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PROBLEMA 1- ABERTURA COAGULAÇÃO - No sangue e nos tecidos são encontradas substâncias importantes que causam ou afetam a coagulação: Procoagulantes: promovem a coagulação Anticoagulantes: inibem a coagulação - A coagulação ou a não coagulação depende do balanço entre esses 2 grupos de substâncias, sendo que, na corrente sanguínea, normalmente predominam os anticoagulantes, de modo que o sangue não coagula enquanto está circulando pelos vasos sanguíneos. Já quando ocorre o rompimento de um vaso, os procoagulantes da área da lesão tecidual são “ativados”. - O conceito de cascata da coagulação descreve as interações bioquímicas dos fatores de coagulação, porém tem falhado como um modelo do processo hemostático in vivo. Esse modelo foi proposto em 1964 e descreve a coagulação ocorrendo por meio de ativação sequencial de pró-enzimas por proteases do plasma, resultando na formação de trombina, que então quebra a molécula de fibrinogênio em monômeros de fibrina. Essa proposta divide a coagulação em vias extrínseca e intrínseca. Via extrínseca - Essa via pode ocorrer de forma explosiva e é composta pela liberação do fator tecidual, ativação do fator X e formação do complexo ativador da protrombina. Via Intrínseca - Essa via é lenta e é composta pela ativação do FXII, FXI, FIX e FX. MODELO BASEADO NAS SUPERFÍCIES CELULARES - Esse modelo substitui a hipótese tradicional da cascata e propõe a ativação do processo de coagulação sobre diferentes superfícies celulares em 4 fases que se sobrepõem (iniciação, amplificação, propagação e finalização). Nesse modelo, o controle da coagulação é realizado por meio de reações procoagulantes em superfícies celulares específicas e localizadas, evitando a propagação da coagulação no sistema vascular. Nesse modelo, a hemostasia requer substâncias procoagulantes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local. - Os estudos mostraram que o início da coagulação in vivo depende de células que expressam FT em sua superfície. Fator Tecidual (FT) é uma proteína transmembrânica que age como receptor e cofator para o fator VII, estando normalmente expresso em células fora da vasculatura -> presente nas membranas das células ao redor do leito vascular, como os fibroblastos. FASE DE INICIAÇÃO - É iniciada a coagulação pela exposição de FT na corrente sanguínea devido à lesão endotelial e de células vizinhas. 1. O FT se liga ao FVII presente no sangue, o ativando em FVIIa, formando o complexo FVIIa/FT, responsável pela ativação de pequenas quantidades de FIX e FX. 2. O FXa associado com o FVa (funciona como cofator), forma o complexo denominado protrombinase na superfície da célula que expressa o FT. 3. O complexo transforma pequenas quantidade de protrombina (Fator II) em trombina, que não são suficientes para completar a coagulação, mas possuem importância na fase de amplificação. - Acredita-se que as reações dessa fase ocorram constantemente fora do espaço vascular em indivíduos saudáveis, dessa forma, a via de iniciação permanece continuamente ativa, independente de lesão vascular. Porém, o processo da coagulação segue para a fase de amplificação somente quando há dano vascular, permitindo que plaquetas. FASE DE AMPLIFICAÇÃO Devido ao grande tamanho das plaquetas e do FVIII ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses somente passam para o compartimento extravascular quando há lesão vascular. Assim, quando um vaso é lesado: 1. Plaquetas escapam de dentro dos vasos, se ligam ao colágeno e a outros componentes da matriz extracelular, onde são parcialmente ativadas, resultando em um tampão plaquetário responsável pela hemostasia primária. 2. Pequenas quantidades de trombina produzidas na fase de iniciação interagem com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW. Dessa forma, inicia-se a formação de fibrina estável, que consolida o tampão plaquetário inicial -> Hemostasia secundária 3. O complexo FVIII/FvW é dissociado, permitindo o FvW mediar a adesão e agregação plaquetária no sítio da lesão. - Essa pequena quantidade de trombina possui várias funções importantes, como exemplo: Ativação máxima de plaquetas, que expõem receptores e sítios de ligação para os fatores da coagulação ativados. Essa ativação altera a permeabilidade das membranas das plaquetas, permitindo entrada de íons cálcio e saída de substâncias que atraem os fatores da coagulação para sua superfície, além de liberarem FV parcialmente ativados. Ativação de cofatores FV e FVIII na superfície das plaquetas ativadas. Ativação do FXI em FXIa na superfície da plaqueta durante essa fase. - Assim, os fatores mencionados são atraídos à superfície das plaquetas, iniciando a fase de propagação. FASE DE PROPAGAÇÃO - É caracterizada pelo recrutamento de um grande número de plaquetas para o sítio da lesão. 1. O FIXa ativado durante a fase de iniciação se liga ao FVIIIa na superfície da das plaquetas formando o complexo tenase. Esse complexo produz a maior parte de FXa diretamente na superfície da plaqueta. 2. O FXa rapidamente se associa ao FVa ligado à plaqueta durante a fase anterior, formando o complexo protrombinase. Esse complexo converte grande quantidade de protrombina em trombrina. 3. A trombina cliva o fibrinogênio em monômeros de fibrina, que polimerizam para consolidar o tampão plaquetário inicial. FASE DE FINALIZAÇÃO - Uma vez formado o coágulo, ele deve se limitar à área lesionada, evitando a oclusão trombótica do vaso. Para isso, entram em ação 4 anticoagulantes naturais: Inibidor da via do fator tecidual (TFPI): proteína secretada pelo endotélio; forma um complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores ativados, e assim, limitando a coagulação. Proteína C (PC) e proteína S (PS): inativam os cofatores procoagulantes FVa e FVIIIa; a PC é ativada pela trombina e promove a proteólise dos cofatores Va e VIIIa; 30% da PS circula como proteína livre e funciona como cofator da PC ativada. Antitrombina (AT): inibe a atividade da trombina e outras proteases, como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa. CONSIDERAÇÕES - O novo modelo da coagulação mostra que as vias extrínseca e intrínseca da cascata não são redundantes: A via extrínseca opera na superfície das células que expressam FT para iniciar e amplificar o processo de coagulação. Os componentes da via intrínseca operam na superfície das plaquetas ativadas para produzir grande quantidade de trombina que resultará na formação e estabilização do coágulo de fibrina. - O modelo de superfícies celulares na hemostasia permite um melhor entendimento dos problemas clínicos observados em alguns distúrbios da coagulação, por enfatizar o papel central de superfícies celulares específicas no controle e direcionamento dos processos hemostáticos. Um exemplo é a hemofilia, que, segundo esse modelo, é uma deficiência de geração de FXa na superfície das plaquetas, resultando na falta de produção de trombina na superfície das mesmas. Assim, os pacientes hemofílicos possuem as 2 primeiras fases normais, formando o tampão plaquetário inicial. No entanto, eles são incapazes de gerar uma quantidade de trombina na superfície das plaquetas suficiente para estabilizar o coágulo de fibrina. MICRORGANISMOS - Os micróbios podem ser subdivididos em 4 grupos gerais: vírus, bactérias, fungos e parasitas. Vírus - Os vírus são as menores partículas infecciosas, sendo que a maioria mede menos de 200 nanômetros e não pode ser visualizada ao microscópio ópticos. Contém DNA ou RNA, mas não os dois -> algumas partículas semelhantes aos vírus não contêm nenhum ácido nucléico detectável (p.ex. príons). Os ácidos nucleicos estãocontidos em um envelope proteico com ou sem uma membrana lipídica envolvendo. Os vírus são parasitas verdadeiros (obrigatórios): dependem da célula hospedeira para a replicação. - A infecção pode levar a uma rápida replicação e destruição da célula ou a uma relação crônica de longo prazo com a possível integração da informação genética viral ao genoma do hospedeiro. - A virulência viral difere significativamente de um vírus a outro, bem como entre diferentes linhagens do mesmo vírus. A base genética dessas diferenças não é totalmente conhecida. Linhagens exibindo menor virulência (atenuadas) são frequentemente utilizadas em vacinas. Bactérias - Possuem estrutura relativamente simples, se reproduzem por divisão assexuada e são organismos procariontes -> unicelulares, não apresentando membrana nuclear, complexo de Golgi ou retículo endoplasmático. Possui parede celular complexa, possuindo 2 diferentes formas: Bactérias gram-positivas: possui parede celular com uma camada espessa de peptideoglicano. Bactérias gram-negativas: possui parede celular com uma camada fina de peptideoglicano e uma membrana externa sobreposta. Algumas bactérias não apresentam a parede celular e, dessa forma, sobrevivem somente no interior da célula hospedeira ou em um ambiente hipertônico. - Podem ser classificadas primeiramente quanto o tamanho, a forma (esferas, bastões, espirais) e o arranjo espacial (células únicas, cadeias, aglomerados) das células; as propriedades fenotípicas e genotípicas constituem a base para a classificação definitiva. - O corpo humano é habitado por milhares de diferentes espécies bacterianas, algumas vivendo de forma transitória, outras numa relação parasítica permanente. Fatores de virulência - A virulência é uma medida quantitativa da patogenicidade, sendo determinada pelo número de organismos requeridos para causar a doença. Dose letal de 50%: número de organismos necessários para matar metade dos hospedeiros. Dose infectante de 50%: número necessário para causar infecção em metade dos hospedeiros. - A dose infectante das bactérias depende principalmente de seus fatores de virulência, sendo eles: Adesinas: promovem a adesão da bactéria ao hospedeiro Cápsula: rica em polissacarídeos hidrofílicos que aumentam a viscosidade ao redor e protege contra moléculas do Sistema Complemento e do anticorpo, assim como protege contra a fagocitose -> os penumococos possuem esse fator Variantes de bactérias capsuladas que perderam a capacidade de produzir uma cápsula geralmente não são patogênicas. Exotoxinas: liberadas do seu corpo para o meu exterior, como a toxina tetânica e diftérica. Endotoxinas: componentes da parede do patógeno que podem causar sepse se forme liberadas. Mecanismos de invasão Integridade das membranas: primeiro passo da invasão das bactérias é a adesão ao epitélio ou mucosa e penetração por meio de pequenas lesões ou feridas. Fuga da resposta inata local Multiplicação e disseminação: isso ocorre através do próprio tecido, pela via sanguínea ou pelos vasos linfáticos. Fungos - Possuem estrutura celular mais complexa; são eucariontes, com núcleo bem definido, mitocôndria, complexo de Golgi e retículo endoplasmático. Podem existir de 3 diferentes formas: Forma unicelular: se replica assexuadamente; é a maioria e existem como leveduras ou bolores. Forma filamentosa: pode se replicar sexuada e assexuadamente. Dimórficos: são os fungos que assumem ambas morfologias (unicelular e filamentosa). Parasitas - São os mais complexos e variam em tamanho desde protozoários minúsculos, até tênias que podem medir mais de 10 metros. - Apresentam 2 formas distintas: Protozoários unicelulares Metazoários multicelulares: helmintos ou vermes FLORA MICROBIANA COMENSAL - Após entendermos sobre o significado de comensalismo, podemos discutir sobre como a população comensal normal de microrganismos participa no metabolismo de produtos alimentares, fornece fatores de crescimento, protege contra infecções de microrganismos altamente virulentos e estimula a resposta imune no corpo humano. A flora microbiana presente no interior e na superfície do corpo humano é determinada por uma variedade de fatores como idade, dieta, estado hormonal, saúde e higiene pessoal. o O feto vive em ambiente estéril o Os recém-nascidos são expostos aos micróbios da mão e do ambiente. A pele do bebê é colonizada primeiramente, seguida pela orofaringe. o A hospitalização pode levar à substituição de organismos normalmente não virulentos na Comensalismo é a relação ecológica interespecífica na qual duas espécies de animais se encontram associadas com benefício para uma delas, mas sem prejuízo para a outra. orofaringe por bacilos Gram- negativos (p. ex., Klebsiella, Pseudomonas) que podem invadir os pulmões e causar pneumonia. - A exposição do indivíduo a um organismo pode levar a um de 3 resultados: 1. Colonizar de maneira transitória o indivíduo 2. Colonizar permanentemente o indivíduo 3. Produzir uma doença COLONIZAÇÃO DOENÇA Os organismos que colonizam os seres humanos não interferem nas funções normais do corpo. Ocorre quando a interação entre o micróbio e o ser humano leva a um processo patológico -> dano ao hospedeiro humano. - A maioria das infecções são causadas por patógenos oportunistas, organismos que são tipicamente membros da microbiota normal do paciente. Vale ressaltar, que essa população microbiota que coloniza o corpo humano é numerosa e diversa, se encontrando em diferentes partes do corpo: Trato respiratório e cabeça Boca, orofaringe e nasofaringe - O trato respiratório superior é colonizado por numerosos organismos, sendo que a proporção entre as bactérias anaeróbicos e aeróbicas variam nas diferentes regiões anatômicas (p.ex. a microbiota do dente é completamente diferente da saliva). A maioria dos organismos comuns no trato respiratório superior é relativamente não virulenta e raramente está associada à doença, exceto quando os organismos são introduzidos em sítios normalmente estéreis (p. ex., seios da face, ouvido médio, cérebro). Micróbios mais comuns nessa região: Stomatococcus (bactéria), Candida (fungos), Entamoeba (parasita). Ouvido e olho - No ouvido externo, o organismo mais comumente encontrado é o Staphylococcus. A superfície do olho é colonizada principalmente por Staphylococci. Trato respiratório inferior - Laringe, traqueia, bronquíolos e vias aéreas inferiores são geralmente estéreis, embora possa ocorrer a colonização transitória com secreções do trato respiratório superior. Trato Gastrointestinal - É colonizado com micróbios ao nascimento e permanece com habitat para uma população diversa de organismo ao longo da vida do hospedeiro. Essa população permanece relativamente constante, a menos que fatores exógenos como tratamento com antibióticos perturbem o equilíbrio da microbiota. Estômago: os únicos organismos presentes são bactérias acidotolerantes em pequenas quantidades, como as bactérias produtoras de ácido lático (Lactobacillus e Streptococcus spp.). Intestino Delgado: é colonizado com muitas e diferentes bactérias, fungos e parasitas, sendo a maioria anaeróbia (p.ex Peptostreptococcus). Agentes de gastroenterites podem estar presentes em pequenas quantidades como residentes assintomáticos (p.ex. Salmonella). Intestino Grosso: é o sítio mais colonizado do corpo humano, possuindo várias leveduras e parasitas não patogênicos. As bactérias mais comuns são as Bacteroides, Eubacterium e Enterococcus. O tratamento com antibiótico pode causar proliferação de organismos resistentes, como Pseudomonas e fungos. SistemaGeniturinário - Geralmente a uretra anterior e a vagina são as únicas porções anatômicas desse sistema colonizadas permanentemente com micróbios. A bexiga pode ser colonizada transitoriamente com bactérias que migram de modo ascendente a partir da uretra, sendo que esses colonizadores devem ser rapidamente eliminados pela atividade antibacteriana das células uroepiteliais e pela ação de lavagem do jato urinário. Uretra anterior - A população comensal da uretra é composta principalmente por lactobacilos, estreptococos e Staphylococci. São relativamente não virulentos e raramente se associam à doença em seres humanos. Pode ser colonizada transitoriamente por organismos fecais, como Candida e Enterococcus, os quais podem invadir o trato urinário e causar doenças. Vagina - Possui população mais diversa e influenciada por fatores hormonais. Os recém-nascidos do sexo feminino são colonizados por lactobacilos ao nascer (predominam por 6 semanas). Quando a produção de estrogênio é iniciada na puberdade, os lactobacilos ressurgem como predominantes e outros organismos como estafilococos e estreptococos. N. gonorrhoeae é uma causa comum de vaginite, assim como a redução do número de lactobacilos e o aumento do número de Mobiluncus. Pele - Esse ambiente não suporta a sobrevivência de muitos organismos, sendo as bactérias gram + (p.ex. Staphylococci) os organismos mais comumente encontrados. Os fungos Candida e Malassezia são também encontrados na superfície da pele, principalmente em áreas úmidas. SISTEMA IMUNOLÓGICO - O termo imunidade se refere à proteção contra doença infecciosa, sendo que isso é responsabilidade do sistema imune, que provoca a chamada resposta imune (resposta coordenada à entrada de substâncias estranhas). Além de microrganismos infecciosos, substâncias estranhas não infecciosas e produtos de células danificas podem também ocasionar respostas imunes. Sob certas situações, mesmo moléculas próprias podem ocasionar respostas imunes - > doenças autoimunes. - A imunidade é sistêmica, isso porque os linfócitos e outras células imunes possuem capacidade de circular pelos tecidos. Uma resposta imune iniciada em um local poderá conferir proteção em locais distantes. Isso é fundamental para o sucesso da vacinação -> uma vacina aplicada no tecido muscular do braço pode proteger contra infeções em qualquer tecido. - As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback positivo que amplificam a reação e previnem reações inapropriadas ou patológicas. Os linfócitos, quando ativados, disparam mecanismos que aumentam a magnitude da resposta -> capacita um pequeno número de linfócitos. Muitos mecanismos de controle se tornam ativos durante as respostas imunes e previnem a ativação excessiva desses linfócitos -> dano colateral aos tecidos normais. IMUNIDADE INATA-DEFESA INICIAL - A imunidade inata (natural ou nativa) é essencial para a defesa contra microrganismos nas primeiras horas ou dias após a infecção, antes que as respostas imunes adaptativas tenham se desenvolvido. É mediada por mecanismos já existentes antes da ocorrência de uma infecção e que facilitam respostas rápidas. Fornece os primeiros sinais de perigo que estimulam as respostas imunes adaptativas. - Seus receptores são específicos para estruturas que são comuns a grupos de microrganismos relacionados e não distinguem pequenas diferenças entre microrganismos. Os principais componentes da imunidade inata são: Barreiras físicas e químicas: epitélios e agentes microbianos produzidos nas superfícies epiteliais. Células fagocíticas (neutrófilos e macrófagos), células dendríticas, mastócitos, células natural killer e outras células linfoides inatas. Proteínas sanguíneas (componentes do sistema complemento) - A resposta inata combate microrganismos por meio de 2 reações principais: 1. Inflamação: recrutamento de fagócitos e outros leucócitos. 2. Bloqueio da replicação viral ou killing de células infectadas por vírus -> sem necessidade de reação inflamatória. RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS - Os patógenos microbianos produzem estruturas moleculares que são reconhecidas pelo sistema imune inato. - As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são frequentemente compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de Padrões Moleculares Associados ao Patógeno (PAMPS) -> Diferentes tipos de microrganismo produzem diferentes tipos de PAMPs. - Células danificadas ou mortas liberam moléculas endógenas que o sistema imune inato reconhece, chamadas de Padrões Moleculares Associados ao Dano (DAMPs). Células em processo de apoptose geralmente não liberamDAMPs Alarminas: casos em que células saudáveis do sistema imune são estimuladas a produzir e liberar certos DAMPs, que aumentam a resposta inata às infecções. - Os receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano frequentemente são chamadas de receptores de reconhecimento padrão. Quando esses receptores se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam-se as vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró- inflamatórias das células nas quais eles são expressos. Os receptores do Sist. Imune Inato são codificados por genes herdados, assim, a diversidade de receptores do sistema imune inato e a variação de suas especificidades são pequenas quando comparamos com as células B e T do Sist. Imune Adaptativo. RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO - A maiorias das células expressam receptores de reconhecimento padrão, logo, são capazes de atuarem nas respostas imunes inatas. Fagócitos, neutrófilos, macrófagos e células dendríticas expressam maior variedade destes receptores. - Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos microrganismos. RECEPTORES DO TIPO TOLL (TLRS) - Os ligantes que os diferentes TLRs reconhecem são estruturalmente diversos e incluem produtos de todas as classes de microrganismo. Eles são encontrados nas membranas intracelulares ou na superfície celular e estão envolvidos em respostas a uma grande variedade de moléculas expressas pelos microrganismos, mas não por células saudáveis. Também estão envolvidos na reposta a moléculas endógenas em que a expressão/localização indicam algum dano celular. TRL 1 TRL 2 TRL 4 TRL 5 TRL 6 Expressos na membrana plasmática – reconhecem vários PAMPs no meio extracelular TRL 3 TRL 7 TRL 8 TRL 9 Expressos dentro das células no retículo endoplasmático. Detectam vários ligantes ácidos nucleicos diferentes que são típicos dos microrganismos. - O reconhecimento dos ligantes microbianos pelos receptores resulta na ativação de várias vias de sinalização; e nos receptores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes nas respostas inflamatória ou antiviral. As vias de sinalização são iniciadas após a ligação do ligante ao receptor, que levam à dimerização das proteínas do TLR. RECEPTORES CITOSÓLICOS PARA PAMPS E DAMPS - São receptores padrão de reconhecimento que detectam infecção ou célula danificada no citosol, ao contrário dos TRL que sentem os patógenos fora das células ou nos endossomas. Possuem 3 classes principais: Tipo NOD: reconhecem PAMPs e DAMPS e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem a inflamação. NOD 1: reconhece o ácido diaminopimélico (DAP) derivado principalmente do peptideoglicano de bactérias Gram negativas. NOD 2: Altamente expresso nas células intestinais de Paneth, onde estimula a expressão das defensinas Tipo RIG: Os receptores do tipo RIG, os RLRs, são sensores citosólicos que respondem o RNA viral (ácidos nucleicos dos vírus) por meio da produção de Interferons tipo 1 antivirais. Sensores citosólicos de DNA: detectam o DNA citosólico e ativam as vias de sinalização que iniciam a resposta antimicrobiana, como a produção de Interferon tipo I e autofagia. COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE INATO - As células desse sistema atuam como barreiras contra infecções, detectando microrganismos e células danificadas em tecidos. BARREIRAS EPITELIAIS - A pele intacta forma uma barreira física entre os microrganismos do meio externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem compostos químicos antimicrobianos que impedem de forma adicional essa entrada. A perda da integridade dessas camadas epiteliais por traumatismo ou outras causas predispõe um indivíduo às infecções. - As células epiteliais formam as zônulas de oclusão umas com as outras, bloqueando a passagem de microrganismos entre as células. Na pele, a camada externa de queratina (queratinócitos mortos), bloqueia a penetração microbiana nas camas profundas da epiderme. O muco produzido por células epiteliais respiratórias, gastrintestinais e urogenitais, também impede fisicamente a invasão microbiana. A ação ciliar na árvore brônquica e o peristaltismo no intestino facilitam a eliminação de microrganismos. - Como forma de complementar essas barreiras mecânicas, as células epiteliais e alguns leucócitos produzem peptídeos dotados de propriedades antimicrobianas. As duas famílias de peptídeos mais importantes são: Defensinas: são pequenos peptídeos produzidos por células epiteliais de superfícies mucosas e por leucócitos contendo grânulos. Um exemplo são as Células de Paneth, localizadas nas criptas do intestino delgados e produzem alfa-defensinas. As ações protetoras incluem toxicidade direta aos microrganismos e ativação de células envolvidas na resposta inflamatória. Catelicidinas: produzidas por neutrófilos e células epiteliais na pele, TGI e trato respiratório. Quando ativas, conferem proteção contra infecções por toxicidade direta a uma ampla gama de microrganismos, e ativação de várias respostas em leucócitos. - A epiderme da pele e os epitélios da mucosa ainda possuem os linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos microrganismos. É possível que esses linfócitos sejam ativados não pelas citocinas produzidas por células epiteliais em resposta ao estresse, e podem atuar na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas. FAGÓCITOS - Os macrófagos e os neutrófilos são células dotadas de funções fagocíticas especializadas e constituem a primeira linha de defesa contra os microrganismos que rompem as barreiras epiteliais. Alguns macrófagos estão sempre presentes na maioria dos tecidos e atuam como sentinelas de infecção, enquanto outros fagócitos, incluindo monócitos e neutrófilos, são recrutados para os tecidos infeccionados em resposta aos microrganismos ou aos sinais gerados pelas células sentinela. CÉLULAS DENDRÍTICAS (DCS) - As DCs detectam de forma rápida e eficiente os microrganismos invasores, devido à sua localização nos tecidos e expressão de numerosos receptores de reconhecimento. Secretam citocinas inflamatórias que promovem o recrutamento de leucócitos adicionais oriundos do sangue. As reações das DCs aos microrganismos na resposta inata inicial intensificam a habilidade das DCs de ativar células T na resposta imune adaptativa subsequente. CÉLULAS LINFOIDES INATAS -As células linfoides inatas (ILCs) são células derivadas da medula óssea com morfologia de linfócito e produção de citocinas similares àquelas produzidas pelas células T, porém desprovidas de receptores antigênicos. Existem 3 subpopulações, chamadas ILC1, ILC2 e ILC3, as quais produzem diferentes citocinas e expressam diferentes fatores de transcrição. ILC1: defesa contra vírus ILC2: defesa contra parasitas helmintos; inflamação alérgica ILC3: barreira intestinal; defesa contra fungos e bactérias extracelulares. - Como as ILCs não expressam receptores de célula T, são ativadas por citocinas liberadas no contexto de respostas inatas a infecções e dano tecidual -> cada subpopulação de é ativada por diferentes citocinas. CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) - São consideradas as primeiras ILC conhecidas e são células citotóxicas que exercem papéis importantes principalmente contra vírus e bactérias intracelulares. Constituem 5-15% das células mononucleares presentes no sangue e no baço. - As funções efetoras das células NK são matar células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos a destruírem microrganismos fagocitados. Quando são ativadas, a exocitose dos seus grânulos libera proteínas nas adjacências das células-alvo, como as granzimas, enzimas que iniciam uma sequência de eventos de sinalização que causam a morte das células-alvo por apoptose -> elimina os reservatórios de infecção. - As células NK distinguem as células infectadas e estressadas das células sadias, e sua função é regulada pelo equilíbrio entre os sinais gerados a partir dos receptores que reconhecem moléculas presentes na superfície de outras células e geram sinais ativadores ou inibidores. LINFÓCITOS T E B COM DIVERSIDADE LIMITADA - Certas populações pequenas de linfócitos expressam receptores antigênicos estruturalmente iguais àqueles das células T e B, porém com pouquíssima diversidade, podendo reconhecer estruturas expressas por muitas espécies microbianas diferentes ou comumente encontradas. MASTÓCITOS - São células sentinelas presentes na pele, epitélio de mucosa e tecidos conectivos que rapidamente secretam citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta à infecção e outros estímulos. Elas possuem grânulos citoplasmáticos abundantes repletos de vários mediadores inflamatórios que são liberados quando as células são ativadas, incluindo as aminas vasoativas (como a histamina) causadoras de vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada, bem como enzimas proteolíticas capazes de matar bactérias ou inativar toxinas microbianas. Seus conteúdos promovem inflamação aguda porque eles se localizam nas adjacências dos vasos sanguíneos. SISTEMA COMPLEMENTO - Conjunto de proteínas plasmáticas que trabalham juntas visando: Opsonizar os microrganismos: colocarem opsinas, que atuam facilitando a fagocitose, na superfície dos microrganismos Promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção Em alguns casos, mata o microrganismo diretamente - Sua ativação envolve cascatas proteolíticas. O primeiro passo é o reconhecimento de moléculas nas superfícies microbianas que ocorre de 03 formas: Via clássica: uma proteína chamada C1q detecta anticorpos ligados na superfície do microrganismo ou outra estrutura. Quando essa proteína C1q se liga na porção Fc dos anticorpos, duas semiproteases de C1r e C1s se tornam ativas e iniciam a cascata proteolítica envolvendo outras proteínas. Via alternativa: é disparada quando uma proteína do sistema, chamada C3, reconhece diretamente certas estruturas da superfície microbiana, por exemplo LPS bacteriano. Via da Lectina: é disparada por uma proteína chamada de Lectina ligante de manose (MBL), a qual reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e nos glicolipídios microbianos. RESPOSTA INFLAMATÓRIA - A forma principal com que o sistema imune inato lida com infecções e lesões teciduais é por meio da inflamação aguda, a qual é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular O leucócito mais abundante recrutado do sanguepara o local de inflamação aguda é o neutrófilo, porém, os monócitos sanguíneos, que no tecido se tornam macrófagos, são cada vez mais importantes ao longo do tempo. Proteínas plasmáticas importantes que entram nos locais inflamatórios: proteínas do complemento, anticorpos e reagente da fase aguda - A inflamação aguda pode se desenvolver em minutos a horas e durar por dias. Já a inflamação crônica, normalmente envolve o recrutamento e ativação dos monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica também passam por remodelação tecidual, como angiogênese e fibrose. PRINCIPAIS CITOCINAS PRÓ- INFLAMATÓRIAS - Uma das principais respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais, a qual é uma resposta crítica para a respostas inflamatória aguda. As citocinas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas A maiorias das citocinas possuem ação parácrina, ou seja, agem em células próximas às suas células de origem -> Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação endócrina). Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações. - As citocinas da imunidade inata desempenham vários papeis, como indução de inflamação, inibição da replicação viral ou promoção de respostas das células T. Existem 3 citocinas pró-inflamatórias importantes do sistema imune inato: Fator de Necrose Tumoral (TNF) - É um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismo infecciosos. É produzido por macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. Existem dois receptores distintos de receptor de TNF chamados de tipo I (TNF- RI) e tipo II (TNF-RII). A produção de TNF pelos macrófagos é estimulada pelos PAMPs e DAMPs. Interleucina -1 (IL-1) Possui ações similares ao TNF e a principal fonte celular de IL-1 são os fagócitos monoculares ativados. Também é produzida por muitos tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais e células endoteliais. Existem duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β. Interleucina-6 (IL-6) - Induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF. RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS - O recrutamento de grande número de neutrófilos do sangue para os tecidos ocorre como parte da resposta inflamatória aguda às infecções e lesão tecidual. TNF e IL-1 estimulam células endoteliais venulares pós-capilares a expressar E- Selectina e aumentar sua expressão de ICAM- 1 e VCAM-1, os ligantes para as integrinas dos leucócitos, ou seja, moléculas de adesão. TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretar quimiocinas, que se ligam aos receptores nos neutrófilos e monócitos; e aumentam a afinidade das integrinas de leucócitos por seus ligantes e estimulam o movimento direcional dos leucócitos. INGESTÃO DE MICRORGANISMOS POR FAGÓCITOS ATIVADOS - Neutrófilos e macrófagos recrutados para os locais de infecção ingerem os microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose e as destrói. As vesículas fagocíticas se fundem com os lisossomos, onde as partículas são destruídas. Desse modo, os mecanismos de morte, que poderiam potencialmente danificar o fagócito, são isolados do resto da célula. - Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem especificamente microrganismos, e a ligação dos microrganismos a esses receptores é o primeiro passo na fagocitose. Alguns desses receptores são de reconhecimento de padrão, incluindo lectinas de tipo C e receptores scavenger. - Neutrófilos e macrófagos ativados matam os microrganismos fagocitados pela ação de moléculas microbicidas nos fagolisossomas. Três classes de moléculas microbicidas são conhecidas como sendo as mais importantes: Espécies reativas de oxigênio: macrófagos e neutrófilos ativados convertem oxigênio molecular em espécies reativas de oxigênio (ROS), que são agentes oxidantes altamente reativos e que destroem microrganismos (e outras células). O processo pelo qual ROS são produzidas é chamado de explosão respiratória porque ela ocorre durante a respiração celular. Óxido nítrico: os macrófagos produzem espécies reativas de nitrogênio, principalmente o óxido nítrico (NO), pela ação de uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzida (iNOS). Enzimas proteolíticas: Uma das importantes enzimas nos neutrófilos é a elastase. CONSEQUÊNCIAS DA INFLAMAÇÃO - TNF e IL-1: atuam no hipotálamo e induzem o aumento da temperatura corporal (febre), sendo assim, essas citocinas são chamadas de pirogênios. A aspirina reduz a febre pelo bloqueio da ação dessas citocinas. - Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar anormalidades sistêmicas clínicas e patológicas. As principais ações sistêmicas do TNF são as seguintes: O TNF inibe a contratilidade miocárdica e o tônus do músculo liso vascular, resultando em uma marcada redução na pressão sanguínea, ou choque. A produção prolongada de TNF causa fadiga das células musculares e adiposas, o que se chama de caquexia. Isso resulta da supressão do apetite induzida pelo TNF e síntese reduzida da lipoproteína lipase. - A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os mecanismos efetores que os fagócitos utilizam para matar os microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro. As enzimas proteolíticas e as espécies reativas de oxigênio produzidas pelos fagócitos que se acumulam no local de infecção podem danificar as células do hospedeiro e degradar a matriz extracelular se eles forem gerados em grandes quantidades, especialmente se os microrganismos resistirem à morte e continuarem a estimular as respostas imunes inatas.
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