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1 Ester Ratti ATM 25 Tolerância Imunológica Não responsividade do sistema imune a um antígeno pelo qual foi previamente exposto • tolerógeno (antígenos próprios e ambientais que são tolerados) x imunógeno (induz resposta imune) Formas diferentes de um mesmo antígeno podem levar à resposta imunológica ou à tolerância Formas diferentes de apresentação de um mesmo antígeno podem levar à resposta imunológica ou à tolerância Autotolerância (motivo pelo qual as células T não reagem a antígenos próprio) Tolerância imunológica como estratégia terapêutica CRITÉRIOS DE TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA Antígeno-específica, ou seja, depende do reconhecimento do antígeno Mecanismos de tolerância: Evitar autorreatividade MECANISMOS CENTRAIS: timo e medula óssea • Linfócitos imaturos • Tem o reconhecimento de autoantígeno e a diferenciação em células T reguladores ou também pode ter mudança de receptores ou apoptose (2 destinos) MECANISMOS PERIFÉRICOS: linfonodos • Linfócitos maduros • Tolerância a autoantígenos que: ➢ Que são expressos em tecidos periféricos ➢ Somente são expressos na vida adulta • Ao reconhecer um autoantígeno ele pode não reagir a ele (se torna anergico – é o esperado), pode entrar em apoptose ou também ter sua atividade suprimida pelo Treg • Suporte para os mecanismos centrais • Células T reg: suprimem os linfócitos autorreativos Alguns autoantígenos são simplesmente ignorados pelo sistema imune: mecanismo desconhecido TOLERÂNCIA DE LINFÓCITOS T Linfócitos imaturos e maduros interpretam de maneiras diferentes os sinais dos receptores de autoantígenos: Linfócitos imaturos morrem e os maduros são ativados TOLERÂNCIA DOS LTCD8+: se reconhecerem peptídeos associados à MHC de classe I sem 2 Ester Ratti ATM 25 coestimulação ou ajuda da célula T, as células CD8+ tornam-se anérgicas (não reage ao antígeno sem que tenha um cenário favorável, ou seja, coestimulação ou ajuda da célula T) TOLERÂNCIA DOS LT CD4+: previne resposta celular e humoral contra antígenos proteicos MECANISMO DE TOLERÂNCIA CENTRAL No timo é feita a apresentação de antígeno pela MHC II, tem a seleção negativa das células das células que reagem aos nossos antígenos (isso ativa a via mitocondrial da apoptose). Em alguns casos, não vai para apoptose e sim para a diferenciação em linfócito T regulatório, que vai para a periferia tentar suprimir linfócitos T autorreativos. O que pode definir isso: ➢ nível de afinidade pelo antígeno ➢ Tipo de APC ➢ citocinas COMO OS LT ENTRAM EM CONTATO COM ANTÍGENOS QUE NÃO ESTÃO NO TIMO E SÃO ENCONTRADOS APENAS EM TECIDOS PERIFÉRICOS? ATIVAÇÃO DE UM REGULADOR TRANSCRICIONAL AUTOIMUNE Ativa a transcrição de proteínas que não tem no timo Células T CD4+ autorreativas não deletadas diferenciam-se em células T regulatórias específicas para os antígenos que elas reconheceram AIRE (autoimune regulator) Controla a expressão de antígenos de tecidos periféricos nas células epiteliais medulares Quando tem defeito no AIRE: vai gerar autoimunidade (o meio deve estar favorável a isso, precisa de coestimulação, citocinas pro inflamatórias, meio infamatório adjacente) MECANISMOS DE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA Resposta normal de célula T: precisa de apresentação de antígeno pela via MHCII para reconhecer o antígeno (sinal 1), mas também precisa da ação de proteínas adjacentes 3 Ester Ratti ATM 25 coestimuladoras (sinal dois, que só acontece com certas citocinas no meio e ativação da imunidade inata de modo que gere um estimulo para que isso ocorra e estimulo para aumentar a expressão de MHCII) para que diferenciação de células T gerando a expansão clonal ou geração de células de memoria Quando não queremos que o corpo reaja: ANERGIA Ausência de coestimulação ou imunidade inata, pode incapacitar a resposta ao antígeno MECANISMOS DE ANERGIA DE CÉLULA T Resposta normal: MECANISMOS DE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA Supressão dos linfócitos que escapam dos mecanismos de anergia: LT REGULADOR CD4+ FoxP3+ CD25high Subconjunto de células T CD4+ Função: suprimir as respostas imunológicas e manter a autotolerância Deixam o timo e inibem as respostas contra autoantígenos na periferia Defeitos: doenças autoimunes Estimulação: tratamento doenças inflamatórias No timo, um linfócito T naive teve o reconhecimento de um antígeno próprio e ele começa a se diferenciar em linfócito T regulatório quando tem a ativação de um fator de transcrição chamado FOXP3 (presente nas células 4 Ester Ratti ATM 25 regulatórias). Esse Treg faz com que haja a transcrição e produção de citocinas anti- inflamatórias como IL-10 e esse TGF-B ativa também a transcrição dessa citocina (essas células são estimuladas por esse fator de transcrição como também o produzem). Treg inibe a responsividade de células T, Células B e células da imunidade inata e tem papel na reparação tecidual. Tem importante função na resolução dos processos inflamatórios Papel da IL-2 na manutenção dos LT reg ➢ Expressam altos níveis de CD25: receptor para IL-2 ➢ IL-2: sobrevivência e crescimento de LT reg MECANISMO DE SUPRESSÃO DE LT PELOS LT REG Produção de citocinas imunossupressoras: TGF-Β ➢ Inibe a proliferação e função dos LT e a ativação dos macrófagos ➢ Ativa troca de isotipo para IgA ➢ Promove o reparo tecidual IL-10 ➢ Inibidor de macrófagos ativados e células dendríticas ➢ Inibe a expressão de coestimuladores e moléculas de MHC classe II ➢ Controle das reações imunológicas inatas e da imunidade mediada por célula ➢ Inibe a produção de IL-12 (cuja função é crítica para secreção de IFN-y) MECANISMOS DE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: APOPTOSE Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são estimulados repetidamente por antígenos podem sofrer apoptose Via mitocondrial (intrínseca): é regulada pela família de proteínas Bcl-2 Via do receptor de morte celular (extrínseca): homólogos aos receptores de TNF VIAS APOPTÓTICAS A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de morte celular e seus ligantes, e a ativação dos receptores de morte celular leva à morte por apoptose 5 Ester Ratti ATM 25 TOLERÂNCIA DE LINFÓCITOS T
