TUTORIA P5 - MT2- GASTRITE E DOENÇAS DISPEPTICAS

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1. Citar as principais doenças dispépticas	
Doença ulcerosa péptica, doença do refluxo gastroesofágico.
2. Compreender a gastrite
Epidemiologia/ fatores de risco
Gastrite é definida como inflamação do revestimento do estômago associada à lesão da mucosa gástrica. É secundária a etiologias infecciosas ou autoimunes.
Gastropatia é lesão e regeneração de mucosa com reação inflamatória mínima ou ausente, não acompanhados de infiltrado leucocitário. Secundária a substancias irritantes endógenas ou exógenas, como AINES, álcool. 
A predominância da gastrite está associada à colonização pela bactéria Helicobacter pylori, que chega a infectar cerca de metade da população mundial. A prevalência da infecção por H. pylori aumenta com a idade e é praticamente igual em homens e mulheres. Além disso, há uma elevada prevalência de comprometimento em países em desenvolvimento, comparada à uma diminuição dela em países desenvolvidos.
Etiologia
O Helicobacter pylori (H. pylori) é o fator etiológico mais frequentemente associado à gastrite. O H. pylori é um bacilo Gram-negativo que se adere à mucosa gástrica, sobrevivendo neste local graças à secreção de urease (enzima que converte a ureia em amônia, alcalinizando o meio ambiente). O germe não é invasivo, mas possui fatores de virulência que estimulam a resposta inflamatória tecidual (como os produtos dos genes cagA e vacA). A maioria das pessoas infectadas pela bactéria pode desenvolver gastrite aguda e esta resolver espontaneamente. Tipicamente, embora presente no antro e no corpo, o organismo é mais comumente encontrado no antro, onde encontra as condições ideais para sua sobrevivência. Histologicamente, observa-se infiltrado infamatório composto de plasmócitos e linfócitos na lâmina própria. A inflamação ativa é evidenciada pela presença de neutrófilos na camada glandular e na superfície epitelial. Graus variados de inflamação podem ser detectados. Agregados linfoides são frequentemente observados na mucosa.
AINES: A fisiopatologia da lesão induzida pelo AINES/AAS baseia-se na supressão da síntese de prostaglandinas. O mecanismo envolvido nessa situação indica a agressão de neutrófilos às células endoteliais da microcirculação gástrica, diminuindo o fluxo sanguíneo gástrico efetivo, bem como a redução na produção de muco prostaglandina-dependente e o comprometimento da capacidade de migração epitelial de células adjacentes a área lesada. A circulação da mucosa e a capacidade de defesa celular ficam comprometidas, e a mucosa torna-se vulnerável à agressão de fatores inter-luminares, como o ácido clorídrico, pepsinas, sais biliares, H. pylori e medicamentos. 
COX1 - Vamos ter a inibição da produção de prostaglandinas, bicarbonato e muco. 
COX2 - Reduz a agregação plaquetária, adesão de leucócitos, cicatrização e angiogênese → lesão e sangramentos
A ingestão contínua de bebidas alcoólicas, por exemplo, pode provocar eritema e erosões, sendo que as lesões que são produzidas por essa ingestão resultam no rompimento da barreira da mucosa gástrica e, como consequência, a retrodifusão dos íons H+ (ions voltam em direção a mucosa). A ingestão de álcool pode alterar a secreção, motilidade e a permeabilidade gástrica. Bebidas alcoólicas com baixo teor de álcool, tais como a cerveja e o vinho, estimulam a secreção, enquanto as com elevado teor de álcool como uísque e rum inibem-na. Os efeitos do álcool na mucosa gástrica podem ser: dano caústico, retrodifusão de íons H+ e citoproteção. O dano caústico ocorre com altas concentrações de álcool (mais de 20%), que possibilitam penetrar profundamente no plexo vascular, ocasionando estase (parada da circulação de um líquido orgânico (sangue, humores etc.)), ruptura da parede dos vasos sanguíneos, favorecendo a hemorragia e necrose da mucosa. O dano por retrodifusao de íons H+ ocorre com baixas concentrações de álcool (8- 20%), que podem causar esfoliações das células da superfície, sendo mais acentuada com a presença de suco gástrico. Paradoxalmente, concentrações que variam de 5 a 20% de álcool são capazes de aumentar a resistência da mucosa, ou seja, podem desencadear a citoproteção adaptativa. Há também aumento de fluxo sanguíneo.
Outro fator que tem se discutido muito são condimentos picantes, os mesmos causam irritação no revestimento do estômago e também elevam a secreção gástrica. Como por exemplo a pimenta vermelha ela aumenta a secreção ácida e perde de potássio, devido a páprica que possui uma substância irritante da mucosa, que, chamada capsaicina. A pimenta do chilli e mostarda provocam o eritema e lesão gástrica. Os caldos com uma maior quantidade de purina são excitantes da mucosa gastrointestinal e agem aumentando a secreção ácida.
Os fatores ambientais que poderiam favorecer o aumento da incidência da gastrite são o consumo de salgados, alimentos mal conservados ou alimentos queimados, dietas ricas em compostos nitrogenados, abuso do tabaco e da infecção da mucosa gástrica por Helicobacter pylori.
Quadro clínico
Em geral, a gastrite é descrita como assintomática e silenciosa. dor de estômago intensa; azia; queimação indigestão; sensação de estufamento; perda de apetite; náusea e vômito; presença de sangue nas fezes e no vômito.
Gastrite aguda: é caracterizada por infiltrado leucocitário polimorfonuclear da mucosa do antro e do corpo gástrico. Geralmente ocorre de forma súbita e acentuada no revestimento do estômago em casos onde são facilmente associados a um agente causador como medicamentos, infecções e estresse psíquico. Alimentação também pode influenciar muito nesse caso, quando há contaminação em casos mais extremos ou associada a uma dieta rica em refeições muito gordurosas, condimentadas ou industrializadas. Pode ser assintomático ou provocar graus variáveis de dor epigástrica, náuseas e vômitos. Em casos mais graves pode haver erosão da mucosa, ulceração, hemorragia, hematêmese, melena ou, raramente, perda maciça de sangue. 
Erosiva = AINES e álcool, situações clínicas como choque, trauma, cirurgias extensas, queimaduras, septicemia, insuficiência respiratória, hepática ou renal. Ocasionalmente, podem também envolver o antro gástrico, duodeno ou esôfago distal. São caracterizadas por múltiplas lesões hemorrágicas, puntiformes, associadas a alterações da superfície epitelial e edema. Como complicação clínica, a gastrite aguda pode exteriorizar-se por hemorragia digestiva alta.
Não erosiva = H. pylori. 
Gastrite crônica: Gastrite crônica implica em algum grau de atrofia (com perda da função da mucosa) ou metaplasia. Com frequência, envolve o antro (com subsequente perda de células G e diminuição da produção de gastroina) ou o corpo (com perda das glândulas oxínticas, provocando produção reduzida de ácido, pepsina e fator intrínseco). Na gastrite crônica, a preocupação é maior por se tratar de um processo inflamatório contínuo. Os sintomas são prolongados e se não for tratada, a gastrite crônica pode durar anos ou a vida toda. A maioria dos casos é consequência de infeção por uma bactéria chamada Helicobacter pylori (H. pylori). Anorexia, eructação, náuseas, vômitos.0
A sequência infecção pelo H. pylori → gastrite crônica → atrofia glandular → metaplasia intestinal. = ADENOCARCINOMA.
Metaplasia intestinal no estômago se refere à reposição progressiva do epitélio gástrico pelo epitélio tipo intestinal, ou seja, por um epitélio neoformado que apresenta características bioquímicas e morfológicas (tanto à microscopia óptica como à eletrônica) do epitélio intestinal, tanto do delgado como do cólon. Assim sendo, o epitélio metaplásico pode ser constituído por diferentes linhagens de células próprias da mucosa intestinal como células caliciformes, células absortivas, células de Paneth e células endócrinas.
Gastrite Autoimune: A gastrite autoimune é responsável por menos de 10% dos casos de gastrite crônica. Em contraste com a causada pelo H. pylori, a gastrite autoimune tipicamente poupa o antro e induz hipergastrinemia. A gastrite autoimune é caracterizada por: •Anticorpos para as células parietais e fator intrínseco que podem ser detectados no soro e secreções gástricas • Redução dos níveis séricos de pepsinogênio I, Hiperplasia das células endócrinas antrais • Vitamina B12 deficiente • Secreção deficiente de ácido gástrico (acloridria). Os anticorpos contra células parietais e fator intrínseco estão presentes no início da doença, mas a anemia perniciosa desenvolve-se apenas em uma minoria dos pacientes. A idade média de diagnóstico é 60 anos e há ligeira predominância do sexo feminino. A gastrite autoimune está frequentemente associada a outras doenças autoimunes, mas não está ligada a alelos de leucócitos humanos específicos (HLA). PRODUÇÃO DE ANTICORPOS CONTRA A MUCOSA OXÍNTICA (CEL PARIETAIS E PRINCIPAIS), GERANDO ATROFIA DA MUCOSA. COMO CONSEQUENCIA, SE ADQUIRE ANEMIA PERNICIOSA, HIPOCLORIDRIA E GASTRINOMA. INFILTRADO LINFOCITÁRIO COM MUITOS PLASMÓCITOS, LIBERANDO AUTOANTICORPOS CAUSANDO FORTES LESOES NA MUCOSA. A produção deficiente de ácido estimula a liberação de gastrina, resultando em hipergastrinemia e hiperplasia de células G produtoras de gastrina antral.
O diagnóstico da gastrite crônica autoimune do corpo é eminentemente histopatológico. À endoscopia, quando se insufla ar no estômago, o pregueado mucoso do corpo se desfaz total ou parcialmente e observa-se uma mucosa de aspecto liso, brilhante e delgado, com os vasos da submucosa facilmente visualizados. Deve-se proceder à coleta simultânea de material para exame histopatológico do corpo e antro gástricos, para se ter certeza da localização do processo inflamatório. 
A gastrite crônica autoimune do corpo é assintomática na maioria dos pacientes e, desta forma, não requer tratamento. A presença, entretanto, de anemia perniciosa exige a reposição de vitamina B12, por via parenteral, na dose de 200 μg por mês, durante toda a vida. Tal terapêutica corrige as alterações hematológicas, embora não interfira na histologia da mucosa gástrica. A presença de deficiência de ferro obriga a investigação cuidadosa para neoplasias de estômago e cólon antes de mera terapêutica de reposição. Diarreias frequentes podem sugerir ocorrência de supercrescimento bacteriano.
Gastrite nervosa: É a chamada Dispepsia Funcional. Pode provocar sintomas semelhantes aos da gastrite, sem que haja o menor sinal de alteração patológica na mucosa estomacal. Diferente dos outros tipos de gastrite, a gastrite nervosa é abordada primeiramente a partir de uma perspectiva psicológica. É desencadeada por algum estresse emocional afetando a movimentação da região do estômago. Ansiedade e frustração também causam a gastrite nervosa se não forem devidamente tratados. 
Gastrite química associada ao refluxo biliar: Na maioria dos casos sintomáticos, o quadro se desenvolve após cirurgia gástrica para úlcera péptica, com a sintomatologia se iniciando dentro de poucas semanas a vários anos depois do ato cirúrgico. Clinicamente, o quadro se caracteriza por dor epigástrica, vômitos biliosos, perda de peso e anemia. A dor não é aliviada por antiácidos ou outros antiulcerosos, se agravando com os alimentos e, com frequência, se associando com eructações pós-prandiais, distensão abdominal e pirose; menos frequentemente, pode ocorrer anemia secundária à perda oculta de sangue pelas fezes.
Fisiopatologia
Após aquisição da bactéria, o paciente desenvolve uma pangastrite aguda superficial, que pode ser totalmente assintomática ou se apresentar com dispepsia (dor epigástrica, náuseas e vômitos) HIPOCLORIDRIA. O mecanismo ainda não é totalmente conhecido, mas sabe-se que esta hipocloridria inicial não se deve à perda de células parietais. Serão citocinas como a IL-1β, IL-8 e a exotoxina vacA que vão inibir, transitoriamente, a bomba de protões. A IL-1, por exemplo, inibe a libertação da histamina estimulada pela gastrina, diminuindo a secreção ácida.
 Neste momento, o histopatológico revela uma gastrite neutrofílica. Tal quadro evolui com resolução espontânea dentro de alguns dias ou semanas, porém, na maioria das vezes, a bactéria não desaparece... A partir daí, três evoluções são possíveis: (1) gastrite crônica leve; (2) gastrite antral crônica; (3) pangastrite crônica grave (atrófica). Em todas elas, o histopatológico revela uma gastrite linfocítica. 
A gastrite crônica leve (ANTRO+CORPO) representa o fenótipo mais comum, cursando de forma assintomática e sem repercussões clínicas no futuro. A gastrite antral crônica (15% dos casos), por outro lado, se associa à HIPERcloridria e à úlcera péptica (principalmente duodenal). O mecanismo é o seguinte: o H. pylori danifica de forma seletiva as células D do antro, secretoras de somatostatina, o que suprime o feedback negativo deste hormônio sobre as células G, secretoras de gastrina... Assim, ocorre hipergastrinemia, que estimula a secreção ácida do corpo e fundo gástrico (os quais se encontram livres de doença nesta forma de gastrite). Na pangastrite grave (forma menos frequente) há destruição e atrofia das glândulas oxínticas do corpo e fundo gástrico, gerando HIPOcloridria. Tal fenótipo se associa às úlceras gástricas, à metaplasia intestinal (lesão precursora do adenocarcinoma) e à hiperestimulação do tecido linfoide associado à mucosa, aumentando o risco de linfoma B de baixo grau (linfoma MALT do estômago).
Diagnóstico
Uma boa anamnese e exame físico são importantes no diagnóstico de gastrites, bem como o exame histológico da mucosa, que é mandatório, nesse caso. Assim, é importante a realização de endoscopia com biópsia para a diferenciação de outras afecções gástricas. Além disso, pode ser realizado teste para presença de Helicobacter pylori com anticorpos no soro, teste de antígeno nas fezes e teste respiratório com ureia marcada com carbono-13. Seu diagnóstico é, então, essencialmente histopatológico. 
O tratamento empírico inicial (prova terapêutica) é uma estratégia também direcionada para jovens e sem sinais de alarme, que propõe um tratamento empírico, normalmente utilizando supressores ácidos, quem com resposta adequada do pacientem é mantida por algum tempo, visando a resolução dos sintomas. Para os pacientes que não respondem ao tratamento, a endoscopia está indicada e, para os pacientes cujos sintomas recidivam, também. As desvantagens da terapia empírica com inibidores da bomba de prótons são a recidiva rápida dos sintomas após a interrupção da terapia e a hipersecreção gástrica de rebote quando a terapia é suspensa. Muitos pacientes vão continuar a usar cronicamente a terapia com inibidores da bomba de prótons.
Também é importante salientar que, para esta estratégia (também a do teste e trate), o reconhecimento dos sinais de alarme (sinais ou sintomas que denotam gravidade em doença orgânica) indica endoscopia inicial (vide os principais sinais de alarme no Quadro 3). IDADE: 45-55 ANOS.
 
Diagnóstico diferencial 
Dispepsia: Segundo o Consenso Roma III, um ou mais dos seguintes sintomas devem estar presentes ao menos uma vez por semana. Dor epigástrica: sensação subjetiva e desagradável que os pacientes sentem quando está havendo lesão tecidual, restrita a região do epigástrio, a pirose epigástrica: sensação desagradável de queimação limitada à região do epigástrio, a plenitude pósprandial: sensação desagradável que a comida permanece prolongadamente no estômago; e a saciedade precoce: sensação que o estômago fica cheio logo depois de iniciar a comer, desproporcional ao volume ingerido, tanto que não se consegue terminar a refeição. Tais sintomas devem estar presentes nos últimos três meses, tendo sido o início pelo menos 6 meses antes do diagnóstico.
O consenso propõe ainda diferentes tipos de dispepsia: a dispepsia funcional, em que os sintomas não estão relacionados a doenças de base orgânica e os achados de endoscopia são normais ou menores (gastrite); a dispepsia orgânica, em que os sintomas dispépticos estão relacionados a uma doença orgânica, como a úlcera péptica; e a dispepsia não diagnosticada, quando os sintomas dispépticosainda não foram investigados e para a qual o consenso propõe apenas algumas regras gerais de abordagem.
· História e exame físico : Deve-se averiguar a natureza dos sintomas, sua frequência e cronicidade, especialmente em relação com a ingestão de refeições e à possível influência de fatores dietéticos específicos. 
Avaliações adicionais de sintomas ou sinais de desordens sistêmicas (diabetes mellitus, doença cardíaca, transtornos da tireoide) e a história pessoal e familiar do paciente vão indicar se ele está em risco de uma doença orgânica específica que pode se manifestar como dispepsia.
O uso de medicações deve ser revisto, e as medicações comumente associadas à dispepsia (especialmente AINES) devem, se possível, ser suspensas. Em pacientes cujos AINES não possam ser suspensos, uma tentativa com o inibidor de bomba de prótons deve ser considerada. Algumas orientações recomendem avaliação endoscópica para afastar úlcera péptica.
· Testes laboratoriais e de imagem: Não foi estabelecida a eficácia em relação ao custo de testes laboratoriais rotineiros, especialmente em pacientes mais jovens com dispepsia não complicada. Muitos clínicos consideram os testes de rotina (hemograma completo, eletrólitos de rotina, nível de cálcio sérico, testes bioquímicos do fígado e testes da função da tireoide) em pacientes acima de 45 anos a 55 anos. Outros estudos, como nível sérico de amilase, anticorpos para doença celíaca, teste de fezes para se encontrar ovos e parasitas ou antígenos de Giardia, e teste de gravidez, podem ser considerados em certos casos. São realizadas em pacientes com dispepsia progressiva ou refratária que não respondam às abordagens de tratamento inicial. 
Câncer gástrico: O câncer não é uma doença péptica, mas por se situar no estômago pode determinar sintomas dispépticos. Via de regra, o câncer gástrico, quando apresenta sintomas dispépticos, se apresenta numa forma avançada e dificilmente nesta fase pode apresentar possibilidade de cura. Nos casos de doença precoce, o diagnóstico é possível apenas quando se realizam programas de rastreamento na população assintomática.  Nos casos de doença avançada, os exames laboratoriais podem demonstrar anemia (42% dos casos), presença de sangue oculto nas fezes (40% dos casos), hipoproteinemia (26% dos casos) e anormalidades das provas de função hepática (26% dos casos). Embora o estudo contrastado do estômago possa contribuir para o diagnóstico do adenocarcinoma gástrico, a endoscopia digestiva alta constitui o procedimento mais empregado por sua segurança e especificidade.
Doença Ulcerosa Péptica: Sintomas clássicos ocorrem 2 a 5 horas após refeições e na vigência de estômago vazio. São mais frequentes entre 23h e 2h da madrugada (estimulação circadiana de ácido máxima). A característica da dor geralmente é semelhante à sensação de fome, ou em queimação (quando a etiologia é o uso crônico de anti-inflamatórios não esteróides (AINE) a maioria dos pacientes é assintomático ou oligossintomático). Há períodos sintomáticos, por algumas semanas, intercalados por períodos com ausência de sintomas por semanas a meses. Alívio com inibidores da bomba de prótons e alimentação. A dor pode irradiar-se para o dorso (quadro atípico) ou para quadrantes superiores do abdômen. O diagnóstico diferencial somente poderá ser feito com certeza pela Endoscopia Digestiva Alta com biópsia para detecção de infecção por H. pylori, porque todos os sintomas de doença ulcerosa também podem ocorrer na dispepsia funcional. Radiografia com contraste de bário / endoscopia.
Doença do Refluxo Gastroesofágico: Os sintomas mais comuns são queimação retroesternal e regurgitação. Podem ocorrer manifestações extraesofágicas (pigarro, rouquidão e tosse crônica). O alívio dos sintomas é feito com inibidores da bomba de prótons. O diagnóstico mais específico é dado por endoscopia digestiva alta quando existe esofagite péptica pelo refluxo, ou através da pHmetria de 24h.
Indicações de pHmetria de 24h: Sintomas refratários ao tratamento clínico. Avaliação de sintomas atípicos (ex.: tosse, rouquidão, dor torácica). Documentação da real existência de DRGE antes de uma cirurgia antirrefluxo. Reavaliação de pacientes ainda sintomáticos após a cirurgia antirrefluxo.
Nesse exame há 2 sensores que calculam 6 variáveis (percentual do tempo total de refluxo, percentual do tempo de refluxo em ortostase, percentual do tempo de refluxo em posição supina, número de episódios de refluxo, número de episódios de refluxo com > 5min de duração, duração do maior episódio). Através de uma fórmula matemática, calcula-se o chamado “índice de refluxo” (Índice de De Meester).
O diagnóstico de DRGE é objetivamente estabelecido quando o índice de De Meester é > 14,7. Outra forma de se confirmar o diagnóstico é demonstrando que o pH intraesofagiano permanece abaixo de 4,0 por mais do que 7% do tempo de exame.
Usuários de bloqueadores do receptor H2 de histamina devem interromper a medicação três dias antes do exame, e usuários de inibidores de bomba de prótons precisam parar a medicação 14 dias antes.
As principais indicações de realização de endoscopia digestiva em pacientes com suspeita de DRGE são: Excluir outras doenças ou complicações da DRGE, principalmente em pacientes com sintomas de alarme, como disfagia, emagrecimento, hemorragia digestiva. Pesquisar a presença do esôfago de Barrett em pacientes com sintomas de longa duração. Avaliar a gravidade da esofagite. Outros: idade > 45-55 anos, sintomas refratários ao tratamento.
Na maior parte das vezes o diagnóstico de DRGE pode ser feito somente pela anamnese, quando o paciente refere pirose pelo menos uma vez por semana, por um período mínimo de 4 a 8 semanas. 
Dor Pancreática Pancreatite crônica ou o próprio câncer de pâncreas podem causar sintomas confundíveis com dispepsia. Porém, além de outros sintomas como emagrecimento, icterícia, esses pacientes apresentam dor muito mais severa e muitas vezes irradiada para o dorso. Diagnóstico definitivo por Tomografia computadorizada de abdômen ou Ressonância Magnética.
Tratamento medicamentoso e não medicamentoso
O tratamento da gastrite tem de levar em conta a sua causa e, além dos medicamentos prescritos pelo médico, é possível contornar o problema mudando a alimentação e melhorando o estilo de vida. Antagonistas H2, Inibidores da bomba de prótons (IBP), como omeprazol, esomeprazol, rabeprazol e pantoprazol, Antibióticos. Os pacientes H. pylori-positivos devem receber um período de 7 a 14 dias de terapia de erradicação de H. pylori. No resultado negativo, um inibidor da bomba de prótons pode ser prescrito por 1 ou 2 meses. Nas populações em que a prevalência da infecção por H. pylori for baixa, a terapia antissecretora empírica (inibidor da bomba de prótons por 1 ou 2 meses) parece ser a opção preferencial. 
Prevenção:
– respeite os horários das refeições. Separar algum tempo para café da manhã, almoço e jantar tranquilos não é luxo, é necessidade;
– prefira fazer pequenas refeições ao longo do dia a fazer uma grande refeição depois de muitas horas em jejum;
– mastigue bem os alimentos, pois a digestão começa na boca;
– dê preferência a frutas menos ácidas, verduras e carnes magras. Evite: tomar analgésicos; café; chá mate; chocolate; refrigerantes; sal em excesso; enlatados; embutidos; bebidas alcoólicas; pimenta-do-reino; leite e derivados; frituras; gorduras em excesso.
3. Entender o mecanismo de ação dos medicamentos:
A secreção de ácido clorídrico pelas células parietais ocorre por meio da H+ , K+-ATPase (bomba de prótons), presente na membrana apical da célula parietal.
O controle da secreção ácida gástrica pelas células parietais envolve a sinalização neuronal (acetilcolina), hormonal (gastrina) e parácrina (histamina) e pode-se dividir a secreção ácida gástrica em três fases, a Fase cefálica, a Fase gástrica e a Fase intestinal. O Sistema Nervoso Central (SNC) pode ser considerado o principal iniciador da secreção ácida gástrica em resposta aos estímulos do pensamento, visão, olfato, paladare de antecipação do alimento, sendo esta a Fase cefálica da secreção ácida. A secreção da Fase cefálica é inteiramente mediada pelo nervo vago, em que a estimulação colinérgica libera acetilcolina (ACh), que atua diretamente nos receptores muscarínicos M3 nas células parietais, estimulando a secreção ácida, além disso, a ACh estimula a liberação de gastrina pelas células G e de histamina pelas células ECL. Em paralelo, a estimulação colinérgica inibe a liberação de somatostatina. O SNE, sob invervação do nervo vago, libera, além da ACh, outros neurotransmissores, incluindo o peptídeo liberador de gastrina (GRP) e o peptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária (PACAP), aumentando ainda mais as concentrações locais de gastrina e histamina, respectivamente. Um rápido aumento na secreção ácida gástrica ocorre durante a Fase gástrica como um resultado dos efeitos do alimento sobre a distensão da parede gástrica e da exposição do lúmen aos nutrientes do alimento. A distensão gástrica por meio dos receptores de estiramento no estômago ativa reflexos vagais que aumentam a secreção ácida estimulada pela ACh como descrito anteriormente. A Fase intestinal ocorre quando o alimento alcança o duodeno. A resposta geral dessa fase é a inibição da secreção ácida por meio da liberação do peptídeo inibidor gástrico (GIP), da colecistocinina, da secretina e do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). Esses hormônios ativam o caminho inibitório da secreção ácida mediado pela somatostatina. 
Os principais estimulantes da secreção ácida pelas células parietais são a histamina, a acetilcolina e a gastrina. A histamina eleva as concentrações intracelulares de AMPc enquanto a acetilcolina e a gastrina elevam as concentrações intracelulares de cálcio, efeitos que acarretam a ativação da bomba de prótons.
IBP:
Dispõe-se de seis inibidores da bomba de prótons para uso clínico: o omeprazol e seu S-isômero, o esomeprazol, o lansoprazol e seu enantiômero-R, o dexlansoprazol, o rabeprazol e o pantoprazol. Todos os inibidores da bomba de prótons possuem eficácia equivalente em doses comparáveis.
Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são pró-fármacos que exigem ativação em ambiente ácido. Após a sua absorção na circulação sistêmica, o pró-fármaco difunde-se nas células parietais do estômago e acumula-se nos canalículos secretores ácidos, onde é ativado pela formação de uma sulfenamida tetracíclica catalisada por prótons, retendo o fármaco de modo que ele não pode difundir-se novamente por meio da membrana canalicular. A seguir, a forma ativada liga-se de modo covalente a grupos sulfidrila de cisteínas na H+/K+-ATPase, inativando irreversivelmente a molécula da bomba. A secreção de ácido só retorna após a síntese de novas moléculas da bomba e sua inserção na membrana luminal, proporcionando, assim, uma supressão prolongada da secreção ácida (de até 24-48 h), apesar das meias-vidas plasmáticas muito mais curtas do composto original (0,5-2 h).
Os IBP são ácidos fracos, com um pKa de 4, e ficam seletivamente localizados nos canalículos secretores da célula parietal, que é a única estrutura no corpo com um pH menor que 4.
Devido à necessidade de um pH ácido nos canalículos ácidos das células parietais para a ativação dos fármacos, e como o alimento estimula a produção de ácido, a conduta ideal consiste na administração desses fármacos ~ 30 min antes das refeições. A administração concomitante de alimento pode reduzir a taxa de absorção dos IBPs. Uma vez no intestino delgado, os iBP sofrem rápida absorção, ligam-se altamente às proteínas e são extensamente biotransformados por CYP hepáticas, particularmente CYP2C19 e CYP3A4.
Como nem todas as bombas ou nem todas as células parietais estão simultaneamente ativas, a supressão máxima da secreção ácida requer várias doses dos IBPs. Por exemplo, podem ser necessários 2-5 dias de tratamento com uma dose única ao dia para obter a inibição de 70% das bombas de prótons observada no estado de equilíbrio dinâmico. A dosificação inicial mais frequente (p. ex., 2 vezes/dia) reduzirá o tempo para obtenção de uma inibição completa, porém não foi comprovado se esse esquema pode melhorar o desfecho da doença. A presença de insuficiência renal crônica não leva ao acúmulo do fármaco com uma dose única ao dia do IBP. A doença hepática reduz consideravelmente a depuração do omeprazol e do lansoprazol.
Em geral, os IBPs causam notavelmente poucos efeitos adversos. Os mais comuns consistem em náuseas, dor abdominal, constipação, flatulência e diarreia.
Um efeito colateral notável de todos os agentes antissecretores é a elevação dos níveis séricos de gastrina, que são maiores após o tratamento com IBP do que com antagonistas do receptor H2. Este efeito é acompanhado por hiperplasia das células G e das células ECL, com a administração prolongada destes agentes. Foi verificado que a administração a longo prazo de omeprazol causa hiperplasia das células ECL que podia progredir para o desenvolvimento de tumores carcinóides em ratos. Este efeito, entretanto, não era específico para o omeprazol e foi reproduzido por outros agentes que causaram inibição prolongada da secreção ácida e consequente hipergastrinemia.
Agentes pró cinéticos
Os agentes procinéticos atuam de modo a facilitar a motilidade gastrintestinal, através do aumento do tônus da musculatura lisa do trato gastrointestinal (TGI), assim como do peristaltismo e da taxa de esvaziamento gástrico. Com isto, alguns desses fármacos possuem também ação antiemética. O estímulo da motilidade do aparelho digestivo, ocorre através da ação direta sobre o músculo liso entérico ou através da interação com os neurônios do sistema nervoso entérico. A maioria dos medicamentos procinéticos atua nos receptores do neurônio motor ou nos próprios neurônios e células adjacentes que vêm antes da liberação da acetilcolina, embora a mesma seja o mediador imediato para a contratilidade do músculo.
Benzamidas/ ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA
A dopamina apresenta efeito inibitório na motilidade gástrica, com redução nas pressões do esfíncter esofagiano inferior (EEI) e intra gástricas. Esses efeitos parecem derivar da supressão da liberação de acetilcolina e são mediados pelos receptores dopaminérgicos D2. Assim, os antagonistas dos receptores da dopamina são eficazes no estímulo à cinesia GI, com a vantagem adicional de ser útil também em náuseas e vômitos, visto que inibem a ação da dopamina na zona de gatilhos dos quimiorreceptores. Exemplos desses fármacos são a metoclopramida e a domperidona.
São exemplos de fármacos pertencentes a esta classe, a metoclopramida e a bromoprida. Atuam no esôfago, estômago e intestino delgado proximal. São antagonistas dos receptores D2 da dopamina, bloqueando e tendo efeito procinético secundário. Como resultado, se observa o aumento da motilidade e esvaziamento gástrico. Também reduzem o relaxamento do estômago, aumentando as contrações do antro gástrico e a sensibilidade e resposta à ação da acetilcolina.
A metoclopramida deve ser utilizada com cuidado em crianças, pois a dose terapêutica é próxima à dose em que se observam os efeitos adversos, como a sonolência, irritabilidade e distonias. A metoclopramida atua no agonismo aos receptores 5-HT4, além de ter ação antidopaminérgica central e no antagonismo aos receptores 5-HT3. Tem influência também na sensibilização dos receptores muscarínicos da musculatura lisa. Seus efeitos se restringem principalmente à porção mais alta do trato digestivo, com aumento do tônus esfincteriano esofágico e estímulo às contrações do antro do estômago e intestino delgado. Em altas doses apresenta ainda propriedades antieméticas. A meia-vida da metoclopramida é de 4-6 horas, sendo que o pico de concentração se dá em 1 hora após a administração, com duração da ação de 1-2 horas. Esse medicamento é indicado com mais frequência a indivíduos com gastroparesia, com melhora leve a moderada no esvaziamento gástrico. Pode ser administrada em preparações orais e injetável (intravenosa ou intramuscular),sendo a dose inicial normalmente de 10 mg, 30 minutos antes de cada refeição e antes de dormir. Efeitos adversos: reações extrapiramidais, como distonias e sintomas parkinsonianos. Esses efeitos podem ser amenizados com o uso de anticolinérgicos e anti-histamínicos, sendo reversíveis com a interrupção da metoclopramida. SÓ ELE TEM NO SUS! Para adultos, a dose máxima diária recomendada é 30 mg com duração de tratamento máxima de 5 dias. Após a dose oral, o pico plasmático é alcançado em 30 a 60 minutos.
A bromoprida é altamente indicada em indivíduos que apresentam alterações gástricas mais severas, pois age reduzindo as sensações desagradáveis, como as náuseas e a plenitude pós-prandial, que é a sensação desconfortável de persistência prolongada do alimento no estômago. Em relação a bromoprida, a dose máxima recomendada é de 60 mg/ dia, devendo ser administrado 10 mL (10 mg) de 12/12h ou de 8/8h.
Benzimidazólicos
Pertence a este grupo a domperidona, um antagonista periférico do receptor D2 da dopamina. Tem aplicação no controle das regurgitações e vômitos. A domperidona, diferente da metoclopramida tem ação antagonista seletiva no receptor dopaminérgico D2, sem interferir de forma significativa na dinâmica dos demais receptores. Tem eficácia moderada no estímulo à motilidade GI, utilizada em doses de 10 a 20 mg 3x ao dia. Esse fármaco não cursa com alterações extrapiramidais, visto que não ultrapassa facilmente a barreira hematoencefálica, no entanto causa outros efeitos no sistema nervoso central, devido ao acometimento de estruturas sem a proteção da mesma. Os centros de controle de vômitos, temperatura e da produção de prolactina são afetados. Como o outro medicamento de sua classe, a domperidona não apresenta ação significativa nas porções mais baixas do trato GI. A dose de Domperidona deve ser a menor dose eficaz para a situação individual (tipicamente 30 mg/dia) e pode ser aumentada, se necessário, a uma dose diária oral máxima de 40 mg. A duração inicial do tratamento é de quatro semanas, devendo o paciente ser reavaliado após esse período quanto a necessidade de continuação do tratamento. A posologia desta droga é: 10 mg (1 comprimido ou 10 mL da suspensão), 3 vezes ao dia, 15 a 30 minutos antes das refeições e, se necessário, 10 mg ao deitar-se, respeitando a dose diária máxima de 40 mg (4 comprimidos de 10 mg ou 40 mL de suspensão oral).
A metoclopramida e a domperidona também bloqueiam os receptores dopamínicos D2 na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo, resultando em poderosa ação anti nausea e antiemética.
Moduladores dos receptores de serotonina 
A serotonina (5-HT) desempenha um papel fundamental nas funções motoras e secretoras fisiológicas do intestino. A célula enterocromafim produz a maior parte da 5-HT e a libera rapidamente em resposta aos estímulos químicos e mecânicos, desencadeando o reflexo peristáltico por meio da estimulação dos neurônios sensoriais intrínsecos do plexo mioentérico, bem como dos neurônios sensoriais vagais e espinais extrínsecos.
A cisaprida é um derivado da metoxibenzamida, considerado um agente serotoninérgico. Atua aumentando e coordenando a motilidade propulsora gastrintestinal, de modo a impedir a estase e o refluxo. Ao estimular os receptores 5-HT4 da serotonina (aumenta atividade da adeniliciclase), aumenta a liberação de acetilcolina no sistema nervoso entérico, resultando no aumento das contrações antrais, do peristaltismo e esvaziamento gástrico. Diferente dos outros fármacos aceleradores da motilidade, a cisaprida não possui propriedade antidopaminérgica ou estimulante dos receptores colinérgicos, de modo a não causar os efeitos adversos provocados por esses medicamentos. Efeito adverso: aumento do intervalo QT.
A prucaloprida é um derivado do benzofurano e agonista específico dos receptores 5-HT4, que atua facilitando a neurotransmissão colinérgica. Esse fármaco atua em toda extensão do intestino aumentando o trânsito oral-cecal e o trânsito colônico sem afetar o esvaziamento gástrico. A posologia recomendada para adultos é 2 mg, uma vez ao dia. A prucaloprida não deve ser administrada em pacientes com idade inferior a 18 anos e deve ser administrada com cautela em idosos com idade superior a 65 anos – iniciar tratamento com 1 mg/dia e aumentar dose para 2mg/dia apenas se necessário. Os fármacos citados não estão disponíveis no SUS.
Macrolídeos: Antibióticos macrolídeos, como a eritromicina, estimulam diretamente os receptores de motilina (estimula a motilidade do TGI superior) no músculo liso gastrointestinal, promovendo início de um complexo motor migratório. Esse antibiótico exerce vários efeitos na motilidade do TGI anterior: aumenta a pressão esofágica distal e estimula a contratilidade do estômago e do intestino delgado, mas demonstra pouca efetividade na motilidade do intestino grosso.
Para estimulação gástrica, a dosagem de eritromicina é de 3 mg/kg, por via intravenosa, ou 200-250 mg, por via oral, a cada 8 horas. Para induzir estimulação do intestino delgado, doses menores podem ser mais úteis, uma vez que doses elevadas podem retardar a motilidade deste órgão. Pode também ser usada em pacientes com hemorragia digestiva alta aguda para promover o esvaziamento gástrico de sangue antes da endoscopia. Em doses maiores que 3 mg/kg, pode causar um tipo de contração espástica no intestino delgado que resulta em cólicas, redução do trânsito e vômitos.
Antiácidos
O CaCO3 neutraliza o H+ gástrico rapidamente e de modo eficaz, porém a liberação de CO2 dos antiácidos contendo bicarbonato e carbonato pode causar eructação, náuseas, distensão abdominal e flatulência. O cálcio também pode induzir secreção ácida de rebote, exigindo a sua administração mais frequente. As combinações de hidróxido de Mg2+ (de reação rápida) e de Al3+ (de reação lenta) proporcionam uma capacidade de neutralização relativamente equilibrada e mantida e são preferidas pela maioria dos especialistas. O hidróxido de alumínio e o hidróxido de magnésio/alumínio possuem propriedades citoprotetoras que se devem a um aumento na secreção de bicarbonato gástrico, na liberação de prostaglandinas e em adição no aumento da secreção de muco e do fluxo sanguíneo microvascular.
Na presença de ácidos como o ácido clorídrico, complexam-se, tamponando o ambiente (HCl + NaHCO3 NaCl + H2O + CO2). São pouco eficazes, pois essa reação estequiométrica promove neutralização local momentânea, aliviando parcialmente alguns sintomas como queimação e desconforto gástrico. 
Os usuários devem ser alertados quanto ao uso crônico e indiscriminado, pois, embora raros, os efeitos adversos compreendem aumento do pH sanguíneo por sobredose de bicarbonato, o que resulta em alcalose, caracterizada por alterações do padrão respiratório (hiperventilação), náusea, vômito, tremores e confusão.
O uso crônico ou a ingestão de doses elevadas de bicarbonato, concomitantemente à ingestão de leite ou de suplementos contendo cálcio, resultam em síndrome do leite alcalino, com aparecimento de sintomas como natriurese (micção frequente), dor muscular, fadiga e insuficiência renal. Esta última, como resultado de hipercalcemia, redução da secreção do hormônio paratireóideo, retenção de fosfato e precipitação de sais de cálcio no rim. O alumínio contido em alguns antiácidos complexa-se com o fosfato, o que resulta em fraqueza, mal-estar e anorexia, em associação com quadro de hipofosfatemia.