Introdução à Farmacocinética

Prévia do material em texto

Farmacocinética
1)INTRODUÇÃO 
-A farmacocinética é o estudo dos processos de 
absorção, distribuição, biotransformação e excreção, 
processos nos quais o organismo interfere sobre o 
fármaco. 
-Relação entre a administração de um fármaco e a 
concentração atingida em um líquido ou tecido 
biológico em função do tempo. Depende de aspectos 
importantes como: dose, forma farmacêutica, 
frequência e via de administração. 
¨Atravessar um caminho tem várias direções¨ 
2)PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICOS 
-O fármaco é absorvido no sangue, a partir do seu 
sítio de administração, e distribuído para seu sítio de 
ação, permeando várias barreiras que separam esses 
compartimentos. A permeação é feita pela MP, das 
seguintes formas: 
1. Difusão Aquosa 
-Mais simples, ocorre dentro dos maiores 
compartimentos aquosos (espaço intersticial, citosol) 
e por meio de junções apertadas da membrana 
epitelial e do revestimento endotelial dos vasos 
sanguíneos, por poros aquosos (porinas – também 
facilitam entrada de fármacos hidrofílicos). 
-Fármacos não devem ser extremamente lipossolúveis 
para não ficarem retidos na MP, dependendo também 
do tamanho molecular dele. 
2. Difusão Lipídica 
-Através de difusão passiva, é a mais importante, pois 
a ionização dos fármacos (que depende do pH do 
meio) pode reduzir bastante sua capacidade de 
permear membranas. 
-Fármacos são encontrados como ácido ou base fraca, 
apresentados na sua forma ionizada ou não ionizada 
(permeia + facilmente), dependendo do pH do local 
que o fármaco chega e do seu pKa (constante de 
ionização  quando maior, + básico; quanto menor, + 
ácido) que determina se vai atravessar a membrana e 
chegar ao compartimento central. 
PORQUE A FORMA NÃO-IONIZADA PERMEIA MAIS? 
 
-Segue o exemplo: 
 
Logo, concluímos que: 
ÁCIDO em meio ÁCIDO fica na forma neutra pois não 
compartilha elétrons e permeia a MP facilmente, no 
compartimento central tem pH básico, logo, se ioniza 
e gera característica polar impossibilitando volta 
(aprisionamento iônico – estratégia farmacológica, 
ocorre quando pKa da substância é diferente do pH do 
meio). ALCALINO em meio ALCALINO fica na forma 
neutra, aumentando a absorção. 
 
Ex.: manipulação da excreção do fármaco pelo rim, 
alguns são filtrados pelo glomérulo, mas a maioria 
lipossolúveis passam por difusão passiva simples pelo 
túbulo renal. Em casos de overdose, há ajuste no pH 
da urina, sendo feita a maior eliminação assim: ácidos 
fracos  urina alcalina; bases fracas  urina ácida. 
-Se aumenta ionização, aumenta a retenção, que 
dificulta passagem para permear até o próximo 
compartimento. Exemplos: eliminação e reabsorção 
tubular, respectivamente. 
 
PORQUE O 2º MODO SERIA VANTAJOSO? 
-Certos fármacos são rapidamente eliminados, 
mas visto que possuem benefícios se passarem + 
tempo no compartimento central (conc. plasmática) 
ou suco gástrico. Para solucionar isso, a estratégia 
farmacológica de reabsorção foi pensada. 
 
Obs.: fármaco para chegar no SNC precisa passar pela 
barreira hematoencefálica (extremamente seletiva), 
necessitando ser lipossolúvel. 
3. Mediada por transportadores 
-Esses transportadores são moléc de transporte 
usadas por alvos farmacológicos, exemplos: 
-Moléculas NET (recaptação de norepinefrina da 
sinapse) e SERT (recaptação de serotonina da 
sinapse). Na depressão, há diminuição da conc. dos 
neurotransmissores serotonina e noroadrenalina, 
fármaco bloqueia o transportador, logo, sem 
recaptação ficam livres na fenda para fazer a 
transmissão sináptica no neurônio pós-sináptico. 
-VMAT: transportador das vesículas sinápticas 
(armazena neurotransmissores, dependente de cálcio 
para libera-las) de monoamina. Obs.: uso de reserpina 
para teoria causadora da depressão, pois esse 
fármaco inibe o transportador causando diminuição 
de neurotransm. na fenda. 
4. Endocitose e Exocitose 
-Endocitose engloba substâncias grandes e 
impermeáveis, elas ligam-se a um receptor de 
superfície celular, é engolfada para dentro da célula e 
carreada por dentro da mesma por compressão da 
vesícula recém formada dentro da membrana. Ex.: 
Transporte de Vitamina B12 
-Após isso, são liberadas por exocitose, responsável 
pela secreção de várias substâncias pelas células. Ex.: 
neurotransmissores armazenados em vesículas. 
3)PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS 
• Absorção 
-Transferência do fármaco do seu local de 
administração até a circulação sanguínea. A 
velocidade e eficiência depende do ambiente de 
absorção (pH), da via de administração (intravenosa 
não gera absorção e por isso sua ação é mais rápida), 
da forma farmacêutica/características químicas 
(forma líquida já está diluída e não precisará se 
desintegrar para ser absorvida, como acontece em 
cápsulas e drágeas, tendo maior velocidade). 
BIODISPONIBILIDADE 
-Influenciada pela via de administração, a 
biodisponiblidade descreve a porcentagem na qual 
uma dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a 
um líquido biológico. Fatores que influenciam: 
 Biotransformação hepática de 1ª passagem ou 
¨pré-sistêmica¨: diminuem biodisponibilidade, pois 
quando um fármaco é absorvido a partir do TGI (via 
oral), primeiro ele entra na circulação portal antes de 
entrar na circulação sistêmica, sendo rapidamente 
biotransformado (fígado ou parede intestinal), logo, a 
quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à 
circulação sistêmica diminui. Obs.: via de 
administração sublingual não passa por esse efeito! 
 
Solubilidade do fármaco: o melhor é que seja 
basicamente lipofílico, mas com alguma solubilidade 
em soluções aquosas. 
ALMENTOS PODEM MUDAR O pH DO MEIO E AFETAR ABSORÇÃO! 
Instabilidade química: exs. – insulina destruída no 
TGI por enzimas digestivas (feito subcutânea) e 
benzilpenicilina que fica instável no suco gástrico (por 
isso não tem em forma de comprimido). 
Natureza da formulação do fármaco: tamanho da 
partícula; tipo de sal (estrutura que envolve 
solubilidade); polimorfismo cristalino (fármacos que 
mudam ao serem expostos); revestimento entérico 
(impede a dissolução do fármaco no conteúdo ácido 
do estômago) e a presença de excipientes (favorecem 
chegado no alvo). 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
-Fatores que influenciam: efeito local ou sistêmico do 
fármaco; propriedades e forma farmacêutica do 
fármaco; idade do paciente; conveniência; tempo 
necessário para início e duração do tratamento; 
obediência do paciente ao regime terapêutico. 
1) ORAL/ENTERAL 
-Fármaco pode ser deglutido, por via oral, ou colocado 
sob a língua (sublingual) ou entre a bochecha e a 
gengiva (bucal). Facilmente autoadministrados, em 
casos de dosagem excessiva são facilmente 
neutralizados c/ antídotos e carvão ativado 
(dependendo das classes farmacológicas). 
-As vilosidades do intestino proximal oferecem uma 
superfície ampla para absorção. Por isso, a taxa de 
absorção de um fármaco pelo intestino é maior que a 
do estômago (ocorrendo em maior parte por difusão 
passiva) – fármacos devem estar não ionizados e 
lipofílicos. Obs.: a absorção de fármacos na mucosa 
intestinal ocorre melhor c/ ácidos e bass fracas, se 
forem fortes serão pouco absorvidos. 
-Fatores que afetam absorção gastrointestinal: 
conteúdo intestinal (alimentado ou em jejum), 
motilidade gastrointestinal, fluxo sanguíneo 
esplâncnico (aumenta quando alimentado, 
promovendo mais rapidez na absorção), tamanho da 
partícula e formulação, fatores físico-químicos 
(interações entre fármacos). Obs.: cálcio do leite 
interage com antibióticos!! 
-Na administração sublingual, o fármaco se difunda na 
rede capilar e, assim, entra diretamente na circulação 
sistêmica. Dessa forma, protege o fármaco do 
metabolismo rápido causado pela primeira passagem 
no fígado, pois cai diretamente na corrente 
sanguínea. 
-Forma oral é limitada pois alguns são destruídos 
pelas secreções gástricas e pelo pH ácido, por isso, 
apresentam revestimento entérico – envoltório 
químico que protege o fármaco do ácido gástrico, 
liberando-o, porém, no intestino (menosácido), onde 
o envoltório se dissolve e permite a liberação do 
fármaco. AAS é um exemplo que irrita o estômago, 
devido uma de suas ações de inibir prostaglandinas, 
que favorecem produção de muco estomacal, para 
evitar isso, fizeram o tamponamento. 
Obs.: alguns pro-fármacos (principalmente 
anestésicos) conseguem ser ativados no plasma por 
suas enzimas esterases), através de reações de 
hidrólise. 
2)PARENTERAL 
-Introduz o fármaco diretamente na circulação 
sistêmica, usada para fármacos que são pouco 
absorvidos no trato GI (TGI), ou em pacientes 
impossibilitados de tomar a medicação oral (paciente 
inconsciente) ou quando é necessário um início rápido 
de ação. 
As vias parenterais são irreversíveis e podem causar 
dor, medo, lesões teciduais e infecções. 3 principais 
vias: 
 Intravenosa: não há absorção 
(biodisponibilidade rápida e completa), com 
vantagem em urgência da indicação da 
terapia farmacológica, e desvantagens 
devido potencial toxicidade (uso c/ muita 
rapidez ou doses incorretas). Não devem ser 
administrados  fármacos dissolvidos em 
veículos oleosos, compostos que se 
precipitam no sangue ou hemolisam 
eritrócitos, e combinações de fármacos que 
formam precipitados. 
 Intramuscular: Podem ser introduzidos 
como soluções aquosas (absorvidas mais 
rapidamente) ou preparações de depósito 
(absorvidas lentamente, conc. perdura + 
tempo – como a benzetacil). Tem início de 
ação intermediário, à medida que o veículo 
se difunde para fora do músculo, o fármaco 
precipita-se no local da injeção. O fármaco 
então se dissolve lentamente, fornecendo 
uma concentração sustentada durante um 
período de tempo prolongado. 
 Subcutânea: via de escolha para fármacos 
que não causam irritação nos tecidos. A taxa 
de absorção é suficientemente constante e 
lenta para produzir um efeito prolongado 
(concentração perdura por mais tempo). 
Exs: insulina e heparina. Contudo, deve-se 
fazer rodizio da administração da insulina, 
pois pode provocar irritação no local e 
deposito de tec fibroso. 
 Via intratecal: quando se desejam efeitos 
locais e rápidos, alguns fármacos são 
injetados diretamente no espaço 
subaracnóideo medular. Permite produzir 
efeitos locais rápidos dos fármacos nas 
meninges ou no eixo cerebrospinal (p. ex., 
anestesia espinal ou tratamento das 
infecções agudas do SNC). 
3)ABSORÇÃO PULMONAR 
-Feito com fármacos gasosos e voláteis, podem ser 
inalados e absorvidos pelo epitélio pulmonar e pelas 
mucosas do trato respiratório. Absorção quase 
instantânea do fármaco pela corrente sanguínea, 
evitar a perda pela primeira passagem hepática. 
-No caso de doença pulmonar, a aplicação do fármaco 
no local de ação é desejada – depende do tamanho 
das partículas, como mostra a imagem: 
 
-Problema: parte inalada chega aos bronquíolos e 
alveolos, contudo, maior parte (90% do fármaco) via 
transporte mucociliar vai para laringe ser deglutido, 
tendo pouca atividade. Logo, chega no local de ação 
apenas 10% no pulmão. 
Obs.: corticoides são imunomodulares, podendo 
diminuir a imunidade e favorecer proliferação de 
microorganismos (ex.: candidiase orofaringe). 
4)APLICAÇÃO TÓPICA 
-Pode ser feito nas mucosas da conjuntiva, 
nasofaringe, orofaringe, vagina, colo, uretra e bexiga 
principalmente em decorrência de seus efeitos locais, 
podendo chegar a efeitos sistêmicos (mais observados 
em anestésicos locais). Ex.: cremes vaginais. 
-Ou pode ser feito nos olhos, usados por seus efeitos 
locais, tem absorção através do epitélio conjuntival. 
Efeitos sistêmicos são indesejáveis, como no uso de 
timolol em colírios oftálmicos, podem causar 
broncoespasmos e broncoconstricção m pacientes 
asmáticos (pois atua sobre receptores beta-
adrenérgicos). 
5)TRANSDÉRMICA 
-Proporciona efeitos sistêmicos pela aplicação do 
fármaco na pele, em geral, por meio de um adesivo 
cutâneo. Via usada com mais frequência para a oferta 
prolongada de fármacos. Exemplos: antiemético 
escopolamina e os adesivos de nicotina usados para 
facilitar a interrupção do hábito de fumar. 
6)RETAL 
-Cerca de 50% do fármaco que são absorvidos pelo 
reto não passam pelo fígado e, assim, o metabolismo 
da primeira passagem é menor. Pode ser útil em 
pacientes em quadro emético, incapazes de tomar 
medicamentos por via oral ou em acesso venoso difícil 
- Diazepam a crianças que se encontram em estado de 
mal epiléptico. 
 
• Distribuição 
-É o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício 
(líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. 
Fatores dependentes: 
1) Débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional: 
-Órgãos com maior perfusão (maior fluxo sanguíneo, 
ricos em vasos), fármaco chega mais rapidamente, 
como cérebro, rins e fígado; já os mm. esqueléticos e 
tecido adiposo recebem menor fluxo. Essa variação 
explica a duração do fármaco, exemplo: curta duração 
da hipnose produzida por um bólus (conc. maior que a 
usual) de injeção IV de propofol  distribuição rápida 
no SNC (devido característica d lipofílico p/ atravessar 
BHE rapidamente, que apresenta junções restritas) e 
eliminação demorada nos rins (pois, para eliminação é 
necessário certa hidrossolubilidade) – pode ser um 
problema, pois parte do fármaco pode se acumular no 
tecido adiposo, devido demora na saída. 
2) Permeabilidade capilar e do volume do tecido: 
Determinada pela estrutura capilar e pela natureza 
química do fármaco, fator que dá passagem nas céls 
endoteliais e na barreira hematoencefálica. 
 
-Em A, o fármaco permeia entre as membranas pelas 
fendas (quando não ionizado). Em B, há junções muito 
estreitadas, onde os 
fármacos c/ 
lipossolubilidade 
passem (não-ionizado) 
ou via inflamação 
(altera organizao da 
membrana, 
aumentando 
abertura), outras 
substâncias passam 
por transportadores. 
-A placenta representa 
um conjunto de tecidos localizados entre a circulação 
materna e a fetal, apenas retarda a passagem de 
drogas da circulação da mãe para o feto (é mais 
lenta). Características dos fármacos que passam: 
lipossolubilidade e pequena massa molecular. Exs.: 
antibióticos, anestésicos, anticonvulsivante, álcool 
etílico e certas drogas ilícitas podem atravessar. Risco 
de aprisionamento iônico para fármacos básicos, pois 
tem pH ácido nessa região. 
3) Grau de ligação do fármaco às proteínas 
plasmáticas e tissulares: 
-Depende de 3 fatores: 
 A concentração do fármaco livre 
 Sua afinidade pelos locais de ligação. 
 A concentração de proteínas. 
-As principais proteínas plasmáticas são: albumina 
(ligação de fármacos ácidos e neutros, possui 4 locus 
de ligação) e α1 – glicoproteína ácida (ligação de 
fármacos básicos). 
-Em ligação a proteínas dos tecidos, os fármacos 
podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, 
proteínas ou ácidos nucleicos. Os reservatórios nos 
tecidos podem servir de fonte principal de fármaco e 
prolongar sua ação ou causar toxicidade local ao 
fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da 
ciclofosfamida, pode causar cistite hemorrágica 
porque se acumula na bexiga). 
4) Lipofilicidade relativa do fármaco 
Obs.: a água total do organismo vai de 50-70% do 
peso corporal, dividido em compartimentos líquidos 
do organismo  plasma (5%); líq. intersticial (16%); 
líquido intracelular (35%); líquido transcelular (2%); 
gordura (20%). Nesse sentido, os fármacos p/ serem 
distribuídos entre os compartimentos, devem estar 
LIVRES, quando estão ligados a proteínas plasmáticas 
ou de tecido, há limitação do efeito farmacológico. 
QUAL A IMPORTÂNCIA DE COMBINAR 2 FÁRMACOS 
C/ AFINIDADE A PROTEINAS PLASMÁTICAS? 
Pois, o fármaco com maior afinidade permitirá 
deslocamento do fármaco com menor afinidade, que 
fica mais livre e tem maior efeito farmacológico 
(aumenta sua potência). 
 
Clinicamente, essa alteração não é significativa pois 
não há aumento da sua eliminação GERALMENTE e 
nem saturação da albumina. *concentração fica em 
equilíbrio. 
 
REDISTRIBUIÇÃO 
-Efeito farmacológicoé cessado ao sair do seu local de 
ação, sendo redistribuído para outros tecidos ou 
locais, geralmente p/ rim para ser eliminado. Ex.: 
anestésico intravenoso tiopental, que é um fármaco 
lipossolúvel – sensação de efeito farmacológico pode 
ser causada pela redistribuição do seu alvo para 
outros tecidos, aumento da conc. no tec adiposo onde 
se concentra, e só depois sofre eliminação. 
VOLUME DE DISTRUIBUIÇÃO APARENTE (Vd) 
-Mensuração do volume de líquido necessário para 
conter todo o fármaco absorvido no organismo na 
mesma concentração presente no plasma no estado 
de equilíbrio dinâmico. 
-Fármacos não lipossolúveis: ficam confinados 
principalmente no plasma e líquido intersticial (Vd 
baixa). Fármacos lipossolúveis: chegam a todos os 
compartimentos, podendo acumular-se na gordura 
(Vd alta). Obs.: em fármacos extremamente lipofílicos, 
Vd pode exceder o volume corporal total, como a 
cloroquina – problemas de visão devido acumulação. 
 
 
-Fatores de variação do volume aparente: 
 Dependente da droga  lipossolubilidade; 
polaridade e ionização; ligação a proteínas (Vd 
maior p/ fármacos c/ maior ligação a proteínas 
plasmáticas para permitir que os livres cheguem 
nos outros compartimentos). 
 Dependentes do paciente idade, peso e 
tamanho; hemodinâmica (ICC ↓ perfusão); conc. 
de proteínas plasmáticas; estados patológicos. 
PERFUSÃO SANGUÍNEO E DISTRIBUIÇÃO DOS 
FÁRMACOS
 
• Biotransformação- 
Metabolismo 
-Atua no sentido de converter as substâncias químicas 
hidrofóbicas em derivados hidrofílicos, para que 
possam ser eliminados facilmente do corpo na forma 
de metabólitos inativos (sem efeito farmacológico). 
Alguns casos, são formados metabólitos com 
atividade biológica potente ou propriedades tóxicas. 
Ex.: paracetamol produz metabólito hepatotóxico. 
- A transformação metabólica dos fármacos é 
catalisada por enzimas, a maioria deles segue uma 
cinética de primeira ordem/linear, ou seja, 
proporcional à dose do fármaco (devido sua conc. no 
plasma ser menor do que o Km), logo: a velocidade de 
biotransformação do fármaco é diretamente 
proporcional a concentração do fármaco livre – isso 
indica que uma fração constante do fármaco é 
eliminado por unidade de tempo (a cada meia-vida, a 
concentração se reduz em 50%). 
-Poucos fármacos, como ácido acetilsalicílico, etanol e 
fenitoína, têm dosagens muito elevadas, tendo conc. 
plasmática maior que Km. Com isso, a enzima é 
saturada pela concentração elevada de fármaco livre, 
e a velocidade da biotransformação permanece 
constante no tempo. Isso é denominado cinética de 
ordem zero/não linear. Uma quantidade constante de 
fármaco é biotransformada por unidade de tempo. A 
velocidade de eliminação se torna constante e 
independente da concentração do fármaco. 
-O metabolismo refere-se a construção e degradação 
de substâncias, respectivamente, pela conversão 
enzimática de uma entidade química em outra dentro 
do organismo. O fármaco precisa ter característica 
lipofílica para permear as membranas e c/ isso não 
consegue ser eliminado na urina, sendo necessário 
passar pelo fígado e sofrer, mediante enzimas, 
reações de biotransformação p ficar mais 
hidrossolúvel. Pode formar metabolitos inativos 
(consegue ser eliminado), ativos (c/ efeito 
farmacológico) ou tóxicos (dano hepático) que podem 
sofrer reabsorção. As fases que diminuem a 
lipossolubilidade e aumenta a eliminação renal são: 
1. Reações de fase I 
-São reações de oxidação (principal), redução ou 
hidrólise (pode ocorrer na circ. plasmática, 
principalmente com ésteres e amidas), caracterizadas 
como catabólicas/de quebra, que passa por um 
processo de “funcionalização” – introdução do 
grupamento -OH; -SH, -𝑁𝑁𝑁𝑁2 que consegue aumentar 
hidrossolubilidade do fármaco, e seu metabolito fica 
quimicamente reativos/propícios para passar pela 
fase 2. 
-A enzima mais conhecida por produzir essas reações 
de fase 1 são da superfamília do citocromo P450 – 
hemoproteínas monooxigenases da classe do 
citoromo P450 (CYP), estão principalmente no fígado, 
mas também são expressos no TGI, pulmão, rim e 
SNC. As enzimas de fase I (CYP) e algumas enzimas de 
conjugação da fase 2 (UGT) estão presentes no 
retículo endoplasmático da célula, sendo as do tipo 2 
mais presentes no citoplasma. 
 
Obs.: citocromo P450 são responsáveis por interações 
do tipo medicamentosas, ex.: anticoncepcional e 
antibiótico. 
constante de Michaelis = Km 
O QUE A PROFESSORA COBRA? 
Não necessariamente o tipo de enzima e o tipo de 
medicamento, mas suas interações  enzima CYP2D6 
metaboliza o omeprazol e outros inúmeros fármacos, 
por exemplo. Qual a lógica de usar omeprazol + 
varfarina  uma vez que o 1º é o substrato da enzima 
e o 2º é indutor da enzima, alterando conc. do 
substrato. 
EX DE QUESTÃO: paciente faz uso de x medicamentos, 
na associação foi visto que medicamento x é substrato 
da enzima Y e medicamento y atua induzindo ou 
inibindo essa enzima, o que isso significa na prática? 
-METABOLISMO DA 
FENITOÍNA: 
anticonvulsivante 
altamente lipofílico que 
recebe um composto 
hidroxila para ficar 
levemente 
hidrossolúvel pela 
enzima CYP na fase 1. 
Após isso, há adição de 
um composto 
glicuronídeo pelas 
enzimas UGT e UDP-GA 
que o torna altamente 
hidrossolúvel para 
chegar a urina e ser 
eliminado. 
-O sistema mono-oxigenase P450 é formado por 
hemoproteínas, cada uma chamada de CYP, seguida 
por um conjunto de números- família e subfamília e 
uma letra- isoforma). Diferenciam entre si pela: 
 Sequência de aminoácidos; 
 Sensibilidade a inibidores e agentes indutores; 
 Na especificidade das reações que catalisam. 
-Exemplos de fármacos que são substratos de 
isoenzimas P450: 
 
Obs.: só há interação medicamentosa se ambos os 
fármacos agirem sob a mesma enzima. 
-INIBIDORES DE ENZIMAS: são compostos que inibem 
a atividade de enzimas do CYP450 (metabolização fica 
lenta), logo, diminuem a excreção de xenobióticos, 
assim, a biodisponibilidade é maior. 
Consequências na presença de um inibidor: 
 Diminui a atividade da enzima do CYP; 
 Diminui a velocidade do metabolismo do 
substrato; 
 Diminui a velocidade de excreção; 
 Aumenta a concentração do substrato no 
sangue 
Exemplos de fármacos que inibem as enzimas 
metabolizadoras pelo fígado: 
 
-Omeprazol + varfarina (omeprazol inibe o 
metabolismo de varfarina, que tem seus os efeitos 
anticoagulantes aumentados com possibilidade de 
sangramentos). Cimetidina + fenitoína (cimetidina 
inibe a enzima alterando o metabolismo do seu 
substrato – a fenitoína, aumentando sua conc., pode 
causar a hiperplasia gengival). Obs.: fenitoína é a 
rainha das interações! 
-INDUTORES DE ENZIMAS: São compostos que 
induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto 
aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. 
Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor. 
Consequências na presença de um indutor: 
 Aumenta a atividade da enzima do CYP; 
 Aumenta a velocidade de metabolismo do 
substrato; 
 Aumenta a velocidade de excreção; 
 Diminuição da concentração do substrato no 
sangue. 
Exemplos de fármacos que induzem as enzimas 
metabolizadoras de fármacos: 
 
-Rifampicina é o único antibiótico estudado que tem 
efeito sobre contraceptivos orais, diminuindo sua 
concentração e consequentemente seu efeito 
farmacológico. Contudo, existem outros que podem 
alterar a microbiota afetando absorção. 
-Carbamazepina (anticonvulsivante ou estabilizador 
do humor) consegue induzir seu próprio metabolismo. 
EXEMPLO GERAL: 
 
2. Reações de fase II 
-São reações anabólicas/construção, de conjugação 
que deixam os compostos altamente hidrofílicos. Se o 
metabólito resultante da fase I é suficientemente 
polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, 
vários metabólitos de fase I continuam muito 
lipofílicos para serem excretados. 
-Reações de conjugação geralmente são com um 
substrato endógeno: ác. glicurônico, ác. sulfúrico, ác. 
acético ou aminoácido. Em geral, todos os produtosconjugados são farmacologicamente inativos, com 
exceção do composto glicuronídio – 6- morfina 
(metabolito ativo mais potente que a morfina). 
EXEMPLOS DE ATIVAÇÃO METABÓLICA: 
- A glicuronidação é a reação de conjugação mais 
comum e mais importante. Obs.: os fármacos que 
possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem 
entrar diretamente na fase II e ser conjugados sem 
uma reação de fase I prévia. 
 
• Excreção 
-Ocorre pelos rins (principalmente), e deve ser 
suficientemente polar para serem eliminados. Ocorre 
por 3 processos: 
 Filtração glomerular: cerca de 20% dos 
fármacos livres chegam aos rins pelas artérias 
renais, difunde-se através das fendas capilares 
para o espaço de Bowman como parte do 
filtrado glomerular e chega à urina. Fatores 
limitantes: variações na velocidade de filtração 
glomerular (VFG, pode diminuir na doença renal) 
e a ligação a proteínas plasmáticas. Obs.: 
lipossolubilidade e o pH não influenciam a 
passagem dos fármacos para o filtrado 
glomerular. 
 Secreção tubular ativa: fármacos que não foram 
transferidos para o filtrado glomerular, saem 
dos glomérulos através das arteríolas eferentes, 
que se dividem formando um plexo capilar no 
túbulo proximal (rede capilar peritubular), da 
onde é secretado diretamente nos túbulos 
proximais. Ocorre por 2 mecanismos de 
transporte ativo  OAT – Transportador de 
ânions orgânicos (transporta fármacos ácidos p. 
ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e 
OCT – Transportador de cátions orgânicos 
(transporta bases orgânicas p. ex., formas 
protonadas de bases fracas). Obs.: esses 
sistemas de transporte apresentam baixa 
especificidade e pode ter competição entre 
fármacos pelos transportadores. 
 Reabsorção tubular passiva: o fármaco, se for 
neutro, pode difundir-se para fora do lúmen do 
túbulo distal, retornando à circulação sistêmica 
pela rede capilar peritubular. Isso ocorre pois 
enquanto o fármaco se desloca em direção ao 
túbulo contorcido distal, sua concentração 
aumenta e excede à do espaço perivascular. 
Pode ser uma estratégia farmacológica 
mediante a manipulação do pH da urina, para 
aumentar a fração ionizada do fármaco no 
lúmen, para minimizar a retrodifusão e, assim, 
aumentar a depuração de um fármaco 
indesejável. 
-Como regra geral, ácidos fracos podem ser 
eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a 
eliminação de bases fracas pode ser aumentada por 
acidificação da urina. Esse processo é denominado 
prisão iônica. Ex.: um paciente apresentando dose 
excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode 
receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e 
mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a 
sua reabsorção. 
-Conclui-se que os mecanismos que afetam a taxa de 
excreção renal são: 1) alteração da ligação às 
proteínas e consequente da filtração; 2) inibição da 
secreção tubular e 3) alteração do fluxo e/ou pH 
urinários. 
-Ao inibir a secreção tubular, o fármaco fica em maior 
conc. na rede capilar peritubular voltando a circulação 
sistêmica. Combinação mais conhecida (encontrada já 
em medicamentos únicos) – probenecida + penicilina. 
 
-Outros órgãos: intestinos ou bile (eliminados com as 
fezes), pulmões, amamentação, suor, saliva, lágrimas, 
pelos e pele (em pequena extensão). 
-Fármacos que são eliminados praticamente 
inalterados na urina  furosemida, atenolol, digoxina, 
benzilpencilina, propantelina e outros. 
PORQUE OS FÁRMACOS DEVEM SER 
BIOTRANSFORMADOS? 
 A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem 
modificação química, se difundiria para fora do lúmen 
tubular renal quando a sua concentração no filtrado 
se tornasse maior do que a do espaço perivascular. 
Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são 
modificados basicamente no fígado em substâncias 
mais polares por meio das reações de fase I e fase II 
(descritas anteriormente). Os conjugados polares ou 
ionizados são incapazes de difundir para fora do 
lúmen renal. 
4)APLICAÇÕES CLÍNICAS DA 
FARMACOCINÉTICA 
-Meia-vida (𝒕𝒕𝟏𝟏/𝟐𝟐): tempo necessário para reduzir à 
metade a concentração do fármaco no plasma. 
Permite calcular a frequência de doses necessárias 
para manter a concentração plasmática do fármaco 
dentro da faixa terapêutica. 
 
-Janela terapêutica: reflete a variação das 
concentrações capazes de assegurar a eficácia do 
produto sem os efeitos tóxicos inaceitáveis. 
 
-Obs.: tem fármacos que dependem de 3 a 4 T1/2 
para fazer efeito ou serem eliminados do organismo. 
 
INFORMAÇÕES ADICIONAIS: 
-Principal reservatório tecidual é o adiposo (pode ser 
tóxico). 
-Pró-fármaco é aquele que precisa passar por 
metabolização para se tornar ativo. Ex.: prednisona 
(vira prednisolona), enalapril, omeprazol. 
-Dose de ataque é o aumento da concentração da 
dose para chegada mais rápida ao alvo. 
-Transportadores de cátions e ânions – facilitam 
passagem de fármacos nos túbulos renais.