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Tolerância imunológica

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1 Ester Ratti ATM 25 
Tolerância Imunológica 
Não responsividade do sistema imune a um 
antígeno pelo qual foi previamente exposto 
• tolerógeno (antígenos próprios e 
ambientais que são tolerados) x 
imunógeno (induz resposta imune) 
Formas diferentes de um mesmo antígeno 
podem levar à resposta imunológica ou à 
tolerância 
Formas diferentes de apresentação de um 
mesmo antígeno podem levar à resposta 
imunológica ou à tolerância 
Autotolerância (motivo pelo qual as células T não 
reagem a antígenos próprio) 
Tolerância imunológica como estratégia 
terapêutica 
CRITÉRIOS DE TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
Antígeno-específica, ou seja, depende do 
reconhecimento do antígeno 
Mecanismos de tolerância: Evitar 
autorreatividade 
 MECANISMOS CENTRAIS: timo e medula óssea 
• Linfócitos imaturos 
• Tem o reconhecimento de autoantígeno e 
a diferenciação em células T reguladores 
ou também pode ter mudança de 
receptores ou apoptose (2 destinos) 
MECANISMOS PERIFÉRICOS: linfonodos 
• Linfócitos maduros 
• Tolerância a autoantígenos que: 
➢ Que são expressos em tecidos 
periféricos 
➢ Somente são expressos na vida 
adulta 
• Ao reconhecer um autoantígeno ele pode 
não reagir a ele (se torna anergico – é o 
esperado), pode entrar em apoptose ou 
também ter sua atividade suprimida pelo 
Treg 
• Suporte para os mecanismos centrais 
• Células T reg: suprimem os linfócitos 
autorreativos 
Alguns autoantígenos são simplesmente 
ignorados pelo sistema imune: mecanismo 
desconhecido 
 
TOLERÂNCIA DE LINFÓCITOS T 
Linfócitos imaturos e maduros interpretam de 
maneiras diferentes os sinais dos receptores de 
autoantígenos: Linfócitos imaturos morrem e os 
maduros são ativados 
TOLERÂNCIA DOS LTCD8+: se reconhecerem 
peptídeos associados à MHC de classe I sem 
 
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coestimulação ou ajuda da célula T, as células 
CD8+ tornam-se anérgicas (não reage ao antígeno 
sem que tenha um cenário favorável, ou seja, 
coestimulação ou ajuda da célula T) 
TOLERÂNCIA DOS LT CD4+: previne resposta 
celular e humoral contra antígenos proteicos 
MECANISMO DE TOLERÂNCIA CENTRAL 
No timo é feita a apresentação de antígeno pela 
MHC II, tem a seleção negativa das células das 
células que reagem aos nossos antígenos (isso 
ativa a via mitocondrial da apoptose). Em alguns 
casos, não vai para apoptose e sim para a 
diferenciação em linfócito T regulatório, que vai 
para a periferia tentar suprimir linfócitos T 
autorreativos. 
O que pode definir isso: 
➢ nível de afinidade pelo antígeno 
➢ Tipo de APC 
➢ citocinas 
 
COMO OS LT ENTRAM EM CONTATO COM 
ANTÍGENOS QUE NÃO ESTÃO NO TIMO E SÃO 
ENCONTRADOS APENAS EM TECIDOS 
PERIFÉRICOS? 
ATIVAÇÃO DE UM REGULADOR 
TRANSCRICIONAL AUTOIMUNE 
 
Ativa a transcrição de proteínas que não tem no 
timo 
Células T CD4+ autorreativas não deletadas 
diferenciam-se em células T regulatórias 
específicas para os antígenos que elas 
reconheceram 
AIRE (autoimune regulator) Controla a expressão 
de antígenos de tecidos periféricos nas células 
epiteliais medulares 
Quando tem defeito no AIRE: vai gerar 
autoimunidade (o meio deve estar favorável a 
isso, precisa de coestimulação, citocinas pro 
inflamatórias, meio infamatório adjacente) 
 
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
 
Resposta normal de célula T: precisa de 
apresentação de antígeno pela via MHCII para 
reconhecer o antígeno (sinal 1), mas também 
precisa da ação de proteínas adjacentes 
 
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coestimuladoras (sinal dois, que só acontece com 
certas citocinas no meio e ativação da imunidade 
inata de modo que gere um estimulo para que 
isso ocorra e estimulo para aumentar a expressão 
de MHCII) para que diferenciação de células T 
gerando a expansão clonal ou geração de células 
de memoria 
Quando não queremos que o corpo reaja: 
ANERGIA Ausência de coestimulação ou 
imunidade inata, pode incapacitar a resposta ao 
antígeno 
 
MECANISMOS DE ANERGIA DE CÉLULA T 
Resposta normal: 
 
 
 
 
 
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
Supressão dos linfócitos que escapam dos 
mecanismos de anergia: 
 
 
LT REGULADOR 
CD4+ FoxP3+ CD25high 
Subconjunto de células T CD4+ 
Função: suprimir as respostas imunológicas e 
manter a autotolerância 
Deixam o timo e inibem as respostas contra 
autoantígenos na periferia 
Defeitos: doenças autoimunes 
Estimulação: tratamento doenças inflamatórias 
No timo, um linfócito T naive teve o 
reconhecimento de um antígeno próprio e ele 
começa a se diferenciar em linfócito T regulatório 
quando tem a ativação de um fator de transcrição 
chamado FOXP3 (presente nas células 
 
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regulatórias). Esse Treg faz com que haja a 
transcrição e produção de citocinas anti-
inflamatórias como IL-10 e esse TGF-B ativa 
também a transcrição dessa citocina (essas 
células são estimuladas por esse fator de 
transcrição como também o produzem). 
Treg inibe a responsividade de células T, Células B 
e células da imunidade inata e tem papel na 
reparação tecidual. Tem importante função na 
resolução dos processos inflamatórios 
 
Papel da IL-2 na manutenção dos LT reg 
➢ Expressam altos níveis de CD25: receptor 
para IL-2 
➢ IL-2: sobrevivência e crescimento de LT 
reg 
 
MECANISMO DE SUPRESSÃO DE LT PELOS 
LT REG 
Produção de citocinas imunossupressoras: 
TGF-Β 
➢ Inibe a proliferação e função dos LT e a 
ativação dos macrófagos 
➢ Ativa troca de isotipo para IgA 
➢ Promove o reparo tecidual 
 IL-10 
➢ Inibidor de macrófagos ativados e células 
dendríticas 
➢ Inibe a expressão de coestimuladores e 
moléculas de MHC classe II 
➢ Controle das reações imunológicas inatas 
e da imunidade mediada por célula 
➢ Inibe a produção de IL-12 (cuja função é 
crítica para secreção de IFN-y) 
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: 
APOPTOSE 
 
Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com 
alta afinidade ou que são estimulados 
repetidamente por antígenos podem sofrer 
apoptose 
Via mitocondrial (intrínseca): é regulada pela 
família de proteínas Bcl-2 
Via do receptor de morte celular (extrínseca): 
homólogos aos receptores de TNF 
VIAS APOPTÓTICAS 
A estimulação repetida das células T resulta na 
coexpressão de receptores de morte celular e 
seus ligantes, e a ativação dos receptores de 
morte celular leva à morte por apoptose 
 
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TOLERÂNCIA DE LINFÓCITOS T

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