferente da saliva). 
 A maioria dos organismos comuns no trato 
respiratório superior é relativamente não 
virulenta e raramente está associada à 
doença, exceto quando os organismos são 
introduzidos em sítios normalmente estéreis 
(p. ex., seios da face, ouvido médio, cérebro). 
 Micróbios mais comuns nessa região: 
Stomatococcus (bactéria), Candida (fungos), 
Entamoeba (parasita). 
 
 Ouvido e olho 
- No ouvido externo, o organismo mais comumente 
encontrado é o Staphylococcus. A superfície do olho é 
colonizada principalmente por Staphylococci. 
 Trato respiratório inferior 
- Laringe, traqueia, bronquíolos e vias aéreas 
inferiores são geralmente estéreis, embora possa 
ocorrer a colonização transitória com secreções do 
trato respiratório superior. 
 Trato Gastrointestinal 
- É colonizado com micróbios ao nascimento e 
permanece com habitat para uma população diversa 
de organismo ao longo da vida do hospedeiro. Essa 
população permanece relativamente constante, a 
menos que fatores exógenos como tratamento com 
antibióticos perturbem o equilíbrio da microbiota. 
 Estômago: os únicos organismos presentes 
são bactérias acidotolerantes em pequenas 
quantidades, como as bactérias produtoras de 
ácido lático (Lactobacillus e Streptococcus 
spp.). 
 Intestino Delgado: é colonizado com muitas 
e diferentes bactérias, fungos e parasitas, 
sendo a maioria anaeróbia (p.ex 
Peptostreptococcus). Agentes de 
gastroenterites podem estar presentes em 
pequenas quantidades como residentes 
assintomáticos (p.ex. Salmonella). 
 Intestino Grosso: é o sítio mais colonizado 
do corpo humano, possuindo várias leveduras 
e parasitas não patogênicos. As bactérias mais 
comuns são as Bacteroides, Eubacterium e 
Enterococcus. O tratamento com antibiótico 
pode causar proliferação de organismos 
resistentes, como Pseudomonas e fungos. 
 SistemaGeniturinário 
- Geralmente a uretra anterior e a vagina são as 
únicas porções anatômicas desse sistema colonizadas 
permanentemente com micróbios. A bexiga pode ser 
colonizada transitoriamente com bactérias que 
migram de modo ascendente a partir da uretra, sendo 
que esses colonizadores devem ser rapidamente 
eliminados pela atividade antibacteriana das células 
uroepiteliais e pela ação de lavagem do jato urinário. 
 Uretra anterior 
- A população comensal da uretra é composta 
principalmente por lactobacilos, estreptococos e 
Staphylococci. São relativamente não virulentos e 
raramente se associam à doença em seres 
humanos. Pode ser colonizada transitoriamente 
por organismos fecais, como Candida e 
Enterococcus, os quais podem invadir o trato 
urinário e causar doenças. 
 Vagina 
- Possui população mais diversa e influenciada 
por fatores hormonais. Os recém-nascidos do 
sexo feminino são colonizados por lactobacilos 
ao nascer (predominam por 6 semanas). Quando 
a produção de estrogênio é iniciada na 
puberdade, os lactobacilos ressurgem como 
predominantes e outros organismos como 
estafilococos e estreptococos. 
 N. gonorrhoeae é uma causa comum de 
vaginite, assim como a redução do número de 
lactobacilos e o aumento do número de 
Mobiluncus. 
 
 Pele 
- Esse ambiente não suporta a sobrevivência de 
muitos organismos, sendo as bactérias gram + (p.ex. 
Staphylococci) os organismos mais comumente 
encontrados. Os fungos Candida e Malassezia são 
também encontrados na superfície da pele, 
principalmente em áreas úmidas. 
SISTEMA IMUNOLÓGICO 
- O termo imunidade se refere à proteção contra 
doença infecciosa, sendo que isso é responsabilidade 
do sistema imune, que provoca a chamada resposta 
imune (resposta coordenada à entrada de substâncias 
estranhas). 
 Além de microrganismos infecciosos, 
substâncias estranhas não infecciosas e 
produtos de células danificas podem também 
ocasionar respostas imunes. 
 Sob certas situações, mesmo moléculas 
próprias podem ocasionar respostas imunes -
> doenças autoimunes. 
- A imunidade é sistêmica, isso porque os linfócitos e 
outras células imunes possuem capacidade de circular 
pelos tecidos. 
 Uma resposta imune iniciada em um local 
poderá conferir proteção em locais distantes. 
Isso é fundamental para o sucesso da 
vacinação -> uma vacina aplicada no tecido 
muscular do braço pode proteger contra 
infeções em qualquer tecido. 
- As respostas imunes são reguladas por um sistema 
de alças de feedback positivo que amplificam a 
reação e previnem reações inapropriadas ou 
patológicas. 
 Os linfócitos, quando ativados, disparam 
mecanismos que aumentam a magnitude da 
resposta -> capacita um pequeno número de 
linfócitos. 
 Muitos mecanismos de controle se tornam 
ativos durante as respostas imunes e 
previnem a ativação excessiva desses 
linfócitos -> dano colateral aos tecidos 
normais. 
IMUNIDADE INATA-DEFESA 
INICIAL 
- A imunidade inata (natural ou nativa) é essencial 
para a defesa contra microrganismos nas primeiras 
horas ou dias após a infecção, antes que as respostas 
imunes adaptativas tenham se desenvolvido. 
 É mediada por mecanismos já existentes 
antes da ocorrência de uma infecção e que 
facilitam respostas rápidas. 
 Fornece os primeiros sinais de perigo que 
estimulam as respostas imunes adaptativas. 
- Seus receptores são específicos para estruturas que 
são comuns a grupos de microrganismos relacionados 
e não distinguem pequenas diferenças entre 
microrganismos. Os principais componentes da 
imunidade inata são: 
 Barreiras físicas e químicas: epitélios e 
agentes microbianos produzidos nas 
superfícies epiteliais. 
 Células fagocíticas (neutrófilos e macrófagos), 
células dendríticas, mastócitos, células 
natural killer e outras células linfoides inatas. 
 Proteínas sanguíneas (componentes do 
sistema complemento) 
- A resposta inata combate microrganismos por meio 
de 2 reações principais: 
1. Inflamação: recrutamento de fagócitos e 
outros leucócitos. 
2. Bloqueio da replicação viral ou killing de 
células infectadas por vírus -> sem 
necessidade de reação inflamatória. 
 
RECONHECIMENTO DE 
MICRORGANISMOS 
- Os patógenos microbianos produzem estruturas 
moleculares que são reconhecidas pelo sistema imune 
inato. 
- As substâncias microbianas que estimulam a 
imunidade inata são frequentemente compartilhadas 
por classes de microrganismos e são chamadas de 
Padrões Moleculares Associados ao Patógeno 
(PAMPS) -> Diferentes tipos de microrganismo 
produzem diferentes tipos de PAMPs. 
- Células danificadas ou mortas liberam moléculas 
endógenas que o sistema imune inato reconhece, 
chamadas de Padrões Moleculares Associados ao 
Dano (DAMPs). 
 Células em processo de apoptose geralmente 
não liberamDAMPs 
 Alarminas: casos em que células saudáveis do 
sistema imune são estimuladas a produzir e 
liberar certos DAMPs, que aumentam a 
resposta inata às infecções. 
- Os receptores celulares para patógenos e moléculas 
associadas a dano frequentemente são chamadas de 
receptores de reconhecimento padrão. Quando esses 
receptores se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam-se as 
vias de transdução de sinal que promovem as funções 
antimicrobianas e pró- inflamatórias das células nas 
quais eles são expressos. 
 Os receptores do Sist. Imune Inato são 
codificados por genes herdados, assim, a 
diversidade de receptores do sistema imune 
inato e a variação de suas especificidades são 
pequenas quando comparamos com as células 
B e T do Sist. Imune Adaptativo. 
RECEPTORES DE 
RECONHECIMENTO PADRÃO 
- A maiorias das células expressam receptores de 
reconhecimento padrão, logo, são capazes de 
atuarem nas respostas imunes inatas. 
 Fagócitos, neutrófilos, macrófagos e células 
dendríticas expressam maior variedade destes 
receptores. 
- Os receptores de reconhecimento de padrão são 
ligados às vias de transdução intracelular de sinal que 
ativam várias respostas celulares, incluindo a 
produção de moléculas que promovem inflamação e 
destruição dos microrganismos. 
RECEPTORES DO TIPO TOLL (TLRS) 
- Os ligantes que os diferentes TLRs reconhecem são 
estruturalmente diversos e incluem produtos de todas 
as classes de microrganismo. Eles são encontrados nas 
membranas intracelulares ou na superfície celular e 
estão envolvidos em respostas a uma grande 
variedade de moléculas expressas pelos 
microrganismos, mas não por células saudáveis. 
 Também estão envolvidos na reposta a 
moléculas endógenas em que a 
expressão/localização indicam algum dano 
celular. 
TRL 1 
TRL 2 
TRL 4 
TRL 5 
TRL 6 
Expressos na membrana 
plasmática – reconhecem 
vários PAMPs no meio 
extracelular 
TRL 3 
TRL 7 
TRL 8 
 TRL 9 
Expressos dentro das 
células no retículo 
endoplasmático. 
Detectam vários ligantes 
ácidos nucleicos 
diferentes que são típicos 
dos microrganismos. 
- O reconhecimento dos ligantes microbianos pelos 
receptores resulta na ativação de várias vias de 
sinalização; e nos receptores de transcrição, que 
induzem a expressão de genes cujos produtos são 
importantes nas respostas inflamatória ou antiviral. 
 As vias de sinalização são iniciadas após a 
ligação do ligante ao receptor, que levam à 
dimerização das proteínas do TLR. 
RECEPTORES CITOSÓLICOS PARA 
PAMPS E DAMPS 
- São receptores padrão de reconhecimento que 
detectam infecção ou célula danificada no citosol, ao 
contrário dos TRL que sentem os patógenos fora das 
células ou nos endossomas. Possuem 3 classes 
principais: 
 Tipo NOD: reconhecem PAMPs e DAMPS e 
recrutam outras proteínas para formar 
complexos de sinalização que promovem a 
inflamação. 
 NOD 1: reconhece o ácido 
diaminopimélico (DAP) derivado 
principalmente do peptideoglicano de 
bactérias Gram negativas. 
 NOD 2: Altamente expresso nas células 
intestinais de Paneth, onde estimula a 
expressão das defensinas Tipo RIG: Os receptores do tipo RIG, os RLRs, 
são sensores citosólicos que respondem o 
RNA viral (ácidos nucleicos dos vírus) por meio 
da produção de Interferons tipo 1 antivirais. 
 Sensores citosólicos de DNA: detectam o 
DNA citosólico e ativam as vias de sinalização 
que iniciam a resposta antimicrobiana, como 
a produção de Interferon tipo I e autofagia. 
COMPONENTES CELULARES DO 
SISTEMA IMUNE INATO 
- As células desse sistema atuam como barreiras 
contra infecções, detectando microrganismos e 
células danificadas em tecidos. 
BARREIRAS EPITELIAIS 
- A pele intacta forma uma barreira física entre os 
microrganismos do meio externo e o tecido do 
hospedeiro, e as células epiteliais produzem 
compostos químicos antimicrobianos que impedem 
de forma adicional essa entrada. 
 A perda da integridade dessas camadas 
epiteliais por traumatismo ou outras causas 
predispõe um indivíduo às infecções. 
- As células epiteliais formam as zônulas de oclusão 
umas com as outras, bloqueando a passagem de 
microrganismos entre as células. Na pele, a camada 
externa de queratina (queratinócitos mortos), 
bloqueia a penetração microbiana nas camas 
profundas da epiderme. O muco produzido por 
células epiteliais respiratórias, gastrintestinais e 
urogenitais, também impede fisicamente a invasão 
microbiana. 
 A ação ciliar na árvore brônquica e o 
peristaltismo no intestino facilitam a 
eliminação de microrganismos. 
- Como forma de complementar essas barreiras 
mecânicas, as células epiteliais e alguns leucócitos 
produzem peptídeos dotados de propriedades 
antimicrobianas. As duas famílias de peptídeos mais 
importantes são: 
 Defensinas: são pequenos peptídeos 
produzidos por células epiteliais de superfícies 
mucosas e por leucócitos contendo grânulos. 
Um exemplo são as Células de Paneth, 
localizadas nas criptas do intestino delgados e 
produzem alfa-defensinas. As ações 
protetoras incluem toxicidade direta aos 
microrganismos e ativação de células 
envolvidas na resposta inflamatória. 
 Catelicidinas: produzidas por neutrófilos e 
células epiteliais na pele, TGI e trato 
respiratório. Quando ativas, conferem 
proteção contra infecções por toxicidade 
direta a uma ampla gama de microrganismos, 
e ativação de várias respostas em leucócitos. 
- A epiderme da pele e os epitélios da mucosa ainda 
possuem os linfócitos T intraepiteliais, que 
reconhecem e respondem aos microrganismos. É 
possível que esses linfócitos sejam ativados não pelas 
citocinas produzidas por células epiteliais em resposta 
ao estresse, e podem atuar na defesa do hospedeiro 
secretando citocinas, ativando fagócitos e matando 
células infectadas. 
 
FAGÓCITOS 
- Os macrófagos e os neutrófilos são células dotadas 
de funções fagocíticas especializadas e constituem a 
primeira linha de defesa contra os microrganismos 
que rompem as barreiras epiteliais. 
 Alguns macrófagos estão sempre presentes 
na maioria dos tecidos e atuam como 
sentinelas de infecção, enquanto outros 
fagócitos, incluindo monócitos e neutrófilos, 
são recrutados para os tecidos infeccionados 
em resposta aos microrganismos ou aos sinais 
gerados pelas células sentinela. 
CÉLULAS DENDRÍTICAS (DCS) 
- As DCs detectam de forma rápida e eficiente os 
microrganismos invasores, devido à sua localização 
nos tecidos e expressão de numerosos receptores de 
reconhecimento. 
 Secretam citocinas inflamatórias que 
promovem o recrutamento de leucócitos 
adicionais oriundos do sangue. 
 As reações das DCs aos microrganismos na 
resposta inata inicial intensificam a habilidade 
das DCs de ativar células T na resposta imune 
adaptativa subsequente. 
CÉLULAS LINFOIDES INATAS 
-As células linfoides inatas (ILCs) são células derivadas 
da medula óssea com morfologia de linfócito e 
produção de citocinas similares àquelas produzidas 
pelas células T, porém desprovidas de receptores 
antigênicos. Existem 3 subpopulações, chamadas 
ILC1, ILC2 e ILC3, as quais produzem diferentes 
citocinas e expressam diferentes fatores de 
transcrição. 
 ILC1: defesa contra vírus 
 ILC2: defesa contra parasitas helmintos; 
inflamação alérgica 
 ILC3: barreira intestinal; defesa contra fungos 
e bactérias extracelulares. 
- Como as ILCs não expressam receptores de célula T, 
são ativadas por citocinas liberadas no contexto de 
respostas inatas a infecções e dano tecidual -> cada 
subpopulação de é ativada por diferentes citocinas. 
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) 
- São consideradas as primeiras ILC conhecidas e são 
células citotóxicas que exercem papéis importantes 
principalmente contra vírus e bactérias intracelulares. 
 Constituem 5-15% das células mononucleares 
presentes no sangue e no baço. 
- As funções efetoras das células NK são matar células 
infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos a 
destruírem microrganismos fagocitados. Quando são 
ativadas, a exocitose dos seus grânulos libera 
proteínas nas adjacências das células-alvo, como as 
granzimas, enzimas que iniciam uma sequência de 
eventos de sinalização que causam a morte das 
células-alvo por apoptose -> elimina os reservatórios 
de infecção. 
- As células NK distinguem as células infectadas e 
estressadas das células sadias, e sua função é 
regulada pelo equilíbrio entre os sinais gerados a 
partir dos receptores que reconhecem moléculas 
presentes na superfície de outras células e geram 
sinais ativadores ou inibidores. 
LINFÓCITOS T E B COM 
DIVERSIDADE LIMITADA 
- Certas populações pequenas de linfócitos expressam 
receptores antigênicos estruturalmente iguais àqueles 
das células T e B, porém com pouquíssima 
diversidade, podendo reconhecer estruturas 
expressas por muitas espécies microbianas diferentes 
ou comumente encontradas. 
MASTÓCITOS 
- São células sentinelas presentes na pele, epitélio de 
mucosa e tecidos conectivos que rapidamente 
secretam citocinas pró-inflamatórias e mediadores 
lipídicos em resposta à infecção e outros estímulos. 
Elas possuem grânulos citoplasmáticos abundantes 
repletos de vários mediadores inflamatórios que são 
liberados quando as células são ativadas, incluindo as 
aminas vasoativas (como a histamina) causadoras de 
vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada, 
bem como enzimas proteolíticas capazes de matar 
bactérias ou inativar toxinas microbianas. 
 Seus conteúdos promovem inflamação aguda 
porque eles se localizam nas adjacências dos 
vasos sanguíneos. 
SISTEMA COMPLEMENTO 
- Conjunto de proteínas plasmáticas que trabalham 
juntas visando: 
 Opsonizar os microrganismos: colocarem 
opsinas, que atuam facilitando a fagocitose, 
na superfície dos microrganismos 
 Promover o recrutamento de fagócitos para o 
local de infecção 
 Em alguns casos, mata o microrganismo 
diretamente 
 - Sua ativação envolve cascatas proteolíticas. O 
primeiro passo é o reconhecimento de moléculas nas 
superfícies microbianas que ocorre de 03 formas: 
 Via clássica: uma proteína chamada C1q 
detecta anticorpos ligados na superfície do 
microrganismo ou outra estrutura. Quando 
essa proteína C1q se liga na porção Fc dos 
anticorpos, duas semiproteases de C1r e C1s 
se tornam ativas e iniciam a cascata 
proteolítica envolvendo outras proteínas. 
 Via alternativa: é disparada quando uma 
proteína do sistema, chamada C3, reconhece 
diretamente certas estruturas da superfície 
microbiana, por exemplo LPS bacteriano. 
 Via da Lectina: é disparada por uma 
proteína chamada de Lectina ligante de 
manose (MBL), a qual reconhece resíduos de 
manose terminal nas glicoproteínas e nos 
glicolipídios microbianos. 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
- A forma principal com que o sistema imune inato 
lida com infecções e lesões teciduais é por meio da 
inflamação aguda, a qual é o acúmulo de leucócitos, 
proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue 
em tecido extravascular 
 O leucócito mais abundante recrutado do 
sanguepara o local de inflamação aguda é o 
neutrófilo, porém, os monócitos sanguíneos, 
que no tecido se tornam macrófagos, são 
cada vez mais importantes ao longo do 
tempo. 
 Proteínas plasmáticas importantes que 
entram nos locais inflamatórios: proteínas do 
complemento, anticorpos e reagente da fase 
aguda 
- A inflamação aguda pode se desenvolver em 
minutos a horas e durar por dias. Já a inflamação 
crônica, normalmente envolve o recrutamento e 
ativação dos monócitos e linfócitos. Os locais de 
inflamação crônica também passam por remodelação 
tecidual, como angiogênese e fibrose. 
PRINCIPAIS CITOCINAS PRÓ-
INFLAMATÓRIAS 
- Uma das principais respostas do sistema imune inato 
a uma infecção e dano tecidual é a secreção de 
citocinas pelas células teciduais, a qual é uma 
resposta crítica para a respostas inflamatória aguda. 
 As citocinas são produzidas principalmente 
por macrófagos teciduais e células 
dendríticas 
 A maiorias das citocinas possuem ação 
parácrina, ou seja, agem em células próximas 
às suas células de origem -> Em algumas 
infecções graves, uma quantidade suficiente 
de citocinas pode ser produzida de tal forma 
que elas entram na circulação e agem em 
locais distantes (ação endócrina). 
 Uma citocina pode estimular a produção de 
outras, estabelecendo, assim, cascatas que 
amplificam a reação ou induzem novas 
reações. 
- As citocinas da imunidade inata desempenham 
vários papeis, como indução de inflamação, inibição 
da replicação viral ou promoção de respostas das 
células T. Existem 3 citocinas pró-inflamatórias 
importantes do sistema imune inato: 
 Fator de Necrose Tumoral (TNF) 
- É um mediador da resposta inflamatória aguda a 
bactérias e outros microrganismo infecciosos. É 
produzido por macrófagos, células dendríticas e 
outros tipos celulares. Existem dois receptores 
distintos de receptor de TNF chamados de tipo I (TNF-
RI) e tipo II (TNF-RII). A produção de TNF pelos 
macrófagos é estimulada pelos PAMPs e DAMPs. 
 Interleucina -1 (IL-1) 
Possui ações similares ao TNF e a principal fonte 
celular de IL-1 são os fagócitos monoculares ativados. 
Também é produzida por muitos tipos celulares 
diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, 
células epiteliais e células endoteliais. Existem duas 
formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β. 
 Interleucina-6 (IL-6) 
- Induz a síntese de uma variedade de outros 
mediadores inflamatórios no fígado, estimula a 
produção de neutrófilos na medula óssea e promove a 
diferenciação de células T produtoras de IL-17. A IL-6 é 
sintetizada por fagócitos mononucleares, células 
endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células 
em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF. 
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS 
- O recrutamento de grande número de neutrófilos do 
sangue para os tecidos ocorre como parte da resposta 
inflamatória aguda às infecções e lesão tecidual. 
 TNF e IL-1 estimulam células endoteliais 
venulares pós-capilares a expressar E- 
Selectina e aumentar sua expressão de ICAM-
1 e VCAM-1, os ligantes para as integrinas dos 
leucócitos, ou seja, moléculas de adesão. 
 TNF e IL-1 também estimulam várias células a 
secretar quimiocinas, que se ligam aos 
receptores nos neutrófilos e monócitos; e 
aumentam a afinidade das integrinas de 
leucócitos por seus ligantes e estimulam o 
movimento direcional dos leucócitos. 
INGESTÃO DE MICRORGANISMOS 
POR FAGÓCITOS ATIVADOS 
- Neutrófilos e macrófagos recrutados para os locais 
de infecção ingerem os microrganismos nas vesículas 
por um processo de fagocitose e as destrói. 
 As vesículas fagocíticas se fundem com os 
lisossomos, onde as partículas são destruídas. 
Desse modo, os mecanismos de morte, que 
poderiam potencialmente danificar o fagócito, 
são isolados do resto da célula. 
- Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que 
reconhecem especificamente microrganismos, e a 
ligação dos microrganismos a esses receptores é o 
primeiro passo na fagocitose. Alguns desses 
receptores são de reconhecimento de padrão, 
incluindo lectinas de tipo C e receptores scavenger. 
- Neutrófilos e macrófagos ativados matam os 
microrganismos fagocitados pela ação de moléculas 
microbicidas nos fagolisossomas. Três classes de 
moléculas microbicidas são conhecidas como sendo as 
mais importantes: 
 Espécies reativas de oxigênio: macrófagos 
e neutrófilos ativados convertem oxigênio 
molecular em espécies reativas de oxigênio 
(ROS), que são agentes oxidantes altamente 
reativos e que destroem microrganismos (e 
outras células). O processo pelo qual ROS são 
produzidas é chamado de explosão 
respiratória porque ela ocorre durante a 
respiração celular. 
 Óxido nítrico: os macrófagos produzem 
espécies reativas de nitrogênio, 
principalmente o óxido nítrico (NO), pela ação 
de uma enzima chamada óxido nítrico 
sintase induzida (iNOS). 
 Enzimas proteolíticas: Uma das 
importantes enzimas nos neutrófilos é a 
elastase. 
CONSEQUÊNCIAS DA 
INFLAMAÇÃO 
- TNF e IL-1: atuam no hipotálamo e induzem o 
aumento da temperatura corporal (febre), sendo 
assim, essas citocinas são chamadas de pirogênios. 
 A aspirina reduz a febre pelo bloqueio da ação 
dessas citocinas. 
- Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em 
grandes quantidades e causar anormalidades 
sistêmicas clínicas e patológicas. As principais ações 
sistêmicas do TNF são as seguintes: 
 O TNF inibe a contratilidade miocárdica e o 
tônus do músculo liso vascular, resultando em 
uma marcada redução na pressão sanguínea, 
ou choque. 
 A produção prolongada de TNF causa fadiga 
das células musculares e adiposas, o que se 
chama de caquexia. Isso resulta da supressão 
do apetite induzida pelo TNF e síntese 
reduzida da lipoproteína lipase. 
- A inflamação aguda pode causar lesão tecidual 
porque os mecanismos efetores que os fagócitos 
utilizam para matar os microrganismos também são 
tóxicos para os tecidos do hospedeiro. As enzimas 
proteolíticas e as espécies reativas de oxigênio 
produzidas pelos fagócitos que se acumulam no local 
de infecção podem danificar as células do hospedeiro 
e degradar a matriz extracelular se eles forem 
gerados em grandes quantidades, especialmente se os 
microrganismos resistirem à morte e continuarem a 
estimular as respostas imunes inatas.