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1 Ester Ratti ATM 25 Reações de Hipersensibilidade REAÇÕES DE HIPERSSENSIBILIDADE TIPO I, II, III E IV Reações exacerbadas do sistema imune ➢ Erros de ativação e direcionamento Dificuldade de controle da resposta iniciada ➢ Mecanismos de amplificação Lesão tecidual -> doença CAUSAS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE: ➢ AUTOIMUNIDADE: reações contra autoantígenos - falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações de células T e células B contra as próprias células e tecidos do indivíduo. ➢ REAÇÕES CONTRA MICRORGANISMOS, podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. ➢ REAÇÕES CONTRA ANTÍGENOS AMBIENTAIS NÃO MICROBIANOS CLASSIFICAÇÃO TIPO DE RESPOSTA IMUNE • Mediadas por IgE • Não mediadas por IgE • Mistas Classificação pelo Mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual 2 Ester Ratti ATM 25 Algumas literaturas mais recentes trazem a tipo V, em que há a ligação de uma Ig a um receptor causando sua estimulação ou inibição, antes entrava na tipo II. E também existem alguns distúrbios específicos de disfunções de receptores de imunidade inata Diferentes mecanismos imunológicos produzem distúrbios com características clínicas e patológicas distintas REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO I Ou reações imediatas ou alergia ou atopia Resposta a antígenos ambientais não-microbianos após a exposição repetida (no primeiro contato acontece a sensibilização contra aquele antígeno e numa exposição repetida acontece uma exarcebação da resposta de forma imediata-minutos) Mecanismo imune: diferenciação favorecida de LTh2 que leva a liberação de IL-4, IL-5 e IL-13 e com o favorecimento da produção de IgE Mecanismo de lesão tecidual e doença: envolve células efetoras inatas, como mastócitos, eosinófilos, basófilos e seus mediadores inflamatórios SENSIBILIZAÇÃO DE MASTÓCITOS: REVESTIMENTO POR IgE: ATIVAÇÃO ESPECÍFICA PELO ANTÍGENO ALÉRGENOS são antígenos inócuos ao organismo que por alguma razão levam a uma resposta imune exacerbada em indivíduos atópicos, indivíduos que tem essa propensão a desenvolver uma resposta imune mais proeminente contra esses epítopos • PROTEÍNAS COMUNS DO AMBIENTE • PRODUTOS DE ORIGEM ANIMAL (maior parte deles) • PRODUTOS QUÍMICOS QUE MODIFICAM PROTEÍNAS • Baixo a médio peso molecular (5-70kDa) • Estáveis • Glicosiladas • Alta solubilidade em fluidos corporais Alérgenos mais comuns: • PÓLEN • ÁCAROS DOMÉSTICOS • PELOS DE ANIMAIS • ALIMENTOS • MEDICAMENTOS: PENICILINA Algumas reações de hipersensibilidade imediata podem ser deflagradas por estímulos não imunológicos, como exercício, temperaturas baixas e diversos fármacos. Estes estímulos induzem desgranulação de mastócitos e liberação 3 Ester Ratti ATM 25 de mediadores na ausência de exposição antigênica ou de produção de IgE. Essas reações são ditas não atópicas. Maioria são enzimas Como as reações de hipersensibilidade imediata dependem de células T CD4+, antígenos independentes de célula T, como os polissacarídeos, somente podem elicitar essas reações quando se fixam a alguma proteína. Algumas substâncias não proteicas, como a penicilina, podem elicitar fortes respostas de IgE. As moléculas reagem quimicamente com resíduos de aminoácidos em autoproteínas para formar conjugados hapteno-carreador indutores de respostas de célula T auxiliar produtoras de IL-4 e produção de IgE. Na hipersensibilidade imediata ou tipo 1 tem proeminência dos LTh2 (tecidos) e dos LT foliculares (linfonodos), ambas possuem a capacidade de liberar IL-4, que nos tecidos participa da recrutação de eosinófilos e liberação de IL-5 e IL-13, já nos linfonodos a IL-4 junto a IL-21, vão ter a função de fazer a maturação de linfócitos B, a troca de isotipo para formar a IgE Primeira exposição ao alérgeno leva a produção de anticorpos – há a apresentação de antígeno pelas células dendríticas ao LT e vai acontecer uma ativação favorecida de LTh2 ou LTfolicular. Esses LTH são produtores de IL-4, interleucina que favorecerá a troca de isotipo da célula B, tendo uma reação bem exacerbada à aquele alérgeno, levando a diferenciação da célula B em plasmócito produtor de IgE. Essa imunoglobulina vai para os tecidos e se fixa nos seus receptores Fc nos mastócitos, que ficarão esperando a próxima exposição a esse antígeno para degranularem (sensibilização) IL-4: produzida tanto pelo LTh2 e LFh, ativa fator de adesão endotelial (VCAM-1) que promove o recrutamento de eosinófilos e ajuda a recrutar mais LTH2 –> looping – > amplificação de sinal IL -13, também produzida pelo LTh2, estimula as células epiteliais a secretar muco, por isso que em reações no TGI tem diarreia, em rinites e outras reações respiratórias tem bastante secreção Il-5 produzida pelos LTh2 que ativa os eosinófilos da medula óssea Sistema imune inato também participa das reações de hipersensibilidade, através das ILC2(células linfoides inatas tipo2 - tecidos) que também produzem IL-5 e IL-13. Como os ILCs normalmente residem nos tecidos, suas citocinas podem contribuir para a inflamação alérgica inicial, antes de as células Th2 serem geradas e migrarem para os tecidos. Os ILCs do tipo 2 também podem atuar em conjunto com as células Th2, posteriormente, para sustentar a inflamação. 4 Ester Ratti ATM 25 A história natural de exposição antigênica é um determinante importante da quantidade produzida de anticorpos IgE específicos. A exposição repetida a um antígeno particular é necessária ao desenvolvimento de uma reação alérgica a esse antígeno, porque a troca para o isotipo IgE e a sensibilização de mastócitos com IgE deve acontecer antes de uma possível reação de hipersensibilidade imediata a algum antígeno. Um exemplo drástico da importância da exposição repetida ao antígeno na doença alérgica é visto em casos de ferroadas de abelha. As proteínas em venenos de insetos geralmente não são preocupantes no primeiro encontro, porque um indivíduo atópico não tem anticorpos IgE específicos preexistentes. Contudo pode haver produção de IgE após um único encontro com o antígeno, sem consequências danosas, enquanto uma segunda ferroada de um inseto da mesma espécie pode induzir anafilaxia fatal! REAÇÕES DEPENDENTES DE IGE Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais, enquanto os indivíduos normais produzem IgM e IgG, e apenas pequenas quantidades de IgE A IgE tem importância central na atopia, porque este isotipo é responsável pela sensibilização dos mastócitos e também por reconhecer especificamente o antígeno para as reações de hipersensibilidade imediata. Ela se liga a receptores Fc específicos (eles tem alta afinidade) presentes nos mastócitos (e nos basófilos) e ativa as células mediante a ligação antigênica. A quantidade de IgE sintetizada depende da propensão de um indivíduo a gerar células Tfh alérgeno-específicas produtoras de IL-4 e IL-13, porque essas citocinas estimulam a troca de classe de anticorpo da célula B para IgE. Produção de IgE depende: genes herdados, a natureza dos antígenos e o histórico de exposição ao antígeno HIPÓTESE DA HIGIENE Imunidade neonatal: favorece TH2 em detrimento de LTH1 Exposição a patógenos: favorece TH1 Individuo exposto a patógenos no ambiente tem favorecimento de LTH1 e também de desenvolver LTreg que vão fazer um balanço das respostas de LTH1 e LTH2 gerando respostas imunes apropriadas dependendo do antígeno encontrado Quando o indivíduo tem uma exposição muito baixa a patógenos ambientais, esse processo de produção de LTreg não ocorre corretamente. Assim a resposta de LTH1 ocorre de maneira mais fraca, gerando um erro nesse balanço de LTH1/LTH2,havendo um favorecimento de LTH2. Assim o deficit nas respostas LTH1 levaria a esses indivíduos a terem maior probabilidade de desenvolver doenças autoimunes e o favorecimento de LTH2 faria com que esses indivíduos tivessem mais alergias, tudo isso gerando inflamação. A infecções respiratórias virais e bacterianas constituem um fator predisponente ao desenvolvimento de asma ou exacerbações de asma preexistente. Exemplificando, estima-se que as infecções respiratórias virais precedam até 80% das crises de asma em crianças. Isso pode parecer contraditório à hipótese da higiene, contudo as infecções asma-associadas são causadas por patógenos humanos que podem danificar as barreiras de mucosa pulmonar, enquanto os dados que sustentam a hipótese da higiene enfocam a exposição a uma ampla gama de bactérias ambientais não necessariamente relacionadas à lesão tecidual. Alguns estudos epidemiológicos indicam que uma falha de certos microrganismos comensais particulares em colonizar o trato respiratório ou o trato GI nas primeiras fases da vida pode aumentar o risco de infecções respiratórias virais que induzem asma. 5 Ester Ratti ATM 25 EXPOSIÇÃO REPETIDA AO ALÉRGENO HIPERSENSIBILIDADE DE IMEDIATA Depois que o indivíduo já está sensibilizado pelo alérgeno, ou seja, já produziu IgE, as quais já recobriram seus mastócitos. Esses mastócitos só estão esperando encontrar o alérgeno novamente para degranularem. Exposição repetida ao alérgeno leva a degranulação dos mastócitos -> hipersensibilidade imediata -> liberação de mediadores – histamina, bradicinina, leucotrienos, prostalglandinas, citocinas e GM-CSF Mediadores: Citocinas, PGs, LT, granulocyte– macrophage colony‐stimulating factor (GM‐CSF) FASE AGUDA começa rápido, em minutos após o desafio com o antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado Na fase efetora dessas respostas, mastócitos e eosinófilos são ativados a liberarem rapidamente mediadores causadores de: • Aumento da permeabilidade vascular: edema • Vasodilatação • Contração do músculo liso bronquial e visceral FASE TARDIA Liberação dessas citocinas pelos mastócitos e pelos LTH2 Essas citocinas compõem o Componente inflamatório da Hipers. imediata Desenvolvimento lento (horas) Acúmulo/recrutamento de neutrófilos, eosinófilos e macrófagos Citocinas: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 e TNF-α Basófilos circulantes também ligam IgE e podem ser recrutados para o local O termo “hipersensibilidade imediata” é usado comumente para descrever as reações imediata e de fase tardia combinadas. Crises repetidas de reações dependentes de IgE e de mastócitos podem levar a doenças alérgicas crônicas, 6 Ester Ratti ATM 25 acompanhadas de dano e remodelamento tecidual. Dentre esses distúrbios crônicos, os mais comuns são o eczema (também conhecido como dermatite atópica), a febre do feno (rinite alérgica) e a asma alérgica. TESTE DE SENSIBILIDADE AO PÓLEN As alterações vasculares iniciais que ocorrem durante as reações de hipersensibilidade imediata são demonstradas pela reação de pápula e eritema à injeção intradérmica de um alérgeno Na resposta tardia podemos ver uma resposta longe do local -> manifestações sistêmicas além de locais como na imediata BIOQUÍMICA DA ATIVAÇÃO DOS MASTÓCITOS A ativação de mastócitos resulta em três tipos de resposta biológica: secreção dos conteúdos pré-formados dos grânulos por exocitose (desgranulação), síntese e secreção de mediadores lipídicos, e síntese e secreção de citocinas. Alérgeno entra em contato com a IgE que está presente num receptor de IgE em um mastócito. Isso desencadeia uma cascata de fosforilação que culminam em proteases e quinases -> aumento de cálcio citosolico tanto por influxo quanto pelo reticulo -> esse cálcio leva a exocitose de vesículas (degranulação) contendo aminas vasoativas e citocinas Tudo isso leva um aumento na transcrição e produção de citocinas -> secretadas Cálcio + algumas cinases -> ativam a fosfolipase A2 (PLA2) - > degrada fosfolipideo de membrana e transforma em acido araquidonico, o qual é substrato para a ciclooxigenase que é responsável pela produção de prostaglandinas e precursores dos leucotrienos (mediadores inflamatórios) que serão secretados (produção de mediadores lipídicos) 7 Ester Ratti ATM 25 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Erupções cutâneas • Congestão nasal • Constrição brônquica – dificuldade resoiratória • Dor abdominal • Diarreia • Choque sistêmico – anafilaxia - os mediadores derivados dos mastócitos podem restringir as vias aéreas ao ponto de asfixia e produzir colapso cardiovascular levando ao choque, em ambas as condições frequentemente causando a morte. DANO CELULAR O desenvolvimento de alergias resulta de interações gene- ambiente complexas e pouco compreendidas. Existe uma predisposição genética para o desenvolvimento das alergias, sendo que os pais de indivíduos alérgicos são mais propensos a terem alergias do que as pessoas não relacionadas, mesmo que não compartilhem os ambientes. Diversos fatores ambientais, além da exposição aos alérgenos, sobretudo nas sociedades industrializadas, incluindo a poluição do ar e a exposição aos microrganismos, exercem profunda influência sobre a propensão ao desenvolvimento de alergias. DIAGNÓSTICO Teste cutâneo de hipersensibilidade imediata “prick test” Medida quantitativa de anticorpos IgE específicos (sIgE) • Diagnóstico resolvido por componentes: painel fixo de 112 componentes alergênicos, o ImmunoCAP-ISAC® (microarray) Eosinofilia Medida de citocinas Teste de provocação oral (alimentos) -> 2 a 4 semanas após estabilização do quadro clínico Resposta a medicamento (teste do broncodilatador) Espirometria 8 Ester Ratti ATM 25 TRATAMENTOS Em uma abordagem, chamada dessensibilização, ou imunoterapia específica, ou ainda “vacinas para alergia”, pequenas quantidades de antígeno são repetidamente administradas por via subcutânea. Uma variação dessa abordagem consiste em administrar o antígeno por via sublingual. Como resultado desse tratamento, os níveis de IgE específica caem e os títulos de IgG costumam subir, talvez inibindo ainda mais a produção de IgE via neutralização do antígeno e por feedback de anticorpo. É possível que a dessensibilização possa atuar induzindo tolerância à célula T específica ou modificando o fenótipo predominante das células T antígeno-específicas, de Th2 para Th1; entretanto, não há evidência clara que sustente qualquer uma dessas hipóteses. Os efeitos benéficos da dessensibilização podem ocorrer em questão de horas, muito antes do que as alterações nos níveis de IgE. O mecanismo preciso é desconhecido, mas essa abordagem foi efetiva em prevenir as respostas anafiláticas agudas aos antígenos proteicos (p. ex.: veneno de inseto) ou fármacos essenciais (p. ex.: penicilina). Embora muitas pessoas com condições atópicas crônicas mais comuns, como a febre do feno e a asma, sejam beneficiadas pela terapia de dessensibilização, a efetividade geral para os distúrbios alérgicos é mais variável. Agora, é possível identificar os alérgenos que se ligam à IgE em cada paciente, usando ensaios de ligação de anticorpo à base de chip, e isso pode facilitar enormemente o desenvolvimento da imunoterapia antígeno-específica. Alimentar desde muito cedo as crianças com pequenas quantidades de alimentos contendo amendoim diminui o desenvolvimento de alergia ao amendoim em fases posteriores da vida. 9 Ester Ratti ATM 25 CASO CLÍNICO: Paciente pediátrico, J.S., 1 ano e 10 meses, após comer um biscoito contendo amendoim começa a vomitar, apresentando dificuldade para respirar, rouquidão e em alguns instantes sua face começa a inchar. Assustados, os pais levam aopronto socorro, e durante o caminho, J.S. apresentou-se letárgico e com perda da consciência. Os pais relatam que há um mês atrás a criança apresentou um pequeno inchaço nos lábios, que passou após 1-2h, mas eles, no momento, não conseguiram identificar a causa. Sinais Vitais: P.a. 40/0 mmHg (normal 80/60 mmHg) FC 185 bpm (normal 80-90 bpm) FR 76 rpm (normal 20 rpm) 1 h depois do manejo farmacológico e estabilização do quadro, a rouquidão piorou e a P.A. caiu novamente e a FC e FR aumentaram Qual a hipótese diagnóstica mais provável? Choque anafilático, causado pela ingestão do amendoim (alérgeno), o que levou a um quadro agudo de hipersensibilidade, visto que a criança já havia sido exposta anteriormente. O que causou a rouquidão no paciente? A ativação e degranulação dos mastócitos ou basófilos vai levar à liberação de aminas vasoativas (como a histamina e bradicinina), levando à vasodilatação e ao aumento da permeabilidade vascular, o que vai levar ao extravasamento de líquido do leito capilar para os tecidos, gerando edema. A rouquidão do paciente se deve ao edema da glote. Além disso, no tecido pulmonar, a vasodilatação leva à broncoconstrição da musculatura lisa do trato respiratório, contando ainda com a liberação de mediadores inflamatórios (principalmente leucotrienos), os quais têm grande importância na inflamação desse tecido. Esses fatores associados são os responsáveis por levar o paciente ao choque anafilático, sendo este definido como uma reação alérgica grave, na qual o indivíduo apresenta dificuldade para respirar (pela broncoconstrição e edema da mucosa), levando à taquipneia, além de taquicardia e hipotensão (pela vasodilatação), podendo ir à óbito caso não seja socorrido imediatamente. 10 Ester Ratti ATM 25 Quais testes bioquímicos podem ser realizados no contexto ambulatorial/emergencial para ajudar a confirmar o diagnóstico? Há inúmeros testes que podem ser realizados, mas os mais utilizados são o de Provocação Oral, o de Sangue para IgE específico e o Cutâneo. Teste de Provocação Oral: é uma ferramenta diagnóstica poderosa. Também chamado de desafio oral, é utilizado para estabelecer um diagnóstico correto, que pode ser guiado pelos resultados do exame de sangue ou do teste cutâneo. O teste de provocação oral pode ser utilizado para confirmar uma alergia alimentar ou se você superou uma alergia alimentar. Para alimentos, ele é realizado, somente, duas a quatro semanas após a estabilização do quadro clínico. Como é o seu funcionamento? 1º: uma pessoa ingere uma pequena porção de um alimento ao qual existe suspeita de alergia. 2º: ela é monitorada de perto para qualquer sintoma clínico, geralmente em uma unidade médica (clínica ou hospital). 3º: se não houver reação, o paciente consome porções cada vez maiores do alimento, até o tamanho de uma refeição. Caso ocorra a reação, o teste é finalizado. Teste de Sangue para IgE específico: um exame de sangue é uma maneira rápida e simples de obter respostas às suas perguntas sobre alergias. Também chamada de exame de sangue para IgE específica (sIgE), esta poderosa ferramenta pode ajudar no diagnóstico preciso de suas alergias, medindo o nível de anticorpos específicos no sangue. Esses anticorpos são um indicador de sensibilização alérgica e podem ajudar seu médico a determinar se você é alérgico e ao quê. Como é o seu funcionamento? 1º: uma pequena amostra de sangue é coletada em um laboratório. 2º: a amostra de sangue é analisada no laboratório. 3º: os resultados são disponibilizados alguns dias depois para serem levados para que seu médico possa interpretar. → Esta poderosa ferramenta diagnóstica pode revelar sensibilização potencial a centenas de alérgenos possíveis com uma única amostra de sangue. O exame de sangue tem poucas limitações sobre quem pode realizá-lo comparado com outros tipos de testes. Teste Cutâneo (skin-prick test - SPT): sua pele é diretamente exposta a alérgenos suspeitos e observada para sinais de uma reação. Embora o teste cutâneo possa ser realizado em crianças pequenas, os arranhões e picadas repetidos podem ser traumáticos para elas. Este teste pode ser difícil de ser realizado na presença de eczema, caso você esteja utilizando ativamente anti-histamínicos, ou caso você tenha a pele mais escura, o que pode fazer com que seja difícil de ler os resultados. Como é o seu funcionamento? 1º: a camada superior da sua pele é perfurada ou arranhada para introduzir uma quantidade muito pequena de um alérgeno suspeito no seu sistema imunológico. 2º: uma reação semelhante a uma picada de mosquito pode aparecer, geralmente em 20 minutos, indicando a presença de IgE específica para (sensibilização a) este alérgeno. Teste de Sangue para Avaliação da Triptase Sérica A triptase, uma serina-protease armazenada de modo abundante em grânulos secretórios de mastócitos e em muito menor quantidade em basófilos, pode ser empregada como biomarcador nesse contexto. O exame de triptase sérica mede o nível total de triptase liberada pelos mastócitos na circulação. Isso permite que um profissional de saúde avalie o nível da triptase basal de uma pessoa ou qualquer aumento transitório no nível da triptase após uma suspeita de reação alérgica. A triptase detectada no sangue periférico é uma proenzima sem atividade enzimática, tendo valor normal em torno de 5 ng/mL. Quando liberada após a desgranulação dos mastócitos, mostra-se em sua forma ativada e em valores ≥11,4 ng/mL, que confirmam a ativação dos mastócitos. A triptase dura de 60 a 90 minutos na circulação, enquanto a histamina tem meia-vida muito curta, de modo que a primeira pode ser mais facilmente dosada nessa condição. Como é o seu funcionamento? Você pode fazer um exame de sangue para medir a quantidade de uma determinada enzima (triptase) que pode ser elevada em até três horas após a anafilaxia. Por que o paciente teve uma segunda reação, mesmo sem entrar em contato com o Ag, 1h após chegar ao P.S.? A segunda reação está associada à fase tardia da doença. 11 Ester Ratti ATM 25 O primeiro contato do alérgeno com o sistema imune, ativa-o e induz a produção de IgE por células B, que, posteriormente, ativarão os mastócitos. Na fase aguda, associada à exposição repetida ao alérgeno, ocorre a degranulação dos mastócitos, liberação de mediadores como histamina e consequentemente os primeiros sintomas, como aumento da permeabilidade vascular, edema, vasodilatação e contração da musculatura lisa. Após um período de tempo, aproximadamente 1 a 2 horas, ocorre a fase tardia da doença. Essa, é caracterizada por acúmulo de citocinas liberadas na fase aguda e recrutamento de eosinófilos, neutrófilos e macrófagos para o tecido afetado. Principalmente os eosinófilos, produzem grandes quantidades de interleucinas, que juntamente com citocinas, atuam de forma favorável à inflamação. Os pais de J.S. levaram ele a uma consulta com um imunologista, que requisitou testes de sensibilidade frente a diferentes antígenos. Os testes indicaram uma forte sensibilidade a proteínas do amendoim e exames de sangue mostraram altos níveis de IgE específica para este antígeno. Qual a orientação não-farmacológica que deve ser dada a este paciente? Os amendoins possuem diferentes proteínas, uma pessoa com alergia a amendoim pode estar reagindo a uma ou mais destas proteínas. Saber qual proteína está causando a reação é importante porque diferentes proteínas podem causar diferentes reações alérgicas. O exame de sangue IgE específico para componentes de amendoim ajuda seu médico a identificar as proteínas específicas que podem causar suas reações. Então, ao invés de saber que você é alérgico a amendoins, você pode saber exatamente qual proteína pode desencadear a reação. No casode J.S, que teve um diagnóstico confirmado de alergia a amendoim, deverá evitá-lo em todas as formas, inclusive qualquer alimento que contenha traços deste. As fontes óbvias incluem amendoim torrado, seco torrado, salgado ou simples, e manteiga de amendoim. No entanto, ele pode ser um ingrediente oculto em muitos alimentos; por isso, é importante ler o rótulo ou perguntar antes de comprar ou consumir certos produtos. Vale ressaltar, inclusive, que os ingredientes dos alimentos embalados podem mudar a qualquer momento e sem aviso prévio. Mais de 10% dos pacientes com alergia a amendoim, nozes ou castanhas relatam a ocorrência de reações em restaurantes ou outros estabelecimentos, mesmo que não tenham consumido, de fato, o alimento em si, situação atribuída pela reação cruzada. A título de curiosidade, o amendoim pode ser encontrado em muitos alimentos e bebidas, como: alimentos assados (pães, massas e biscoitos), doces (incluindo chocolates), chilli, massapão, pratos asiáticos e mexicanos, conservas e marinadas, molhos (apimentado, picante, pesto, caldo de carne), e alguns alimentos vegetarianos, especialmente substitutos de carnes. Por que o teste de sensibilidade não foi realizado no Pronto Socorro? O teste de sensibilidade não foi realizado no pronto Socorro, pois o paciente já foi exposto ao alérgeno e vai estar com uma alta produção de IgE, bem como uma sensibilização dos mastócitos pela IgE e desgranulação dos mastócitos no encontro subsequente com o alérgeno. Logo, o paciente, primeiramente, precisa ser estabilizado para depois fazer o teste de sensibilidade, já que realizá-lo no momento do atendimento, no pronto socorro, poderia custar-lhe a vida. Os pais de J.S. lhe perguntam sobre uma terapia que curasse a alergia do seu filho. O que vocês responderiam? Embora haja uma terapia que possa ajudar no combate a reação de hipersensibilidade ao amendoim, é muito cara e pouco acessível. Essa chama-se anticorpo monoclonal anti- IgE. A via mais fácil, infelizmente, é um pouco complicada: evitar o contato com o alergênico. E, em caso de contato, a melhor e mais rápida solução configura-se na utilização de corticóides ou montelucaste, bem como o encaminhamento ao atendimento médico, de qualquer modo. 12 Ester Ratti ATM 25 Asma alérgica ESTUDO DE CASO ►F. M., 14 anos ►QP: broncoespasmo persistente por 2 semanas: “chiado e falta de ar” irresponsivo a um broncodilatador de curta duração ►Quando bebê: eczema recorrente que cessou ali pelos 4 anos ►Primeiro episódio asmático: 3 anos em uma visita aos avós que recentemente tinham adotado um novo cãozinho ►Toda vez que ia visitar os avós isso se repetia ►Após os 4 anos todo início de primavera e final de verão ele tinha ataques de tosse, sibilância, congestão nasal (rinite alérgica) ►Aos 5 anos foi testado (teste do suor) para fibrose cística mas esta hipótese foi descartada ►Na escola ao realizar exercícios ou jogos com os colegas Os ataques de tosse eram recorrentes ►Fazia uso do broncodilatador de curta duração ►Avó materma e irmã mais velha: asma ►Avô paterno e tio: rinite ►Nos últimos 10 anos: 3 idas ao hospital devido a exacerbação destes sintomas Consulta e exames ►Sem febre ►Mucosa nasal congesta Testes de função pulmonar: ►↓ do pico expiratório ►↓ do volume expirado no primeiro segundo (VEF1) ~ 50% do esperado ►Eosinófilos= 1200 (normal < 400 /μl) ►IgE = 1750 ng/ dL (normal < 200 ng/ dL) ►IgG, IgA, and IgM : normais ►Histologia da secreção nasal: eosinofilia ►Teste de sensibilidade a alérgenos ambientais ►Tratamento emergencial: O2 + broncodilatador + ipratrópio + corticoide sistêmico ► Tratamento manutenção: broncodilatador longa duração + corticoide (inalação) 13 Ester Ratti ATM 25 ASMA A asma inclui um grupo de doenças pulmonares caracterizadas pela obstrução recorrente e reversível do fluxo de ar e pela hiperresponsividade da célula muscular lisa brônquica, mais frequentemente causada por repetidas reações de hipersensibilidade imediata e reações alérgicas de fase tardia. Inflamação e obstrução reversíveis das vias aéreas inferiores - limitação variável ao fluxo de ar Principais sintomas: • Dispneia, sibilância, tosse e opressão torácica Expiração forçada do ar encurralado nos brônquios constritos: sibilo Durante a exacerbação “flare-ups”: • Infiltrado de LTh2 e eosinófilos • Hiperssecreção de muco (estimulo inflamatório, principalmente por IL-13, nas células glandulares secretoras de muco) A primeira exposição leva a um aumento da (hiper)resposta do LTh2 em indivíduos atópicos -> produção de IgE -> mastócitos e nas exposições subsequentes -> degranulação Uma vez que os mecanismos da asma se estabelecem, os ataques podem ser precipitados por: • Alérgeno • Frio • Exercicios • Poluentes • Infecções virais (os não tratados são grupo de risco para covid 19) Dois padrões de fenótipo: Resposta Th2 high (com altos níveis de IgE e eosinofilia): tem o ataque quando entra em contato com os alérgenos que é sensível Resposta Th2 low: exacerba com irritantes, poluentes e microrganismos -> IL-33, IL-25 e IL-6 -> resposta LTh2 high, LTh17 e LTh1-> neutrófilos A irritabilidade do tecido se correlaciona positivamente com a eosinofilia e os níveis de IgE A cada exposição ao alérgeno há um aumento da exacerbação dos sintomas (se n tratado, vai cada vez piorar) Triptase mastocitária (enzima que pode ser dosada) • Ativa o receptor do Fator de coagulação II: ↑ TNF, IL‐1β, and IL‐4 • IL-4: ↑ moléculas de adesão VCAM‐1, ICAM‐1 14 Ester Ratti ATM 25 Persistência eosinofílica: lesão tecidual Remodelamento e perda de função: mediado por IL-13 Espessamento do epitélio • Dano epitelial: epitélio libera IL-25 e IL-33 e linfopoietina estromal tímica TSLP -> ↑ sinalização LTh2, NK, ILC2 Células efetoras: • LTh2 • NK e ILC2 • LTh17 em menor grau: neutrófilos Citocinas: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 Mediadores eicosanoides PAF – fator de adesão plaquetária Ptns de eosinófilos se ligam a receptores muscarínicos liberando acetilcolina: Vasoconstrição! 1)Por que os sintomas da asma do paciente não cessaram após o uso do broncodilatador (agonista B-adrenérgico de curta duração)? Crises moderadas a grave tem melhor resposta a broncodilatador de ação longa- B2 agonista e anticolinérgico (fenoterol + ipratrópio) associado a corticoterapia independente de via enteral ou parenteral, pois possuem mesma absorção, com necessidade de manutenção de corticoide inalatório na menor dose tolerável necessária para prevenção da recorrência da crise. Os sintomas da asma do paciente podem não ter cessado devido, justamente, a medicação ainda não ser suficiente para ele. Portanto, ele iria precisar de ou associação de corticoide para ação anti-inflamatória de via aérea ou junto ao corticoide um beta2 de ação longa. (Até 2020 se usava broncodilatador de ação curta, mas atualmente o GINA orienta uso de beta-2 de longa ação) 2)O paciente ligou 24h após a realização dos exames relatando que a área utilizada para o teste de sensibilidade voltou a inchar. Por que isso aconteceu? Isso aconteceu porque o paciente teve uma reação tardia de hipersensibilidade, pela degranulação dos mastócitos, tendo a liberação de citocinas que compõem o componente inflamatório de hipersensibilidade imediata. As citocinas (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 e TNF-alfa) fazem parte do componente inflamatório tardio. Ocorre também o recrutamento de eosinófilos, neutrófilos e macrófagos. Os basófilos circulantes também ligam IgE e podem ser recrutados para o local da inflamação. No teste de sensibilidade conseguimos ver a resposta imediata e tardia. 15 Ester Ratti ATM 25 3)Porque é importante que indivíduos com asma mantenham o calendário de vacinação em dia? A vacina serve para que o antígeno entre em contato com o organismo, a fim de estimular a primeira resposta imunológica contra o patógeno. Além disso, a vacinação estimula o aumento da sinalização de Th1, fazendo com que as citocinas que estimulem Th2 estejam “desativadas” ou em baixas quantidades, sendo favorável para a saúde do indivíduo asmático, visto que esta doença é uma reação de hipersensibilidade do tipo 1 relacionada com a via Th2 (usar analogia da gangorra). Dessa forma, a vacinação para indivíduos asmáticos torna-se essencial, uma vez que estes estarão mais protegidos de futuros ataques alérgicos, principalmente das infecções virais do trato respiratório, as mais frequentes e autolimitadas. Assim, quando indivíduos asmáticos entram em contato com um determinado alérgeno e não estão vacinados, percebe-se o aumento da exacerbação dos sintomas asmáticos, já que essas pessoas estão mais susceptíveis a uma maior precipitação dos ataques alérgicos. Pacientes asmáticos não vacinados e contaminados pelo Coronavírus, por exemplo, fazem com que as respostas imunes sejam exacerbadas tendo um grande infiltrado de LTh2, eosinófilos e hipersecreção de muco devido a um estímulo inflamatório da IL-13, ou seja, a dispneia, a tosse e a opressão torácica seriam muito fortes, podendo deixar o paciente em um quadro grave, e ainda mais grave caso ele não tivesse as outras vacinações em dia, porque esse indivíduo poderia pegar uma infecção hospitalar, exacerbando ainda mais a resposta imunológica. Entretanto, como e sobre que condições a infecção respiratória induz à crise ou não desenvolvimento da asma são questões que necessitam de mais investigação. Resumindo: ● Vacina: antígeno entra em contato com o organismo, a fim de estimular a primeira resposta imunológica contra o patógeno -> paciente asmático vacinado está mais protegido; ● além disso, a vacinação acaba favorecendo a sinalização para Th1, o que permite o individuo asmático reduzir a sinalização da via Th2, e consequentemente estar menos exposto a exacerbação da asma; ● Asmático não vacinado -> aumento da exacerbação dos sintomas asmáticos, já que essas pessoas estão mais susceptíveis a uma maior precipitação dos ataques alérgicos; ● Coronavírus -> respostas imunes sejam exacerbadas tendo um grande infiltrado de LTh2, eosinófilos e hipersecreção de muco devido a um estímulo inflamatório da IL-13 -> sem vacina o quadro pode ficar ainda mais grave. 4)Porque apesar de terem uma resposta exacerbada a antígenos ambientais, é incomum crianças atópicas desenvolverem reações de hipersensibilidade a vacinação? Porque para acontecer a reação de hipersensibilidade em indivíduos atópicos é necessário que haja uma exposição prévia aos antígenos para produção de IgE pelos linfócitos B. Além disso, em caso de vacinas que contém antígenos ambientais, a aplicação é contraindicada para indivíduos que possuem atopia aos componentes da vacina. Isso acontece, por exemplo, naquelas que são compostas por proteínas do ovo. Nesses casos, é indicado que os indivíduos procurem uma orientação médica antes de se vacinar. RESUMO DO FIM DO CAP. 19 ✹ A hipersensibilidade imediata é uma reação imune deflagrada pela ativação dos mastócitos, geralmente pela ligação de um antígeno à IgE pré-ligada aos mastócitos. ✹ As etapas no desenvolvimento de hipersensibilidade imediata são a exposição a um antígeno (alérgeno) que estimula respostas Th2 e produção de IgE; a ligação da IgE a receptores Fcɛ presentes nos mastócitos; a ligação cruzada da IgE e de receptores Fcɛ pelo alérgeno; a ativação dos mastócitos; e a liberação de mediadores. ✹ Indivíduos suscetíveis às reações de hipersensibilidade imediata são chamados atópicos e costumam ter mais IgE no sangue e mais receptores Fc IgE-específicos por mastócito do que os indivíduos não atópicos. A síntese de IgE é induzida pela exposição ao antígeno e pela IL-4 secretada pelas células Tfh. ✹ As doenças atópicas são caracterizadas por uma inflamação do tipo 2, que envolve as citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, além de vários tipos celulares, incluindo células Th2, ILC2s, mastócitos, basófilos e eosinófilos. ✹ Os mastócitos derivam de precursores da medula óssea que amadurecem nos tecidos. expressam receptores de alta afinidade para IgE (FcɛRI) e contêm grânulos citoplasmáticos nos quais são estocados vários mediadores inflamatórios. Subpopulações de mastócitos, incluindo mastócitos de mucosa e do tecido conectivo, podem produzir diferentes mediadores. Os basófilos são um tipo de granulócito circulante que expressa receptores Fcɛ de alta afinidade e contêm grânulos cujos conteúdos são similares ao conteúdo dos grânulos dos mastócitos. ✹ Os eosinófilos constituem uma classe especial de granulócitos; são recrutados para as reações inflamatórias pela ação de quimiocinas e de IL-4, sendo ativados pela IL-5. Os eosinófilos são células efetoras que estão envolvidas no killing de parasitas. Nas reações alérgicas, os eosinófilos contribuem para a lesão tecidual. ✹ Mediante a ligação do antígeno à IgE na superfície dos mastócitos ou de basófilos, os receptores Fcɛ de alta 16 Ester Ratti ATM 25 afinidade sofrem ligação cruzada e ativam mensageiros secundários intracelulares que levam à liberação dos grânulos e a uma nova síntese de mediadores. Mastócitos e basófilos ativados produzem três classes importantes de mediadores: aminas vasoativas, como a histamina; mediadores lipídicos, como as prostaglandinas, leucotrienos e PAF; e citocinas, como TNF, IL-4, IL-13 e IL-5. ✹ As aminas vasoativas e mediadores lipídicos causam rápidas reações de hipersensibilidade imediata vasculares e musculares lisas, como vasodilatação, extravasamento vascular e edema, broncoconstrição, e hipermotilidade intestinal. As citocinas liberadas por mastócitos e células Th2 medeiam a reação de fase tardia, que consiste em uma reação inflamatória envolvendo infiltração de neutrófilos e eosinófilos. ✹ A suscetibilidade a doenças alérgicas é herdada, e as variações alélicas de diversos genes foram associadas com a asma alérgica. A suscetibilidade genética interage com fatores ambientais para promover atopia. ✹ Vários órgãos exibem formas distintas de hipersensibilidade imediata envolvendo diferentes mediadores e tipos de células-alvo. A forma mais grave é uma reação sistêmica chamada choque anafilático. A asma é uma manifestação de reações de hipersensibilidade imediata e de fase tardia no pulmão. A rinite alérgica (febre do feno) é a doença alérgica do trato respiratório superior mais comum. Os alérgenos alimentares podem causar diarreia e vômito. Na pele, a hipersensibilidade imediata se manifesta na forma de reações de pápula e eritema e de fase tardia, podendo levar ao eczema crônico. ✹ A terapia farmacológica está voltada para a inibição da produção de mediadores dos mastócitos, bem como para o bloqueio ou neutralização dos efeitos dos mediadores liberados sobre os órgãos-alvo. A meta da imunoterapia é prevenir ou diminuir as respostas de célula Th2 a alérgenos específicos, bem como a produção de IgE. ✹ As reações de hipersensibilidade imediata conferem proteção contra as infecções helmínticas, por meio da promoção de citotoxicidade celular dependente de anticorpo mediada por IgE e eosinófilo, e de peristaltismo. Os mastócitos também podem atuar nas respostas imunes inatas a infecções bacterianas Doenças Imunomediadas: RH TIPO II, III E IV Doenças mediadas por anticorpos ou Doenças mediadas por células T Ativação inapropriada do sistema imune Clínica e tratamento interrelacionados Doenças mediadas por anticorpos divididas em: 1. ANTICORPOS LIGADOS A CÉLULAS OU TECIDOS - causamdoenças que afetam especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos estão presentes e, desse modo, estas doenças são frequentemente órgão-específicas e não sistêmicas. 2. COMPLEXOS ANTÍGENOANTICORPO CIRCULANTES QUE SE DEPOSITAM NAS PAREDES DOS VASOS OU OUTROS TECIDOS - tendem a ser sistêmicas e afetam múltiplos órgãos e tecidos, embora alguns sejam particularmente suscetíveis, como os rins e as articulações. Diagnóstico: Presença de anticorpos/imunocomplexo + clínica 17 Ester Ratti ATM 25 Reações de Hipersensibilidade tipo II Características: Reações mediadas por anticorpos – resposta humoral inapropriada Mecanismo imune: Resposta humoral: IgM e IgG contra antígenos de superfície celular: Ac livres ou ligados a células e tecidos. Mecanismos de Lesão Tecidual e Doença: Opsonização, fagocitose e complemento MECANISMOS EFETORES DA DOENÇA Opsonização e fagocitose: Anticorpos e complemento: Marca as células alvo para a fagocitose e destruição pelos fagócitos que expressam receptores para a porção Fc dos anticorpos IgG e receptores para proteínas do complemento. Inflamação: Anafilatoxinas C3a, C4a e C5a recrutam fagócitos que geram lesão tecidual (promovem degranulação de mastócitos, eosinófilos (fagócitos) e neutrófilos – liberação de mediadores inflamatórios e ROS geram lesão tecidual) Respostas fisiológicas anormais: Ligação de anticorpos a proteínas funcionais (para de funcionar ou funciona anormalmente) Em geral, manifestações não -sistêmicas, são mais locais EXEMPLO DE DOENÇAS CAUSADAS POR CÉLULA OU A ANTICORPOS TECIDO-ESPECIFICOS Na maioria das vezes esses anticorpos são direcionados contra autoantígenos Muitas vezes eles são resultado de reações cruzadas, ex: quando tem uma infecção bacteriana, nosso corpo desenvolve anticorpos para a proteína dessa bactéria, mas muitas vezes nosso corpo tem uma proteína muito parecida, assim, o anticorpo acaba se enganando e reagindo contra ela. -> febre reumática: desenvolve anticorpos contra o Streptococo mas o miocárdio e articulações tem proteínas parecidas que acabam sendo atacadas gerando inflamações nesses locais. MECANISMO EFETOR: INFLAMAÇÃO: DOENÇAS: GLOMERULONEFRITE MEDIADA POR ANTICORPOS SÍNDROME DE GOODPASTURE Autoanticorpos contra colágeno da membrana basal glomerular causam inflamação no tecido renal Deposição linear do anticorpo Biópsia renal Inflamação mediada pela ativação do complemento 18 Ester Ratti ATM 25 MECANISMO EFETOR: FUNÇÕES CELULARES ANORMAIS: DOENÇAS: DOENÇA DE GRAVES (BÓCIO DIFUSO TÓXICO) Resposta fisiológica anormal sem dano celular ou tecidual IgG se liga ao receptor de TSH levando a produção excessiva de hormônios tireoidianos sem o estimulo do TSH IgG Anticorpos reagentes: • TRAb (70 a 100% dos casos)- anticorpo contra o receptor do TSH • Anti-TPO (45 a 80%) – marcador mais específico do Hashimoto (hipo) • Anti-Tg (12 a 30%) MIASTENIA GRAVIS Bloqueia sitio de ligação da acetilcolina, fazendo com que ela fique na fenda sináptica – perde tônus muscular ESTUDO DE CASO Paciente A.W., 71 anos, relata bom estado de saúde durante a vida quando vai ao médico devido ao desenvolvimento de diplopia. Na consulta, o clínico percebe que o pacienteapresenta ptose em ambas pálpebras e tem limitação dos movimentos oculares. Teste de anticorpos específicos para o receptor de Ach Tratado melhora! 3 anos depois... Após uma infecção respiratória a ptose, diplopia voltaram a aparecer, mas de forma mais intensa associadas a alterações da fala, mastigação e deglutição Explique por que isso aconteceu! Um agente infeccioso pode expor antígenos ocultos ou pode aumentar a expressão de moléculas de MHC e co- estimuladores em células de tecido de modo a induzir uma resposta auto-imune. As células B que já estão preparadas para fazer um auto anticorpo podem ser estimuladas pelas Células T ativadas por uma infecção, especialmente se os patógenos se ligam a moléculas. Os patógenos podem induzir respostas que reagem de forma cruzada com as próprias moléculas. Superantígenos bacterianos e virais podem superar a anergia clonal e quebrar a tolerância a antígenos próprios. No momento, relativamente pouco se sabe sobre a indução de doença autoimune humana, e existem apenas alguns exemplos em que a evidência para qualquer um desses mecanismos é forte. Recém nascidos de mães portadoras de Miastenia gravis exibem sintomas da doença após o nascimento. O bebê vai manifestar esses sintomas por quanto tempo? Cerca de 80% dos bebês nascem saudáveis. Os 20% restantes apresentam a doença, nesse caso é chamada de miastenia neonatal. O tempo para os anticorpos transferidos da mãe para o bebê desaparecerem de seu organismo, leva até três semanas de vida. Durante esse tempo pode haver sintomas transitórios como: choro fraco, dificuldade de sucção, tônus diminuído, dificuldade respiratória e ptose. 19 Ester Ratti ATM 25 MECANISMO EFETOR: OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE Doenças: ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA AUTOIMUNE REAÇÕES TRANSFUSIONAIS ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE Paciente desenvolve anticorpos contra as hemácias, opsonizando elas (por anticorpos IgG ou IgM e pelo fragmento do complemento C3b) e gerando sua destruição Algumas doenças autoimunes quando avançada levam a produção de autoanticorpos contra as hemácias levando a uma anemia hemolítica secundaria a outra doença autoimune Estudo de caso: Paciente, A.H., com febre (38° C) e tosse há alguns dias procura atendimento e o clínico nota palidez generalizada, incluindo palmas da mão e mucosas e taquipneia Hemograma: ►Hematócrito e Hb ↓ ►Hemacias normo-normo (pode aparecer macrocitose também) ►Reticulócitos ↑ ►RDW ↑ ►Leucocitose a custas de neutrofilia ►Rx: Infiltrado pulmonar ►Mycoplasma pneumonie Teste de Coombs para investigar a anemia: identificou a presença de C3b nos eritrócitos e IgM autorreativa Tratamento da infecção: após a resolução do quadro os parâmetros do hemograma voltaram a normalizar Qual a explicação para o fato de o fenômeno autoimune que resultou na anemia cessar após o tratamento da pneumonia induzida por Mycoplasma pneumonie? Pacientes com pneumonia causada por Mycoplasma pneumoniae podem desenvolvem um aumento no anticorpo sérico de um antígeno de glóbulos vermelhos: ocorre a ligação de um anticorpo IgM em um antígeno de carboidrato que é de superfície da hemácia, causando diminuição no número de glóbulos vermelhos (anemia), resulta da destruição imunológica (hemólise), uma reação de hipersensibilidade do tipo II que é conhecida como anemia hemolítica. Quando a infecção é controlada, após o tratamento, a doença autoimune desaparece. Anemia hemolítica autoimune pode ser induzida por fármacos? Sim, no entanto, esta é uma condição clínica muito rara, sendo a sua incidência estimada em um caso para cada um milhão de pessoas em todo o mundo. Os fármacos mais frequentes capazes de ocasionar a anemia hemolítica autoimune induzida por fármacos (DIIHA) são os antibióticos, os quais, se destacam os beta- lactamase (principalmente penicilina e cefalosporinas), e fluoroquinolonas, seguidos da classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), com cerca de 15% dos casos, e ainda, os antineoplásicos (como exemplo de ipilimumabe e o nivolumabe). A DIIHA pode ocorrer por diferentes mecanismos, dentre eles, o fármaco pode se ligar a 20 Ester Ratti ATM 25 membrana do eritrócito estimulando a produção de anticorpos do tipo IgG, logo, esse se liga à superfície celular, provocando hemólise extravascular, em outro mecanismo, o fármaco estimula a produção de anticorpos IgM, gerando um complexo fármaco-anticorpo que irá se ligar na membrana das hemáciasgerando a ativação do sistema complemento, provocando à hemólise intravascular. Pacientes que apresentarem a DIIHA podem desenvolver complicações graves, como exemplo da reação hemolítica maciça, a qual pode provocar coagulação intravascular disseminada (CID), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), isquemia de órgãos, e ainda, levar a morte. Apesar da DIIHA ser uma condição não muito comum, esta pode ser grave, caso não seja diagnosticada precocemente. Quais as classes de imunoglobulinas que participam da fisiopatologia da anemia hemolítica? São causadores da anemia hemolítica: • Anticorpos imunoglobulina G (IgG): geralmente reagem contra antígenos de proteína sobre a superfície da hemácia na temperatura corporal, por isso são chamados de “aglutininas quentes” ou “anticorpos quentes”; • anticorpos imunoglobulina M (IgM): estes reagem com antígenos de polissacarídeos na superfície da hemácia apenas a temperaturas abaixo da temperatura central do corpo; por isso são chamados de “crioaglutininas” ou anticorpos frios; • anticorpos imunoglobulina A (IgA): não são muito comuns, mas podem causar anemia hemolítica por anticorpos quentes ou frios. TESTE DE COOMBS: DIRETO Teste da antiglobulina Direto: pesquisa de antígeno Reagente de Coombs: anticorpos anti proteinas humanas: ptns do complento, IgG ou IgM TESTE DE COOMBS: INDIRETO Indireto: pesquisa de anticorpos Transfusões, fator Rh 21 Ester Ratti ATM 25 Reações de Hipersensibilidade tipo III Característica: Reações mediadas por imunocomplexos Mecanismo imune: munocomplexos antígenos circulantes + IgM ou IgG Mecanismos de lesão tecidual e doença: recrutamento e ativação de leucócitos mediados pelo receptor Fc e pelo complemento DOENÇAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS Anticorpos (IgG ou IgM) ligados a: • Autoantígenos • Antígenos estranhos Fisiopatologia depende local de deposição do complexo Sistêmicas • Rins • Articulações 1900 ~ Clemens von Pirquet Imunocomplexos são formados sempre em uma resposta imune humoral. O que determina a patogenicidade são: tamanho, quantidade e afinidade da ligação Hoje em dia se tem terapias utilizando anticorpos monoclonais ou policlonais -> terapias antiinflamatorias, anti tumorais e contra doenças autoimunes Alguns pacientes podem desenvolver reações de hipersensibilidade tipo III DOENÇA DO SORO A imunização de um animal com uma alta dose de um antígeno proteico estranho leva à formação de anticorpos contra o antígeno. Esses anticorpos ligam-se e formam complexos com o antígeno circulante Esses Imunocomplexos são filtrados no fígado e baço Macrófagos desses órgãos removem esses imunocomplexos Até que em um determinado ponto há uma diminuição nessa depuração, gerando o acumulo desses imunocomplexos Ocorrendo então a deposição em leitos vasculares Nesses tecidos, os complexos induzem inflamação rica em neutrófilos pela ativação da via clássica do complemento (consumo de complemento =↓ [plasma] e pelo acoplamento a receptores Fc em leucócitos. Como os complexos são frequentemente depositados em pequenas artérias, glomérulos renais e sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite. 22 Ester Ratti ATM 25 sintomas clínicos de curta duração: cessam após o término da exposição ao antígeno – doença autolimitante ►Em uma segunda exposição ao antígeno, o indivíduo não irá manifestar novamente a doença do soro? LOCAIS DE DEPOSIÇÃO • Leito vascular • Glomérulos renais • Sinóvia • Menos comum: SNC REAÇÃO DE ARTHUS Essa reação é induzida pela injeção subcutânea de um antígeno em um animal previamente imunizado ou em um animal que tenha recebido uma injeção intravenosa de anticorpos específicos para o antígeno. Os anticorpos circulantes ligam-se rapidamente ao antígeno injetado e formam imunocomplexos que são depositados nas paredes de pequenos vasos no local da injeção. C5a e IgG Vasculite cutânea local -> trombose dos vasos afetados -> necrose tecidual Acontece nas Dose de reforço de vacinas PATOGÊNESE DAS DOENÇAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS IgG (protagonista) e IgM (principais) circulantes + antígeno solúvel disponível para ligar nesses Ig e formar imunocomplexos. Esses imunocomplexos serão captados no fígado e no baço e somente causam doença quando são produzidos em quantidades excessivas, não são eficientemente removidos e se depositam nos tecidos. A quantidade de imunocomplexos depositados nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e pelas características dos vasos sanguíneos. 23 Ester Ratti ATM 25 Quando a produção de imunoocomplexos é excessiva chega um momento em que esses tecidos não conseguem mais filtra-los na taxa que deveria devido a sua crescente quantidade. Os que não são removidos se infiltram no leito vascular e se fixam nas células endoteliais. Pequenos complexos não são normalmente fagocitados e tendem a se depositar nos vasos em maior proporção do que os grandes complexos, geralmente removidos pelos fagócitos. Há então a ativação da via clássica do complemento -> produção de C3b e os fragmentos anafiláticos (C5a, C4a e C3a) que serão importantes para recrutar neutrófilos e se ligam nas IgG ou no fragmento C3b fixado no leito vascular. Células endoteliais liberam mediadores inflamatórios quando lesada e Neutrófilos liberam proteases e ROS -> destruição das células endteliais -> inflamação local (vasculite) e pode atravessar a barreia hematoencefálica atingindo o SNC O principal mecanismo de lesão tecidual nas doenças causadas por imunocomplexos é a inflamação no interior das paredes dos vasos sanguíneos, resultando em ativação do complemento e ligação de receptores Fc presentes nos leucócitos aos anticorpos dos complexos depositados A formação de imunocomplexos que patologicamente se depositam nos tecidos ocorre apenas contra autoantígenos? Não, esses imunocomplexos podem ser de imunoglobulinas que nós produzimos contra antígenos estranhos - IMUNOCOMPLEXOS COM ANTÍGENOS PATOGÊNICOS • Quando há uma falha na depuração de imunocomplexos contra agentes patogênicos • O antígeno está sendo continuamente produzido devido a persistência da infecção bacteriana • Endocardite, hepatite, glomerulonefrite secundárias a uma infecção PULMÃO DE FAZENDEIRO Quando tem uma exposição continua a um alérgeno (Rh tipo 1) há uma intensa produção de IgE. Por alguma razão não tem a depuração desse imunocomplexo [alérgeno – IgE] Deposição de imunocomplexos Pneumonite Lavoura – exposição continua a alérgenos ambientais Além da RH tipo 1 tem a tipo 3 ESTUDO DE CASO ►Paciente, H.T.T., 8 anos, febre (>39.5°C) por 2 dias seguidos, acompanhado de tosse e dificuldade de respirar, pálido, desidratado, taquipneico, 120 bpm, P.A. Normal. Ausculta + Rx demonstraram sinais de pneumonia. ►Leucograma: leucócitos totais 19.000 leucocitose a custas de neutrofilia com desvio à esquerda ►Cultura de escarro e sangue: Streptococcus pneumoniae ►Sem histórico de alergia a penicilinas ►Tratamento: penicilina G i.v. 1g a cada 6h ►Após 4 dias de tratamento: melhora da pneumonia e normalização dos sinais vitais e parâmetros laboratoriais ►No décimo dia após o início do tratamento, o paciente amanheceu com os olhos inchados, rash cutâneo no abdomen ►Administrado antihistamínico e descontinuada a penicilina ►Mesmo assim, continuou a desenvolver nas próximas horas: urticária sistemica, vias aéreas inchadas, febre, conjuntiva inflamada e inchaço nas pernas ►Linfonodos enlargados ►Esplenomegalia ►Lesões purpúricas, dor abdominal e articulações inchadas ►Urina:hemacias e proteinas ►Novos exames: leucocitose a custas de linfócitos, ↑ VHS, ↑ IgG tecidual Estudo de caso ►Além do antihistamínico foi administrado prednisona ►Após 7 dias o paciente estava em estado próximo ao normal 24 Ester Ratti ATM 25 ►Após 2 semanas foi feito teste de sensibilidade novamente para penicilina, dando negativo, bem como a pesquisa de IgE específica. ►Foi instruído aos pais do paciente nunca mais tratá-lo com penicilina Inchaço nos olhos e urticária foram os primeiros sinais apresentados pelo paciente. O que causou esses sintomas? A ativação do complemento produz C3a, que estimula a liberação de histamina dos mastócitos e causa urticária. O inchaço ao redor da boca e das pálpebras é uma forma de angioedema. Imunocomplexos fixam o complemento, que libera fragmentos de C5a, C3a. Ocorre degranulação dos mastócitos que liberam mediadores inflamatórios, estes recrutam células inflamatórias para o local gerando uma inflamação, lesão tecidual e até necrose. Como resultado as células inflamatórias invadem o sítio e a permeabilidade dos vasos e o fluxo sanguíneo são aumentados. As plaquetas também se acumulam nesse sítio, levando por fim a oclusão dos pequenos vasos, hemorragia e aparecimento de púrpura. Em relação ao edema o mecanismo que justifica é que por haver dano no vaso, O fator VII é ativado, fazendo com que inicie a cascada das quininas, ativando a calicreina que gera o peptídio vasoativo bradicinina. A bradicinina e a quinina aumentam a permeabilidade das vênulas pós-capilares causando contração das células endoteliais de modo a criar espaços na parede do vaso sanguíneo,o que acaba gerando edema, devido ao movimento do fluído do espaço vascular para outro compartimento do corpo O paciente apresentou linfonodos enlargados e esplenomegalia. Por que? Como o paciente está sob uma condição de formação de inúmeros imunocomplexos, os linfonodos e o baço não estão conseguindo realizar todo o processo depurativo de forma eficiente, resultando consequentemente em uma esplenomegalia e linfonodomegalia Penicilina foi o agente indutor deste fenômenos? Se o teste de sensibilidade deu negativo para penicilina, bem como os níveis de IgE específico, como você explica essas reações? Sim, a penicilina desencadeou todo essa sintomatologia no paciente HTT. Apesar da penicilina por si só não ser antigênica, mas o principal produto da sua degradação, o ácido benzilpenicilinoico, pode se combinar com proteínas teciduais e formar um importante determinante antigênico. O teste de sensibilidade dando negativo, bem como os níveis de IgE demonstram que toda essa cascata de eventos se deu por outros motivos bioquímicamente explicados no próximo slide e que não foi uma sensibilidade imediata. Penicilinas não são proteínas. Como então induzem uma resposta mediada por IgG, que necessita uma sinalização via LTh? A penicilina e os produtos da sua degradação atuaram como haptenos no organismo do paciente. Mas o que são haptenos? São moléculas pequenas que induzem resposta imune apenas quando ligadas a proteínas. Então esses produtos da degradação da penicilina formam ligações covalentes com proteínas ou peptídeos e se tornaram antigênicos. Esse complexo será internalizado pelas c B e esse peptídeo apresentado aos LTh, mediante MHC II, assim teremos a ativação das c B e a consequente troca de isotipos e produção de ac. Nesse caso então houve uma produção de IgG mediada por uma sinalização via LTh1. Qual exame laboratorial poderia auxiliar o diagnóstico da reação que o paciente teve a penicilina? O diagnóstico é alcançado através de exames laboratoriais, no qual o hemograma pode evidenciar alterações como a leucocitose. Os níveis de proteína C-reativa e gamaglobulina encontram-se aumentados. Já a urinálise pode apontar albuminúria e hematúria. Outra alteração é observada nos níveis de complemento (C3, C4 e CH50) que se encontram diminuídos em decorrência da elevação no consumo. Qual o diagnóstico oficial? O diagnóstico oficial é Doença do Soro. A doença do soro é uma reação de hipersensibilidade do tipo III, que é causada devido à união de um anticorpo com um antígeno. Neste caso, o antígeno pode ser uma droga, um medicamento, ou uma proteína contida no soro heterólogo. Esta patologia costuma ser auto-limitada, sendo que a sintomatologia some ao passo que os imunocomplexos vão sendo eliminados do organismo. No entanto, a administração da substância sensibilizante pode resultar em uma reação potencialmente severa, levando à vasculite, nefropatia, complicações respiratórias e colapso cardiovascular. 25 Ester Ratti ATM 25 Reações de Hipersensibilidade tipo IV Característica: Reações mediadas por célula T Mecanismo imune: Ativação de células T CD4+ (TH1 e TH17) e CTLs CD8+ Mecanismo de lesão tecidual e doença: Inflamação mediada por citocina ou morte direta da célula-alvo; ativação de fagócitos ATAQUE POR LT CD8+ (CITOTÓXICOS) ao tecido que contém o antígeno sensibilizante • Artrite reumatoide • Esclerose múltipla • Diabetes melitus tipo I INFLAMAÇÃO MEDIADA POR LTHELPER Na inflamação imunomediada, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos Quando tem a ativação do Thelper1 vai liberar IFN-y por intermédio de MHCII e recrutando macrófagos (tecido) Já quando tem a ativação de TH17 liberam IL-17 e IL- 22 há a maior recrutação de neutrófilos (migra para o local) do que macrófagos LTgamadelta também liberam IL-17 – recrutamento de neutrófilos o fator de necrose tumoral (TNF) e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e células da imunidade inata (tais como células dendríticas e macrófagos), estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos. A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas lisossomais e as espécies reativas de oxigênio. As citocinas produzidas por linfócitos e macrófagos ativados estimulam o recrutamento de mais leucócitos e a inflamação, assim propagando a lesão. As células endoteliais vasculares nas lesões podem expressar níveis aumentados de proteínas de superfície reguladas por citocinas, tais como moléculas de adesão e moléculas do MHC de classe II. No tecido o macrófago fagocita a proteína modificada por alguma substancia química e apresenta o antígeno junto as moléculas de MHCII – diferenciação dos LT, liberação de citocinas que recrutarão os efetores da lesão tecidual e também induzirão que as células endoteliais expressem intervalo entre elas (aumento da permeabilidade vascular) e mais moléculas de adesão 26 Ester Ratti ATM 25 As reações de células T específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também podem levar à inflamação e à lesão tecidual – tuberculose. Acredita-se que as respostas de células T contra bactérias intestinais constituam a base de muitas formas de enteropatias inflamatórias. Sensibilidade de contato • resultam da exposição tópica a produtos químicos e antígenos ambientais. • Células T reagem contra proteínas próprias que foram modificadas por substâncias químicas • Cronificação ~> Eczema • Exemplos de hipersensibilidade de contato incluem erupções cutâneas induzidas por hera venenosa e carvalho venenoso (nas quais as células T reagem contra proteínas próprias que foram modificadas por substâncias químicas produzidas pelas plantas, denominadas uruxióis) e erupções cutâneas induzidas pelo contato com metais (níquel e berílio), além de uma variedade de produtos químicos, tais como tiourama, que é utilizado na fabricação de luvas de látex. DTH HIPERSENSIBILIDADE DE TIPO-TARDIO (DTH, delayed-type hypersensitivity) A reação inflamatória clássica mediada por células T(inflamações crônicas), mas crises de inflamação aguda podem se sobrepor em uma condição de inflamação crônica de fundo. As reações inflamatórias crônicas frequentemente produzem fibrose como resultado da secreção de citocinas e de fatores de crescimento por macrófagos e células T. • Mediada por citocinas resultante da ativação de células T • Protagonismo TDC4+ • 24-48h após contato com antígeno (≠ da RH tipo 1 que acontece em minutos) • Eritema • DTH crônica -> granulomas A resposta característica da DTH se desenvolve durante 24 a 48 horas. Cerca de 4 horas após a injeção do antígeno em um indivíduo sensibilizado, os neutrófilos acumulam-se em torno das vênulas pós-capilares no local da injeção. Após 12 horas, aproximadamente, o local da injeção torna-se infiltrado por células T e monócitos sanguíneos, também organizados em uma distribuição perivenular. As células endoteliais que revestem essas vênulas tornam-se intumescidas, exibem aumento de organelas biossintéticas, e os vasos extravasam macromoléculas plasmáticas. Há escape de fibrinogênio dos vasos sanguíneos para os tecidos circundantes, onde é convertido em fibrina. A deposição de fibrina, o edema e o acúmulo de células T e de monócitos no espaço extravascular do tecido em torno do local da injeção promovem o inchaço do tecido, que se torna firme (endurecido). O endurecimento, um diagnóstico característico da DTH, é detectável por cerca de 18 horas após a injeção do antígeno e torna-se máximo 24 a 48 horas depois. Na prática clínica, a perda de respostas de 27 Ester Ratti ATM 25 DTH para antígenos universalmente encontrados (p. ex.: antígenos de Candida) é uma indicação de deficiência da função das células T, uma condição conhecida como anergia. TUBERCULOSE Bactérias intracelulares, tais como Mycobacterium tuberculosis, induzem fortes respostas de células T e de macrófagos que resultam em inflamação granulomatosa e fibrose; a inflamação e a fibrose podem causar destruição extensa do tecido e prejuízo funcional, tipicamente nos pulmões. A tuberculose é um bom exemplo de uma doença infecciosa na qual a lesão tecidual se deve, principalmente, à resposta imune do hospedeiro. Crônica -> fibrose Episódios agudos Bactéria é fagocitada pela APC fazendo com que haja a ativação de LTH1 que vai liberar TNF e IFN-y para trazer monócitos da circulação para o tecido, onde eles irão se diferenciar em macrófagos -> “protegem a área para não desenvolver a doença” Prova tuberculínica | Reação de Mantoux O fato da contenção da TB ser mediada por célula T a gente pode usar do efeito de hipersensibilidade tardio para verificar se aquele individuo esta infectado Diagnóstico da infecção latente da tuberculose - Uma resposta positiva do teste cutâneo para tuberculina é um indicador clínico amplamente utilizado para avaliar infecção prévia ou ativa de tuberculose. Produto obtido de um filtrado de cultivo de cepas selecionadas do Mycobacterium tuberculosis : derivado proteico purificado (PPD) Reação de hipersensibilidade cutânea após a aplicação do PPD por via intradérmica (reação de tuberculínica) O teste sofre interferência: (falso-positivos) • Micobactérias não tuberculosas (MNT) • Vacinação BCG < 2 anos: halos de até 10 mm Não sensibiliza não infectados, mesmo que repetido várias vezes HAPTENOS “moléculas pequenas que induzem resposta imune apenas quando ligadas a uma molécula carreadora: proteína” Uroshiois: compostos que possuem um agrupamento químico que quando sofre oxidação gera uma molécula capaz de se ligar a proteínas e isso sera reconhecido pelo sistema imune e gerará resposta Composto liberado pela planta entra em contato com a pele e se liga a proteínas -> geram imunógenos que serão fagocitados por uma APC que apresentam pela MHCII aos LTHelper -> liberação de citocinas LTH se diferencia em LTH1 (ou17) que liberará IFN-y (ou no caso do LTH17 – IL-17- >neutrofilos) que recruta 28 Ester Ratti ATM 25 macrófagos que liberam enzimas lizossomais que ativam dano tecidual (forma o eritrema) TERAPIAS PARA DOENÇAS INFLAMATÓRIAS ESTUDO DE CASO Paciente, 19 anos QP: erupções cutâneas, eritema e prurido em um dos braços 2 após uma trilha na floresta, onde se encostou em várias plantas pelo caminho Lesões se espalharam pelo tronco, face e genitais após mais 2 dias Automedicação com antihistamínico: alívio parcial Como o quadro não melhorou, procurou atendimento. Exame físico: vesículas nas áreas afetadas, escorrendo um líquido límpido. Inchaço nos olhos, afebril, sem sinais de fadiga. Possível diagnostico: sensibilidade de contato Tratamento com corticoide oral Lavagem profunda: cabelos, unhas Sinais e sintomas diminuiram após 2 semanas, cessou-se o tratamento oral Uma semana depois ocorreu o retorno de algumas lesões (flare-up), mas em menor intensidade e tratada com corticoide tópico Seguindo o raciocínio do diagnóstico de lesão por sensibilidade de contato: o paciente teve lesões não só na área exposta ao antígeno, como tronco e genitais. Como você explica isso? A substância que causa lesão pode ter sido transmitida para outras partes do corpo por duas maneiras: agente externo ou falta de higiene do paciente, pois o mesmo pode ter sentido prurido, coçar a lesão e não lavar as mãos. Então deduz que substância ficou nos dedos (embaixo da unha) e o paciente acabou levando a mão “suja” para outras partes do corpo, assim espalhando a lesão. Por isso, foi recomendado e é de extrema importância a lavagem correta dos cabelos e unhas, para fins de cessar a transmissão. Como você explica o retorno das lesões após cessar o tratamento com corticoide oral? Basicamente o que explicaria a volta das lesões é que quando ocorre toda a cascata de ligação do hapteno (substância da planta) com uma proteína do nosso corpo esse complexo hapteno-proteína tem uma meia vida considerada alta. Então mesmo o paciente fazendo tratamento com o corticoide oral que vai de de 5 a 7 dias, a meia vida desse complexo hapteno-proteína ultrapassa o efeito do corticoide, levando ao aparecimento das lesões após encerrar o recurso terapêutico. Como confirmar qual o antígeno contra o qual o paciente desenvolveu a reação? O caso do paciente trata-se de uma Hipersensibilidade Tardia do tipo IV mediada pelo contato. Assim, com o contato da planta mencionada anteriormente e o aparecimento de erupções cutâneas, eritema e prurido 29 Ester Ratti ATM 25 utilizamos de um Teste Cutâneo de Contato para confirmar o antígeno. Com isso, é feito o Patch Test que consiste em uma solução de hapteno suspeito a ser impregnada na pele do paciente e coberta por um curativo oclusivo. Em 48 horas é possível avaliar o teste. Neste intervalo de tempo é visto que: em 4 horas há o acúmulo de neutrófilos em torno das vênulas pós-capilares; Em 12 horas observamos um infiltrado por células T e monócitos sanguíneos, como também, células endoteliais tornam-se intumescidas, ocorre um aumento das organelas biossintéticas, o extravasamento de macromoléculas plasmática e o fibrinogênio é convertido em fibrina nos tecidos circundantes. Assim, em 18 horas há o acúmulo de células T e monócitos no espaço extravascular do tecido em torno do local. Por fim, em 48 horas é perceptível o aparecimento de edema, inchaço e eritema no local, o que confirma o contato ao determinado antígeno suspeito. No caso apresentado, é possível que seja um reação por contato com a Hera venenosa, ou popularmente conhecida em nossa região, como Aroeira. O paciente deve tomar cuidado para não ter contato com possíveis plantas causadoras de reação de hipersensibilidade. Por quê? Antes de responder à pergunta precisamos entender o mecanismo de defesa que acontece nas reaçõesde hipersensibilidade do tipo IV, que ocorrem principalmente em 3 etapas 1. A ativação de células inflamatórias Th1 e Th17 antígeno específicas em um indivíduo previamente sensibilizado 2. Elaboração de citocinas pró-inflamatórias pelas células Th1 e Th17 antígeno especificas 3. Recrutamento e ativação de leucócitos inflamatórios antígeno específicos Todos esses acontecimentos levam um período de 48 a 72 horas para acontecerem e por isso são chamados de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH). A sensibilidade de contato é iniciada pela apresentação de alérgenos irritantes pelas APCs da pele (células de Langerhans) às células T, expressando TCRs antígenoespecíficos. O contato inicial resulta na expansão dos clones de células Th1 antígeno-específicas. Com a exposição na fase de sensibilização, ativa e aumenta o número de células Th1 e Th17 antígeno especificas, essa população aumentada de células responde produzindo citocinas que promovem as reações de DTH na fase de desencadeamento. Durante essa fase as células Th1 e Th17 ativadas medeiam a ativação e o recrutamento de células inflamatórias para o local da reação, incluindo macrófagos, célula NK, células TCD8+ citotóxicas, células B e neutrófilos. As células T desafiadas pelo antígeno produzem várias citocinas durante o estágio de desencadeamento, especialmente quimiocinas e IFN-y, que causam quimiotaxia e ativação de macrófagos. O recrutamento e a ativação de células antígeno inespecíficas pelas células Th1 e Th17 antígeno específicas demostram a interação entre a imunidade adquirida e a natural. Outra citocina produzida por estas células é a IL 12 que suprime a subpopulação de Th2 e promove a expansão das subpopulações de Th1 e Th17 direcionando a produção de mais citocinas que por sua vez ativam mais macrófagos As reações da DTH também envolvem as células T CD8+, que são ativadas e expandidas primeiramente durante o estágio de sensibilização da resposta. Estas células podem danificar tecidos por meio da citotoxicidade mediada por célula. A ativação das células T CD8+ ocorre como consequência da capacidade de muitas substâncias químicas cruzarem a membrana celular e induzirem reações DTH. No interior da célula, estas substâncias químicas reagem com proteínas citosólicas para formar peptídios modificados, estes peptídios são translocados para o retículo endoplasmático e entregues à superfície celular, no contexto das moléculas do MHC de classe I. Células apresentando tais proteínas próprias modificadas são, subsequentemente, danificadas ou mortas pelas células T CD8+. Depois de entendermos os mecanismos da hipersensibilidade, conclui-se que o paciente deve evitar novas exposições as plantas causadores de reações de hipersensibilidade, pois a cada nova exposição, as reações serão mais graves, em decorrência da produção das células T efetoras e de memória, que medeiam essas reações e que podem persistir por toda a vida do paciente. Um dos amigos do paciente que estava junto na trilha tem uma condição clínica chamada agammaglobulinemia ligada ao X. A chance desse indivíduo desenvolver a mesma reação de contato que o paciente do caso é maior, menor ou igual ? A AGAMAGLOBULINEMIA ligada ao cromossomo X (ALX), é uma doença genética rara caracterizada por um bloqueio na maturação da Célula B, resultando em baixos níveis de todos isotipos de imunoglobulinas e falta de produção de anticorpos. A chance de um indivíduo portador de XLA desenvolver a mesma reação de contato que o paciente do caso será igual, pois reações do tipo IV são mediadas por células T. Na primeira classe, o dano ao tecido é causado por células TH1, que ativam macrófagos, levando a um processo inflamatório resposta. No encontro com o antígeno, efetor as células TH1 secretam citocinas, como interferon-g, que ativa macrófagos para liberar citocinas e mediadores inflamatórios que causam os sintomas. Na 30 Ester Ratti ATM 25 segunda classe de reações do tipo IV, o dano é causado diretamente por células T citotóxicas que atacam células de tecido apresentando o antígeno sensibilizante na sua superfície. RESUMO ✹ Distúrbios causados por respostas imunes anormais são chamados doenças de hipersensibilidade. As respostas imunes patológicas podem ser respostas autoimunes dirigidas contra antígenos próprios ou respostas descontroladas e excessivas a antígenos estranhos (p. ex.: microbianos). ✹ As doenças de hipersensibilidade podem resultar de anticorpos que se ligam a células ou tecidos (hipersensibilidade do tipo tipo II), imunocomplexos circulantes que são depositados nos tecidos (tipo III) ou de linfócitos T reativos aos antígenos teciduais (tipo IV). As reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) são a causa das doenças alérgicas. ✹ Os mecanismos efetores da lesão tecidual mediada por anticorpos são a ativação do complemento e a inflamação mediada pelo receptor Fc. Alguns anticorpos causam doença por opsonizar células do hospedeiro para fagocitose ou por interferir nas funções celulares normais, sem produzir lesão tecidual. ✹ Os mecanismos efetores da lesão tecidual mediada por células T são as reações inflamatórias induzidas por citocinas secretadas principalmente por células CD4+ Th1 e Th17 e a lise celular por CTLs. A reação clássica mediada pela célula T é a hipersensibilidade tardia, induzida pela ativação de células T previamente primadas e pela produção de citocinas que recrutam e ativam vários leucócitos, principalmente os macrófagos. ✹ O tratamento atual das doenças autoimunes objetiva reduzir a ativação imune e as consequências nocivas da reação autoimune. Os agentes incluem aqueles que bloqueiam a inflamação, tais como anticorpos contra citocinas e integrinas, e aqueles que bloqueiam a ativação de linfócitos ou os destroem. Um objetivo futuro da terapia é inibir as respostas de linfócitos específicos para antígenos próprios e induzir a tolerância dessas células. ✹ As doenças autoimunes, tais como LES, artrite reumatoide, esclerose múltipla e diabetes tipo 1 ilustram muitos dos mecanismos efetores que causam lesão tecidual em reações de hipersensibilidade e os papéis dos genes de suscetibilidade e fatores ambientais no desenvolvimento da autoimunidade.
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