ESCLEROSE SISTÊMICA

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ESCLEROSE SISTÊMICA (ESCLERODERMIA)
INTRODUÇÃO
Doença autoimune sistêmica (inflamação e hiper-reatividade vascular da micro e macro circulação, deposição excessiva de colágeno, com espessamento e fibrose da pele, vasos sanguíneos, articulações e tendões, músculo esquelético e órgãos internos).
Primeiro caso: Itália (1753) mulher de 17 anos;
Epidemiologia: mulheres > homens (3 a 15:1);
Idade: 3ª a 5ª décadas de vida (rara na infância);
Sem predileção racial – negros tem inicio da doença mais jovem e mais manifestações cutâneas difusas e doença pulmonar grave.
PATOGÊNESE
Fatores genéticos e ambientes
Disfunção endotelial
Disfunção imunológica (inata a adaptativa)
Alterações inflamatórias, fibróticas e atróficas
Ativações endotelial; endarterite proliferativa
Autoantígenos celulares
Linfócitos T ativados
E selectina
Ativação plaquetária: lesões capilares obstrutivas
Ativação de fibroblastos
Excesso de matrix extracelular (colágeno0
Aumento de endotelina 1 migração de células musculares lisas
Hipóxia angiogênese/ vasculogênese
Fatores ambientais: benzeno, polivinil, sílica, silicone (prótese mamária) inibidores do apetite bleamicina, citomegalovírus.
PATOGÊNESE
Síntese excessiva colágeno tipo I e III e outras proteínas da matriz pelos fibroblastos;
Ativação de fibroblastos fator crescimento e transformação beta, fator de crescimento da epiderme, das plaquetas, TNFα;
Seleção clonal de fibroblastos ativados resistência à APOPTOSE produção persistente fibras colágenas ativação de oncogenes produção de proteínas anti apoptóticas.
Vaso sanguíneo renal com proliferação da camada íntima (lesão em casca de cebola)
CLÍNICA
Sintomas iniciais: fenômeno de Raynaud e refluxo gastroesofágico.
Esclerodermia localizada: Morfeia em placas, linear (em golpe de sabre), generalizada, panesclerótica, forma mista.
	LIMITADA
	DIFUSA
	-Espessamento cutâneo acral, ritmo lento;
-Raynaud antecede pele;
Articular - pouco frequente;
-Calcinose – frequente;
-Visceral – tardio para TGI e hipertensão pulmonar;
-Auto-anticorpos: Anticentrômero
	-Espessamento generalizado, ritmo rápido;
-Raynaud e pele simultâneos;
-Articular - crepitação tendínea e contraturas articulares;
-Calcinose - rara;
Visceral – doença pulmonar intersticial, cardioesclerose e crise renal;
-Auto-anticorpos: Anti-Scl 70 e Anti-RNA polimerase III
Calcinose
Raynaud
Esofagopatia
Sclerodactilia
Telangiectasia
Sintomas iniciais: mal-estar, fadiga, mialgia, artralgia, síndrome do túnel do carpo.
Fenômeno de Raynaud (95%)
Vasoespasmo induzido pelo frio (mãos > pés);
Raramente em orelhas, nariz ou língua;
Sua ausência pior prognóstico;
Mudança trifásica (palidez/cianose/hiperemia);
Complicações: isquemia, ulceras digitais, gangrena seca, autoamputação.
Edema de dedos 
MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS
Espessamento da pele 3 fases:
1-Fase inflamatória e edematosa– edema de mãos e dedos, eritema e alterações da pigmentação (hipo ou hiper); pode durar meses
2-Fase de Fibrose progressiva: Face, pescoço, extremidades, tronco,... – Microstomia; alterações de pigmentação
3-Fase final de amolecimento da pele (2 anos após): mais em tronco e braços; pele atrófica.
Aspecto de “sal e pimenta” – áreas de hiperpigmentação alternadas com áreas de despigmentação;
Úlceras isquêmicas em dedos (30 a 50% dos pacientes);
Telangiectasias – face, palma das mãos e mucosas;
Calcinose subcutânea – mais associado ao anticorpo anti-centrômero (maior ocorrência em áreas de trauma).
Manifestações vasculares
Manifestações gastrintestinais
1º sintoma após o fenômeno de Raynaud
Pode envolver todo trato gastrintestinal
Relacionado a atrofia do músculo liso e fibrose da mucosa gastrointestinal , com lesão neurogênica dismotilidade.
OROFARINGE
Diminuição da abertura da fenda bucal
Ressecamento de mucosas
Atrofia das papilas gustativas
ESÔFAGO
90% dos pacientes / 50% sintomáticos
Hipomotilidade do terço médio/distal disfagia (sólidos líquidos)
Ausência de pressão do esfincter esofagiano inferior refluxo esôfago de Barret estenose neoplasia de esôfago
Dispepsia, perda ponderal, dor retroesternal, regurgitação
ESTÔMAGO
5 a 10%
Saciedade precoce, distensão abdominal, náuseas, vômitos, anorexia e perda de peso;
Epigastralgia
Empachamento - lentidão do esvaziamento
Estômago em melancia – ectasia vascular do antro.
INTESTINO DELGADO E GROSSO
40% - geralmente assintomáticos;
Síndrome de má absorção;
Pseudo obstrução intestinal – íleo funcional;
Pneumatose cística intestinal;
Supercrescimento bacteriano – diarreia alternando com constipação;
Divertículos, Incontinência anal;
Manifestações pulmonares
Principal causa de mortalidade
DOENÇA PULMONAR INTERTICIAL
Fibrose bibasal;
Mais comum nos primeiros quatro anos de doença;
Anticorpo anti-topoisomerase I;
Clínica: dispneia e tosse seca, crepitações bibasais
Prova de função pulmonar: melhor método de rastreamento (redução da capacidade de difusao de CO, redução da capacidade pulmonar total (padrão restritivo);
Tomografia de tórax de alta resolução: vidro fosco (inflamação ativa e/ou fibrose inicial – alveolite altamente sensível).
HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR
Causas: vasculopatia primária ou secundária à vasculopatia, doença intersticial pulmonar hipóxica ou por doença tromboembólica crônica.
Clínica: dispneia e/ou fadiga
Sintomas tardios: dor torácica, edema de membros inferiores, tontura, síncope.
Insuficiência cardíaca direita;
Rastreamento: ecocardiograma transtorácico.
OUTRAS MANIFESTAÇÕES
Doença pleural (em necropsias), pneumonia aspirativa (distúrbios esofágicos), doença obstrutiva de via aérea, neoplasias (carcinoma broncogênico), hemorragia alveolar.
Manifestações cardíacos
Mau prognóstico - mortalidade 60% em 2 anos;
Clínica: dispneia, palpitações, dor torácica, tontura;
Microangiopatia, inflamação e fibrose.
Formas de apresentação:
Pericardite - 50% dos pacientes - pequenas efusões; 7- 20% doença sintomática com quadro agudo ou crônico;
Cardiomiopatia dilatada - 12-90% dos pacientes; 10% evoluem com insuficiência cardíaca congestiva;
Outras alterações – hipertrofia de ventrículo direito, hipertrofia de ventrículo esquerdo, isquemia miocárdica (aterosclerose aumentada, vasoespasmo, distúrbio do sistema de condução - fibrose ao longo das vias de condução – miosite).
Manifestações renais
· Crise renal esclerodérmica - 20 a 25%
· Renina elevada + alterações patológicas vasculares
· Foi a principal causa de óbito antes do advento dos IECA.
Fatores de risco:
Envolvimento cutâneo difuso de progressão rápida
Anticorpo anti-RNA polimerase III
Anemia de início recente
Derrame pericárdico
Uso de corticoides (> 15mg/dia de prednisona ou equivalente)
Doença com menos de 4 anos
CRISE RENAL ESCLERODÉRMICA
Hipertensão de início recente (mais raramente pode ser normotensa), com perda progressiva da função renal (elevação de 30 mmHg ou mais na PAS ou 20 mmHg ou mais na PAD);
Hipertensão maligna – dispneia, cefaleia, distúrbios visuais, convulsão, edema pulmonar, edema de membros inferiores, alterações no fundo de olho;
Mais da metade necessitam de hemodiálise (maioria interrompe em até 2 anos);
Característica: microangiopatia com anemia e esquizócitos em sangue periférico, trombocitopenia, insuficiência renal, proteinúria e sedimentro urinário ativo;
Tratamento: Inibidores de enzima conversora de angiotensina
Manifestações musculoesqueléticas
Artralgia e mialgia;
Fraqueza muscular proximal/miopatia leve;
Poliartralgia;
Poliartrite (interfalangeanas proximais, metacarpofalangeanas, punhos e tornozelos);
 Tenossinovites;
 Atrito de fricção tendínea;
 Contraturas articulares em flexão.
Aspectos psicológicos
50% apresentam depressão leve e 17% tem quadros moderados a graves.
ACHADOS LABORATORAIS
FAN: padrão nucleolar (padrão mais comum)
OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES
Capilaroscopia periungueal
Diferenciar Raynaud primário vs secundário
Padrão SD (scleroderma pattern)
Tomografia de tórax de alta resolução, prova de função pulmonar (espirometria com medida de difusão de CO)
Esofagograma, endoscopia digestiva alta, pHmetria, manometria esofageanaEletrocardiograma, ecocardiograma, Holter de 24 horas, cateterismo de ventrículo direito
CRITÉRIOS CLASSIFICATÓRIOS (ACR/EULAR,2013)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
TRATAMENTO
Maior benefício de imunossupressores se precoce (primeiros três anos de doença)
Agentes antifibróticos
INTERFERON: ineficaz ou sem estudos suficientes
D- PENICILAMINA: 
solubilização do colágeno;
Estudos com resultados controversos;
dose 250- 1500mg/ dia;
resultados após 6 meses;
 efeitos colaterais- erupções cutâneas, alterações hematológicas, dispepsia, síndrome nefrótica e desencadeamento de doenças auto-imunes;
NOVAS PROPOSTAS: Relaxina humana recombinante, Pirfenidona, Inibidores da tirosina quinase.
TRATAMENTO
Fenômeno de raynaud
Nifedipino, anlodipino, diltiazem (BCC), inibidores da fosfodiesterase (sildenafil), fluoxetina, losartana, prostanoides venosos (iloproste), bosentana (antagonista do receptor da endotelina), pentoxifilina, estatinas
Úlceras digitais
Sildenafil, tadalafil, iloproste, bosentana (prevenção), analgesia, tratamento de infecção secundária.
Hipertensão arterial pulmonar
Bosentana, ambrisentana, macitetana, sildenafila, tadalafila, Riociguate, epoprostenol, treprostinil, iloproste
Crise renal esclerodérmica
Evitar corticoide. Fazer uso de IECA em altas doses, outros anti-hipertensivos (BRA, BCC, betabloqueadores), terapia renal substitutiva, transplante renal.
Fibrosa cutânea
Metotrexato, ciclofosfamida oral/venosa, ciclosporina, micofenolato, Rituximabe (estudos abertos não randomizados), transplante de células tronco. Tocilizumabe (em andamento). Anti-histamínicos/pregabalina.
Doença pulmonar intersticial
Ciclofosfamida oral ou venosa, micofenolato de mofetil, rituximabe, transplante de células tronco, tocilizimabe (mesmas observações para imunobiológicos).
Musculoesquelético
Corticosteroide, metotrexato, azatioprina, micofenolato, hidroxicloroquina, azatioprina, leflunomida, imunoglobulina humana intravenosa, rituximabe, tocilizumabe, alongamento.
Gastrintestinal
IBP, antagonistas H2, procinéticos (domperidona, metoclopramida, bromoprida). Cirurgia (casos refratários). Antibióticos em caso de supercrescimento bacteriano. Suporte nutricional (nutrição parenteral). Medidas comportamentais
Cirurgias
Restaurar contraturas, remoção de calcinose, simpatectomia digital para tratamento das úlceras (recorrência em 25% dos casos).
Acometimento cardíaco
Sem evidência de benefício dos imunossupressores ou vasodilatadores na doença cardíaca.
Medidas gerais
Educação do doente sobre sua condição de saúde, evitar exposição ao frio, cessar tabagismo, cuidados com a pele, terapia física, suporte psicossocial.