Resumo Opioides

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Os opioides incluem agonistas integrais, agonistas parciais e antagonistas – constituindo medidas de atividade intrínseca ou eficácia. A morfina é um agonista integral no receptor de opioides μ (mu), o principal receptor de opioides analgésicos. Os opioides também diferem na sua afinidade de ligação aos receptores. Por exemplo, a morfina exibe maior afinidade de ligação no receptor de opioides μ do que a codeína. Outros subtipos de receptores de opioides incluem os recepto-res δ (delta) e κ (capa).
Alguns opioides, como, por exemplo, a nalbufina, um agonista-anta-gonista misto, têm a capacidade de produzir um efeito agonista (ou agonista parcial) sobre um subtipo de receptor opioide, e um efeito antagonista em outro receptor. Além disso, certos analgésicos opioides são modificados no fígado, resultando em compostos com maior ação analgésica.
Peptídeos opioides endógenos: Os alcaloides opioides (p. ex., morfina) produzem analgesia por meio de suas ações em receptores do sistema nervoso central (SNC), que também respondem a certos peptídeos endógenos com propriedades farmacológicas semelhantes às dos opioides. O termo geral atualmente empregado para se referir a essas substâncias endógenas é peptídeos opioides endógenos. Foram descritas três famílias de peptídeos opioides endógenos: as endorfinas, os pentapeptídeos encefalinas (metionina-encefalina [met-encefalina] e leucina-encefalina [leu-encefa-lina]) e as dinorfinas.
Estímulos dolorosos podem induzir a liberação de peptídeos opioides endógenos sob o estresse associado à dor ou antecipação da dor, diminuindo a percepção de dor.
Absorção
Os analgésicos opioides são, em sua maioria, bem absorvidos quando administrados por via subcutânea, intramuscular e oral. Entretanto, devido ao efeito de primeira passagem, pode ser necessário que a dose oral do opioide (p. ex., morfina) seja muito mais alta do que a dose parenteral para produzir o efeito terapêutico. Outras vias de administração dos opioides incluem a mucosa oral com o uso de pastilhas (lozen-ges*) e a aplicação de adesivos transdérmicos. Estes últimos pos-sibilitam a liberação de analgésicos potentes durante vários dias.
Distribuição
A captação de opioides por diversos órgãos e tecidos constitui uma função de fatores tanto fisiológicos quanto químicos. Embora todos os opioides se liguem às proteínas plasmáticas com afinidade variável, os fármacos abandonam rapidamente o compartimento sanguíneo e localizam-se em concentrações mais altas em tecidos com rica perfusão, como o cérebro, os pulmões, o fígado, os rins e o baço. As concentrações dos fármacos no músculo esquelético podem ser bem menores; todavia, esse tecido atua como principal reservatório em virtude de seu maior volume.
Metabolismo
Os opioides são convertidos, em grande parte, em metabólitos polares (principalmente glicuronídeos), e facilmente excretados pelos rins. Todavia, o acúmulo de metabólitos pode produzir efeitos adversos inesperados em pacientes com insuficiência renal, quando são administradas doses excepcionalmente grandes de morfina ou quando são usadas altas doses por longos períodos de tempo.
Metabolismo hepático P450 – O metabolismo oxidativo hepático constitui a principal via de degradação dos opioides fenilpiperidínicos (fentanila, petidina [meperidina], alfenta-nila, sufentanila) deixando eventualmente apenas pequenas quantidades do composto original em sua forma inalterada para excreção.
Excreção
Os metabólitos polares, inclusive conjugados de glicuronídeos dos analgésicos opioides, são excretados principalmente na urina. Pequenas quantidades do fármaco inalterado também são encontradas na urina. Além disso, são encontrados conjugados de glicuronídeo na bile, porém a circulação êntero hepática representa apenas uma pequena parte do processo excretor desses metabólitos polares. Em pacientes com comprometimento renal, os efeitos dos metabólitos polares ativos devem ser considerados antes da administração de opioides potentes, como morfina ou hidromorfona – particularmente quando administrados em altas doses –, devido ao risco de sedação e depressão respiratória.
Mecanismo de ação:
Os agonistas opioides produzem analgesia por meio de sua ligação a receptores específicos acoplados à proteína G, que se localizam no cérebro e em regiões da medula espinal envolvidas na transmissão e na modulação da dor. Alguns efeitos são mediados por receptores opioides presentes nas terminações nervosas sensitivas periféricas.
Tendo em vista que um opioide pode atuar com diferentes potências como agonista, agonista parcial ou antagonista em mais de uma classe ou subtipo de receptores (m, d e k), não surpreende que esses agentes exerçam efeitos farmacológicos diversos.
Tanto a analgesia como as propriedades euforizantes, depressoras respiratórias e de dependência física da morfina resultam principalmente de suas ações nos receptores m. Todavia, os efeitos analgésicos dos opioides são complexos e incluem uma interação com os receptores d e k.
Em um esforço de desenvolver analgésicos opioides com incidência reduzida de depressão respiratória ou propensão à adição e dependência, foram produzidos compostos que demonstram preferência pelos receptores opioides k. O butorfanol e a nalbufina demonstraram algum sucesso clínico como analgésicos; todavia, podem causar reações disfóricas e apresentam potência limitada.
Todos os três receptores principais são encontrados em altas concentrações no corno dorsal da medula espinal. Essa ação espinal dos agonistas opioides proporciona um efeito analgésico regional, ao mesmo tempo em que reduz a depressão respiratória, as náuseas, os vômitos e a sedação indesejáveis que podem ocorrer em consequência das ações supraespinais dos opioides administrados por via sistêmica.
Embora inibam diretamente os neurônios de transmissão de dor no corno dorsal, os agonistas opioides também inibem a liberação de transmissores excitatórios dos aferentes primários.
Na maioria das circunstâncias, os opioides são administrados sistemicamente e, desse modo, atuam ao mesmo tempo em múltiplos locais. Esses locais incluem não apenas as vias ascendentes de transmissão da dor, iniciando nos terminais sensitivos periféricos especializados que transduzem estímulos dolorosos, como também vias descendentes (moduladoras). Nesses locais, bem como em outras regiões, os opioides inibem diretamente os neurônios; contudo, essa ação resulta na ativação dos neurônios inibitórios descendentes, que enviam processos para a medula espinal e inibem os neurônios de transmissão da dor. Em seu conjunto, as interações nesses locais aumentam o efeito analgésico global dos agonistas opioides.
Quando administrados sistemicamente para alívio da dor, os opioides presumivelmente atuam sobre circuitos neuronais que são normalmente regulados por peptídeos opioides endógenos, e parte da ação de alívio da dor dos opioides exógenos pode envolver a liberação de peptídeos opioides endógenos. Por exemplo, um agonista opioide exógeno (p. ex., morfina) pode atuar principalmente, e de modo direto, no receptor m, porém essa ação pode induzir a liberação de opioides endógenos, que também atuam nos receptores d e k. Por conseguinte, até mesmo um ligante seletivo de receptor pode desencadear uma complexa sequência de eventos, envolvendo múltiplas sinapses, transmissores e tipos de receptores.
Opioides endógenos e exógenos também produzem analgesia mediada por opioides em locais fora do SNC. A dor associada à inflamação parece particularmente sensível a essas ações opioides periféricas. Essa hipótese é sustentada pela presença de receptores m funcionais nos terminais periféricos de neurônios sensitivos. Além disso, a ativação dos receptores m periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios sensitivos e liberação de transmissor. A liberação endógena de β-endorfina produzida por células imunes dentro do tecido inflamado ou lesionado representa uma fonte de ativação periférica fisiológica dos receptores m. Por esse motivo, os opioides seletivos para determinadolocal periférico de ação podem ser adjuvantes úteis no tratamento da dor inflamatória. 
Tolerância e dependência: Com a administração frequente e repetida de doses terapêuticas de morfina ou seus substitutos, observa-se uma perda gradual da eficiência; essa perda de eficiência é denominada tolerância. Para reproduzir a resposta original, é necessária a administração de uma dose mais alta. Juntamente com a tolerância, ocorre desenvolvimento de dependência física. A dependência física é definida por uma síndrome de abstinência característica quando o fármaco é interrompido, ou quando se administra um antagonista. 
Hiperalgesia induzida por opioides – Além do desenvolvimento de tolerância, a administração persistente de analgésicos opioides pode aumentar a sensação de dor, levando a um estado de hiperalgesia. Essa é mais uma razão pela qual o uso de opioides para a dor crônica é controverso.
Efeitos sobre o SNC – Os principais efeitos dos analgésicos opioides com afinidade pelos receptores m são exercidos no SNC; os mais importantes incluem analgesia, euforia, sedação e depressão respiratória.
Analgesia – A dor consiste em componentes sensitivos e afetivos (emocionais). Os analgésicos opioides são singulares em virtude de sua capacidade de reduzir ambos os aspectos da experiência da dor. 
Euforia – Tipicamente, os pacientes ou os usuários de drogas intravenosas que recebem morfina intravenosa têm uma sensação flutuante agradável, com redução da ansiedade e do desconforto.
Sedação – A sonolência e o embotamento da atividade mental constituem efeitos comuns dos opioides.
Depressão respiratória – Todos os analgésicos opioides podem produzir depressão respiratória significativa ao inibirem os mecanismos respiratórios do tronco encefálico.
Supressão da tosse – A supressão do reflexo da tosse constitui uma ação bem conhecida dos opioides. A codeína, em particular, tem sido utilizada com proveito em indivíduos acometidos de tosse patológica. Todavia, a supressão da tosse pelos opioides pode propiciar o acúmulo de secreções e, assim, resultar em obstrução das vias respiratórias e atelectasia.
Miose - a sua presença é valiosa no diagnóstico de super-dosagem de opioides.
Rigidez do tronco – Vários opioides podem intensificar o tônus nos grandes músculos do tronco. A rigidez de tronco diminui a complacência torácica e, portanto, interfere na ventilação.
Náuseas e vômitos – Os analgésicos opioides podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora, produzindo náuseas e vômitos.
Temperatura – A administração de agonistas dos receptores de opioides m, como a morfina, no hipotálamo anterior provoca hipertermia, ao passo que a administração de agonistas k induz hipotermia.
Sono - Pode resultar em fadiga e outros distúrbios do sono, incluindo respiração desordenada do sono e apneia central do sono.
Sistema cardiovascular – A maioria dos opioides não exerce efeitos diretos significativos sobre o coração, nem efeitos importantes sobre o ritmo cardíaco, à exceção da bradicardia. A petidina é uma exceção a essa generalização, uma vez que a sua ação antimuscarínica pode resultar em taquicardia. O efeito hipotensor se deve provavelmente à dilatação arterial e venosa periférica, que tem sido atribuída a diversos mecanismos, inclusive depressão central dos mecanismos estabilizadores vasomotores e liberação de histamina.
Trato gastrintestinal – A constipação intestinal já é reconhecida, há muito tempo, como um efeito dos opioides; ocorre diminuição da secreção gástrica de ácido clorídrico.
Renal – A função renal é deprimida pelos opioides. Nos seres humanos, acredita-se que esta ação seja principalmente devido a uma redução do fluxo plasmático renal. Além disso, os opioides m exercem um efeito antidiurético nos seres humanos.
Útero – Os analgésicos opioides podem prolongar o trabalho de parto.
Endócrino - Pacientes que recebem tratamento crônico com opioides podem apresentar baixos níveis de testosterona, resultando em diminuição da libido, da energia e do humor. As mulheres podem apresentar dismenorreia ou amenorreia.
Prurido – Os opiáceos, como a morfina e a codeína, produzem rubor e calor na pele, acompanhados, algumas vezes, de sudorese, urticária e prurido.
Imune – Os opioides modulam o sistema imune por meio de efeitos sobre a proliferação dos linfócitos, sobre a produção de anticorpos e sobre a quimiotaxia. Além disso, os leucócitos migram para os locais de lesão tecidual e liberam peptídeos opioides, os quais, por sua vez, ajudam a aliviar a dor inflamatória