Anti-histaminicos

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Anti-histamínicos: 
Qual a farmacodinâmica dos anti histamínicos?
Quais estão disponíveis no RENAME?
O que é a rinite alérgica? 
Quais os efeitos colaterais desses medicamentos?
Quais as classes de anti-histamínicos? 
Por quê o médico trocou a medicação de dexclorfeniramina para fexofenadina?
Quais as formas farmacêuticas disponíveis de anti-histamínicos? 
A tosse seca sempre se resolve com anti-histamínicos?
Quais as funções fisiológicas da histamina? 
Quais as células secretoras de histamina e como ocorre o processo de secreção dela? 
1-Quais são as funções fisiológicas da histamina?
A histamina exerce seus efeitos ligando seus receptores de histamina na superfície das células. Há quatro tipos de receptor da histamina: H1, H2, H3 e H4. O empareamento da histamina a estes receptores estimula-os para produzir respostas funcionais e estes são descritos com maiores detalhes abaixo:
· A histamina é um poderoso estimulante das terminações nervosas sensitivas, sobretudo das que medeiam a dor e o prurido. Esse efeito mediado pelos receptores H1 constitui um importante componente da resposta e das reações urticariformes a picadas de insetos e urtiga. O receptor da histamina H1 tem um papel importante na resposta alérgica e é distribuído extensamente durante todo o sistema nervoso periférico, particularmente o músculo liso, onde sua ativação causa o vasoconstrição. A ativação do receptor H1 igualmente causa a dilatação do vaso sanguíneo, a estimulação dos nervos sensoriais nas vias aéreas e broncoconstrição. Além disso, a ativação deste receptor promove a quimiotaxia dos eosinophilos, que podem conduzir à congestão nasal, a espirrar e a rinorreia. Ativado uma vez no córtice cerebral, o receptor H1 pode inibir os canais do potássio nas membranas de células neuronais, despolarizando os neurônios e aumentando a excitação neuronal. 
· O receptor H2 é encontrado nas células parietais dentro do estômago, coração e a uma extensão limitada, em células imunes e no músculo liso vascular. A ativação do receptor H2 estimula o vasodilatição e a liberação dos ácidos gástricas exigidos para a digestão. As respostas físicas ao receptor H2 incluem uma diminuição na quimiotaxia e a ativação dos neutrófilo e os basófilo, estimulação de células de T do supressor, proliferação do linfócito. A ativação combinada dos receptors H1 e H2 contribui ao rhinorrhea e ao inchamento das vias aéreas nasais.
· O receptor da histamina H3 é um auto receptor pré-sináptico encontrado nas células de nervo que contêm a histamina. É distribuído extensamente durante todo o sistema nervoso central, com a grande expressão encontrada no córtice, no núcleo caudal, no tálamo, no hipotálamo, no tubérculo olfativo e no hipocampo. A distribuição diversa do receptor H3 durante todo o córtice sugere que este receptor possa modular muitos neurotransmissor tais como a dopamina, o GABA, o acetylcholine e o norepinephrine nos sistemas nervosos centrais e periféricos.
· O receptor da histamina H4 é encontrado principalmente em células imunes e em tecidos que incluem leucócito periféricas do sangue, o baço, e a medula. Igualmente encontra-se nos dois pontos, no pulmão, no fígado. A estimulação deste receptor igualmente auxilia na quimiotaxia dos eosinófilos. Os bloqueadores dos receptores H4 têm um potencial em condições inflamatórias crônicas, como a asma, nas quais os eosinófilos e os mastócitos desempenham uma função proeminente
2- Quais são as células secretoras de histamina?
A histamina é sintetizada e liberada por diferentes células humanas, especialmente basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e células enterocromafínicas, sendo estocada em vesículas ou grânulos liberados sob estimulação.
3- Como ocorre o processo de secreção de histamina?
Quando produzida, seja por células mastocitárias ou não-mastocitárias, a histamina permanece presa à célula produtora em determinadas proteínas, sendo armazenada em grânulos da célula. E esta ligação entre a proteína e a histamina pode ser revertida por determinadas substâncias para que este autacoide seja então liberado. Esta liberação pode se dar de forma imunológica, química ou mecânica.
· Na forma de liberação mais comum–a liberação imunológica–a secreção de histamina é secundária a uma clivagem da ligação histamina-proteína intracelular, mediada por uma reação imunológica entre uma imunoglobulina (como o IgE) e seu receptor celular. Esse tipo de liberação também necessita de energia e de cálcio. Uma descarga sistêmica e disseminada de histamina gera um quadro de hipersensibilidade caracterizada por choque anafilático. A histamina endógena também pode desempenhar um papel importante numa variedade de respostas inflamatórias e imunes.
· Na via química de liberação de histamina, a ligação da histamina com as proteínas que a mantém dentro dos grânulos é quebrada por ação direta de fármacos ácidos como antibióticos (Penicilinas, Cefalosporinas e Sulfonamidas) ou básicos como anestésicos (Morfina), causando a secreção de histamina e um possível choque anafilático.
· A via de liberação mecânica da histamina pode ser desencadeada pelo rompimento da membrana das células secretoras de histamina secundário a um trauma, por exemplo. Estas células podem estar localizadas na pele, causando edema, prurido e ruborização.
4- Quais anti-histamínicos estão disponíveis no RENAME?
maleato de dexclorfeniramina 2 mg comprimido 
maleato de dexclorfeniramina 0,4 mg/mL solução oral ou xarope
loratadina 10 mg comprimido
loratadina 1 mg/mL xarope
cloridrato de prometazina 25 mg/mL solução injetável 
cloridrato de prometazina 25 mg comprimido
Prometazina 
Cromoglicato de sódio-impede a degranulação da histamina. Usado para o paciente que sabe a causa de sua alergia antes de ter contato com o antígeno externo. 
5- Qual o mecanismo de ação (farmacodinâmica) dos anti-histamínicos?
· Antagonistas H1: Tanto os H1-antagonistas neutros como os H1-agonistas inversos reduzem ou bloqueiam as ações da histamina por meio de sua ligação competitiva reversível ao receptor H1. Na clínica, convencionou-se que os receptores H1são relacionados com reações inflamatórias e alérgicas. São encontrados principalmente nos músculos lisos, seja vascular ou não-vascular e nas terminações nervosas. Seus antagonistas agem no intuito de bloquear estas reações. Existem dois tipos de antagonistas H1:
· Antagonistas de 1ª geração: apresentam efeitos sedativos fortes, antinauseante, antimuscarinico. Ex:Mepiramina(Alergitanil®),Difenidramina(Dramin®),Prometazina(Phenergan®/Fenergan®),Ciclizina(Marezine®),Clorfeniramina(Cimegripe®),Dexclorfeniramina(Polaramine®),Hidroxizina(Hixizine®).
· Antagonistas de 2ª geração: apresentam efeitos sedativos fracos e são mais caros. Encontrados na mucosa gástrica, nas células musculares cardíacas e em algumas células imunes. Ex:Cetirizina(Zyrtec®),Desloratadina(Desalex®),Loratadina(Claritin®),Fexofenadina(Allegra®).
· Antagonistas H2: convencionou-se que estes receptores estão principalmente relacionados com a secreção gástrica. Seus antagonistas agem no intuito de diminuir esta secreção, podendo ser úteis no tratamento de gastrites e úlceras pépticas. Os fármacos mais utilizados são Cimetidina, Ranitidina e Famotidina. Bloqueando os receptores H2 das células parietais do estômago, reduz-se a secreção de H+ para a luz do estômago, reduzindo a agressão do ácido clorídrico à mucosa gástrica.
· Antagonistas H3: os receptores H3 estão principalmente localizados no SNC inibe liberação do neurotransmissor.
· Antagonistas H4: esses receptores foram recém-descobertos no intestino delgado e em algumas células de defesa (eosinófilos, neutrófilos), e seus antagonistas ainda estão em fase de ensaios (in vitro/in vivo).
· OBS8: A histamina, quanto a sua ação neuro transmissora, é classificada como um neurotransmissor excitatório. Entretanto, sua ação pode ser estimulatória (quando ela age sobre neurônios excitatórios, como os colinérgicos) ou inibitória (quando ela age sobre neurônios inibitórios, ou gabaérgicos). Contudo,em ambos os tipos de neurônio, o receptor histamínico é do tipo H1 e sofrem ação direta dos antagonistas H1de primeira geração. Portanto, se houver o bloqueio de neurônios excitatórios, o efeito final será a sedação; mas se houver o efeito de neurônios inibitórios, o efeito final será a agitação.
· OBS9: Os antagonistas H1 de primeira geração são caracterizados pelos seus efeitos sedativos e por diminuir a coordenação motora nos adultos. Inclusive, psiquiatras utilizam anti-histamínicos H1de primeira geração para tratar a insônia de pacientes depressivos para não prescrever benzodiazepínicos. Contudo, quando administrados em crianças, acontece efeito contrário. Este fato é explicado da seguinte maneira: estudos mostraram que, independente da dose, há pacientes em que os anti-histamínicos apresentam maior tropismo por neurônios inibitórios (o que acontece com alguns adultos e a maioria das crianças), resultando em um efeito final estimulatório.
·  Receptores H1 do Endotélio Vascular: a camada endotelial que reveste os vasos internamente apresenta receptores H1que, quando ativados, promovem a dilatação dos vasos por liberação de óxido nítrico. Quando os basófilos presentes na circulação sistêmica liberam histamina, os primeiros receptores histamínicos dos vasos a sofrerem ação da histamina são os receptores H1 do endotélio, por ser a primeira camada em contato com o sangue. Portanto, quando a histamina ativa receptores H1na camada endotelial, a produção de NO é ativada. Então, este NO produzido na camada endotelial flui em direção à camada muscular, ativa sua via de transdução de sinal por meio da via da ciclase de guanilil (promovendo a produção de GMPc, responsável por inibir os canais de cálcio e a MLCK), promovendo eventos citoplasmáticos que resultam no relaxamento muscular e,consequentemente, em vasodilatação. Este é o principal fator que leva à hipovolemia característica dos choques anafiláticos.
· Receptores H2 da Musculatura Lisa Vascular: caso a histamina consiga, porventura, atravessar a camada endotelial, ela pode ativar receptores H2da camada muscular lisa vascular e, após promover uma mudança conformacional da proteína G se deslocar a sua subunidade alfa, iniciar avia de transdução da ciclase deadenilil (AC), culminado no aumento citoplasmático dos níveis deAMPc. Isso faz com que uma proteína quinase A (PKA, que ativa os canais de cálcio) seja ativada e promova eventoscelulares que resultam no relaxamento dos vasos. O sinergismo que ocorre com a ativação dos receptores H1 dos vasos e H2 da musculatura vascular é um importante fator para os fenômenos de hipovolemia e queda da pressão arterial que caracterizam o choque anafilático intermediado por liberação de histamina (ver OBS6)
· Receptores H2 no Coração: quando a histamina esta chega ao coração, ativa os receptores H2 cardíacos, promovendo um aumento da frequência (cronotropismo) e força de contração (inotropismo) cardíaca. 
· Receptores H2 nas células parietais gástricas: a principal localização dos receptores H2 é nas células parietais secretoras de HCl do estômago. No TGI, além do aumento dos movimentos peristálticos, a histamina, ao ativar os receptores H2 presentes nas células parietais do estômago, estimula o aumento da liberação de secreção gástrica. As células não-mastocitárias secretoras de histamina do estomago,chamadas de histaminócitos (células enterocromafins) estão presentes no fundo do estômago. Estas células, quando são estimuladas por fatores parassimpáticos ou endócrinos (gastrina), liberam histamina que age nas células parietais do corpo do estômago. Ao serem ativados, os receptores H2 promovem uma mudança conformacional na proteína Gs que aumenta os níveis de AMPc dentro das células parietais. O AMPc ativa uma PKA capaz de fosforilar e ativar a bomba de prótons K+/H+-ATPase, que aumenta os níveis de H+ na luz do estômago. Descargas exageradas de histamina podem gerar gastrites e úlceras na mucosa gástrica por este mecanismo.
6- Justifique seu uso no tratamento da rinite alérgica.
Em pacientes com rinite alérgica (RA), os anti-H1 melhoram o prurido, os espirros e a coriza aquosa. Contudo, não são tão úteis no controle da obstrução nasal. Quando administrados por via oral, exercem seus efeitos não somente sobre os sintomas nasais, mas também sobre os sintomas oculares, frequentemente associados à RA
8- Descreva a farmacocinética dos anti-histamínicos.
9- Quais as formas farmacêuticas e vias de administração disponíveis?
Os anti-histamínicos administrados topicamente, ou seja, aplicados diretamente na mucosa nasal ou nos olhos, têm um início de ação rápido e aliviam os sintomas (como espirros e coceira) muito rapidamente. Os anti-histamínicos estão disponíveis em comprimidos, sprays nasais, colírios, xaropes e cremes. E são o tratamento de escolha para aliviar os sintomas de alergia mais frequentes e incômodos.
Em pacientes com rinite alérgica (RA), os anti-H1 melhoram o prurido, os espirros e a coriza aquosa. Contudo, não são tão úteis no controle da obstrução nasal. Quando administrados por via oral, exercem seus efeitos não somente sobre os sintomas nasais, mas também sobre os sintomas oculares, frequentemente associados à RA
A difenidramina é administrada por via parenteral para reações distônicas (contração lenta e involuntária) agudas a antipsicóticos.
10- A sonolência do paciente pode ser justificada pelo uso da dexclorfeniramina? Se sim, como causam esse efeito?
Estes fármacos, atuam ao nível do Sistema Nervoso Central, fazendo diminuir a atividade de um determinado receptor, classificado de "H1". Desta forma, diminuem a liberação de histamina, mas concomitantemente, diminuem também a atividade dos neurónios nesse local, provocando, muitas vezes, sonolência, diminuição do rendimento cognitivo, motor e aumento do apetite.
Assim, ao tomarem um fármaco deste grupo, é normal que também fiquem sonolentos, como efeito secundário, pelo que, se recomenda com frequência que se tomem os mesmos antes de se deitarem.
12- Justifique a substituição pela fexofenadina.
O médico solicitou a mudança porque os efeitos colaterais do segundo fármaco, que se trata de um antagonista de H1 de 2° geração, são menores se comparados com o 1° que é de 1° geração. Os bloqueadores H1 de segunda geração são menos sedativos, devido, em parte, à sua distribuição reduzida no SNC.
13- Cite outras indicações clínicas dos anti-histaminicos
Pode ser utilizado para tratar gastrites, ulceras péptica, insônia(Tiprolisante) e para tratar enjoos de viajem. 
Antiparkinsonismo: Alguns dos H1-antagonistas, em particular a difenidramina, possuem efeitos supressores agudos significativos sobre os sintomas extrapiramidais associados a certos fármacos antipsicóticos. 
Anestesia local: Vários H1-antagonistas de primeira geração são potentes anestésicos locais. Bloqueiam os canais de sódio em membranas excitáveis, à semelhança da procaína e da lidocaína. A difenidramina e a prometazina são, na realidade, mais potentes do que a procaína como anestésicos locais.
Na dermatite atópica, os agentes anti-histamínicos, como a difenidramina, são usados, em grande parte, pelos seus efeitos colaterais sedativos, que reduzem a percepção do prurido.
Os anti-histamínicos de maior eficiência para tratar a cinetose são a difenidramina e a prometazina. O dimenidrinato, usado quase exclusivamente para o tratamento da cinetose (enjoo sentido durante viagens).
1° geração: Como os receptores muscarínicos são semelhantes aos histaminérgicos 1, gera os efeitos de boca seca e ressecamento das VAS.