2 Padrões de Herança e Genes Únicos ligada ao sexo

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Laura Ramires T6 1 BBPM IV - Belini 
CROMOSSOMOS SEXUAIS 
EFEITO DO CROMOSSOMO Y NO 
DESENVOLVIMENTO EMBRIOLÓGICO DOS 
SISTEMAS REPRODUTORES 
• Até a sexta semana do desenvolvimento do embrião não 
tem importância a presença do cromossomo Y → presença 
de gônada ambipotente formada a partir da migração de 
células germinativas primordiais + cristas genitais 
pareadas + cordões sexuais 
• Genes contidos no Y (SRY/ TDF) 
• Tecido medular forma testículos típicos (túbulos 
seminíferos e células Leydig) + gonadotropina coriônica da 
placenta 
• Influência de genes na espermatogênese: DAZ (deletado 
em azoospermia) e AZF (fatores de azoospermia) 
• Vários genes atuam na diferenciação sexual 
• Mesmo na ausência do cromossomo y pode ocorrer a 
formação de testículos 
 
CROMOSSOMO Y 
• Menos do que 100 genes (aproximadamente 20 proteínas 
diferentes) 
• Atual (2019): 68 codificam proteína, 126 RNA funcional, 
399 pseudogenes 
• Genes restritos ao desenvolvimento gonodal e genital 
HERANÇA LIGADA AO SEXO 
• Herança ligada ao X → herança ligada ao sexo 
• Herança ligado ao Y = herança a holândrica (homem 
para homem) 
CROMOSSOMO X 
• 1100 genes (800 proteínas e 300 RNA funcional) e 
300 ligados às doenças 
• Atual (2019): 871 codificam proteína, 480 RNA 
funcional, 886 pseudogenes 
• Genes não relacionados com a determinação sexual 
Como as mulheres não apresentam quantidade 
maior do produto gênico destes genes? 
Uma forma é o mecanismo de inativação de um X 
excedente. 
 
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INATIVAÇÃO DO X, COMPENSAÇÃO DE DOSE E 
A EXPRESSÃO DE GENES LIGADOS AO X 
• Inativação do X (processo fisiológico normal que 
inativa a maioria dos genes em um dos X) 
• Compensação de dose = equalização da expressão de genes 
ligados ao X nos dois sexos 
• Na primeira semana da embriogênese: escolha aleatória do 
X a ser inativado – centro de inativação do X 
• Massa heterocromática (corpúsculo de Barr) 
• Mantida em cada linhagem clonal (sucessivas mitoses) 
• Mulheres são mosaicos celular em relação à expressão de 
genes ligado ao X 
 
 
• Depende do centro de inativação do X (XIC) 
• Regulador mestre XIST (inactive X (Xi-specific transcript) 
→ centro regulador de transcrição 
 
• Existem característica epigenéticas e cromossômicas que 
distinguem os X e X ativo 
 
Característica X ativo X inativo 
Expressão 
gênica 
Semelhante ao X 
do masculino 
Maioria dos 
genes silenciados 
Estado da 
cromatina 
eucromatina heterocromatina 
RNA funcional 
Gene XIST 
silenciado 
RNAm de XIST 
expresso 
Histonas 
Semelhantes ao X 
masculino e 
autososmos 
Enriquecido para 
macro H2A 
Modificação de 
histonas 
Semelhantes ao X 
masculino e 
autossomos 
Enriquecido para 
marcas de 
heterocromatina 
• Em pacientes com cromossomos X extra (seja homem ou 
mulher) o X extra é inativo 
• Assim, é possível identificar a quantidade de X extras 
• Se os cromossomos X extras são inativados, por que as 
pessoas com cromossomo X extra (ou faltando) são 
fenotipicamente anormais? Isso ocorre porque 
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aproximadamente 15% dos genes no X escapam da 
inativação 
INATIVAÇÃO DO X EM MULHERES COM 
DOENÇAS LIGADAS AO X TEM IMPORTÂNCIA 
CLÍNICA 
• Mosaicismo = proporção de células com alelo mutante o 
X ativo ou inativo pode ser diferente nos tecidos 
• Ex: distrofia muscular de duchenne (XLR) 
• Mulheres homozitoas (XhXh) = afetadas 
• Mulheres heterozigota (XHXh) = portadoras 
(heterozitas manifestantes) 
• Imunomarcação da distrofina amostras musculares 
GENÓTIPOS E FENÓTIPOS NAS DOENÇAS 
LIGADAS AO X - RECESSIVA 
GENÓTIPOS E FENÓTIPOS NAS DOENÇAS 
LIGADAS AO X – DOMINANTE 
• O termo recessivo ou dominante é diferente das 
autossômicas devido as mulheres heterozigotas 
• Inativação aleatória do X e da proporção de células nos 
tecidos pertinentes que tenham o alelo mutante no X ativo 
ou inativo 
HERANÇA RECESSIVA 
• Expressa em todos os homens que a recebem o alelo 
mutante (geralmente restritos aos homens) 
• Não se distribui igualmente nos dois sexos (afeta, 
principalmente os homens) 
• Não há transmissão direta de pai para filho 
• Homens afetados geralmente tem filhas e filhos normais 
• Transmissão de homem afetado a todas as suas filhas e 
seus netos terão 50% de risco 
• Mulheres afetadas: quando ocorre, o mais habitual são 
heterozigotas manifestantes → depende da inativação do 
X 
• Muito raro em mulheres (principalmente XhXh): contudo, 
no daltonismo é possível encontrar mulher homozigota ‘ 
HERANÇA RECESSIVA – DALTONISMO 
Na Retina encontramos: 
• Bastonetes: periféricas e responsáveis pela 
visão preto e branco 
• Cones: centrais e responsáveis pelas cores 
• Distúrbios dicromáticos graves (ausência de 
cones): protanopia (vermelho), deuteranopia (verde), 
tritanopia (azul) 
• Distúrbios tricromátcos moderados 
(variação do número de cones, percepção 
enfraquecidas): protanomalia (vermelho), 
deuteranomalia (verde), tritanomalia (azul) 
• Frequência: 
- 8% dos homens tem daltonismo (deuteranomalia 4 a 
5%) 
- 0,5% em mulheres 
• Genes: protanopia, deuteranopia, protanomalia e 
deuternaomalia (cromossomo Xq28) 
• Tritanopia e tritanomalia (genes no cromossomo 7) 
HEMOFILIA 
• 1:5000 a 1:10.000 homens 
• Hemofilia A: Fator VIII, clínica variável dependendo da 
[fator] 
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• Graves: fator VIII < 1% (metade dos hemofílicos) 
• Moderado: fator VIII 1-5% 
• Leve: 5 a 30% 
• Hemartroses, hetamonas, hemorragias intracranianas, etc 
• Hemofilia A é mais frequente, envolve o fator VIII 
• Hemofilia B é menos frequente, envolve o fato IX 
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHNNE 
• 1: 4000 homens 
• Miopatia progressiva que resulta em degeneração 
progressiva e fraqueza muscular (mais comum e grave 
distrofia muscular) 
• Início antes dos 6 anos de idade 
• Confinamento em cadeira de rodas aos 12 anos 
• Morte aos 20 anos 
• Herança monogênica recessiva ligada ao X 
HERANÇA DOMINANTE 
• Diferença do autossômico dominante: ausência da 
transmissão pai para filho: pai só transmite o y para o 
filho 
• Homens afetados x mulheres normais: filhos normais e 
filhas afetadas 
• Mulheres afetadas: 50% dos filhos afetados 
• Mais mulheres afetadas do que homens 
• Gravidade: homens (letal) > mulheres (variável) 
• É muito difícil ter uma mulher afetada homozigota 
dominante, geralmente é fatal. É mais comum 
heterozigotos 
SÍNDROME DE RETT 
• Parada e regressão de desenvolvimento neurológico 6 a 
18 meses 
• Idade adulta: morte súbita 
• Condição letal aos homens 
• Loclaizsdo =: Xq28 
• MECP2 (METHYL-CpG-BINDING PROTEIN 2) 
• Doença que ocorre exclusivamente no sexo feminino e 
consiste em uma deficiência progressiva no 
desenvolvimento neurológico 
• No início da vida, a criança tem desenvolvimento 
aparentemente normal, porém entre 6 e 18 meses entra em 
um período de atraso e estagnação do crescimento, O 
desenvolvimento do crânio se torna lento, podendo resulta 
em microcefalia. Ocorre perda do uso intencional das 
mãos, com torção e outros movimentos esterotipados. São 
comuns irregularidades respiratórias, ataxia e convulsão. 
Em geral, as pacientes sobrevivem até a idade adulta, 
porém cedo sofrem morte súbita inexplicável 
RAQUITISMO RESISTENTE À VITAMINA D 
• Defeito relacionado com a absorção intestinal do cálcio ou 
com a reabsorção de fósforo, acarretando baixo níveis 
sanguíneos e altos níveis urinários de fosfato. A capacidade 
dos túbulos renais de reabsorverem o fosfato filtrado está 
comprometida. Os afetados apresentam também 
metabolismo anormal da 1,25-di-hidroxivitamina D. Em 
Decorrência desses problemas, apresentam atraso do 
crescimento, baixa estatura e raquitismo grave, 
necessitando de grandes doses de vitamina D 
• O gene responsável por essa doença localiza-se no braço 
curto do cromossomoX (Xp22.2-p22.1)