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Comunicação celular no desenvolvimento e células troncos – Dicionário do processo Necrose Parcial: Há células vivas. Necrose total: Não há células vivas, é preciso retirar de outro local. Há grande chance de ocorrer erros no desenvolvimento. Mas, por que não ocorre? Pois tem um mecanismo de sinais que são governados por moléculas, no qual é extremamente forte e possui mecanismos de proteção e moléculas acessórias, pois se ocorrer algum problema este mecanismo assume. Qual o motivo de haver células diferentes? Proteínas diferente! Isso gera a diferenciação celular, permitindo diferentes funções para as células. Essa proteína não precisa vir de um gene diferente, pode ocorrer alteração pós traducional. Sua função depende da sua estrutura tridimensional. Quem controla a diferenciação das proteínas? Os RNAm que diferenciam as proteínas, então quem controla essa diferenciação está controlando os RNAm. São os fatores de transcrição que controlam os RNAm que serão produzidos, consequentemente qual proteína que terá. Ou seja, os fatores de transcrição controlam a diferenciação celular, dependendo de qual fator estiver presente, irá ativar determinados genes e consequentemente irá gerar proteínas diferentes e células diferentes. Célula tronco: Tem DNA e RNAm no seu núcleo. A maioria dos fatores de transcrição estão dentro da célula Qual a vantagem de ter fator de transcrição fora ou no citoplasma? É uma maneira de controlar a atividade, pois esse fator só funciona dentro do núcleo. Para parar sua funcionalidade, basta colocá-lo para fora. Fatores de transcrição sempre estão presentes, só que inativos. Precisam de uma sinalização para serem ativados. Como os fatores de transcrição são controlados? Outras proteínas ativam eles. Uma maneira de fazer estes fatores não funcionar, é colocá-los no citoplasma ou produzir ele em uma confirmação não funcional. Assim, ele só funciona quando for fosforilado, dobrando de conformação passando a ser ativo. (Eles podem ser ativos ou inativos) As proteínas atiçadoras estão na membrana O que impede essas proteínas de ativarem os fatores? Está tudo inativo! É preciso ter um mecanismo de ativação, que irá ativar o primeiro, o que irá gerar uma reação em cadeia, onde um vai ativando o outro. Como ocorre essa ativação? Através de um receptor de superfície. Desta forma: 1) Há uma proteína na superfície celular que também está na forma inativa 2) Uma molécula sinalizadora se liga nesta proteína (ela é um receptor) 3) Ela muda de confirmação e ativa a primeira proteína da via 4) Essa proteína vai ativando outras 5) Irá ativa o fator de transcrição Se o fator já estava ativo, pode ocorrer sua desativação (apenas o fator da via em questão). Fator solúvel: Está no meio extracelular, possui um receptor de membrana, pois por se tratar de uma proteína não consegue entrar na membrana. Precisa, na maioria das vezes, de: receptor, moléculas sinalizadoras dentro do citoplasma e fator de transcrição. Qual fator solúvel/molécula sinalizadora que consegue atravessar a membrana plasmática? Aqueles que não são proteínas e são meio lipídicas. Exemplo: corrente sanguínea, testosterona, progesterona e estrógeno, não feitos a partir do colesterol. Então conseguem atravessar a membrana. Ácido Retinóico: É uma molécula sinalizadora que consegue atravessar a membrana plasmática, atingindo direto no núcleo ativando ou bloqueando fatores de transcrição. Ácido Retinóico X Desenvolvimento: O ácido atravessa a membrana e entra rapidamente na célula. Além disso, é uma molécula sinalizadora que controla o desenvolvimento embrionário. Ou seja, é preciso ter ácido retinóico no desenvolvimento, mas em quantidades precisas e em lugares precisos. Se houver uma grande quantidade ocorre má formação e aborto. Se não tiver receptor o fator solúvel consegue atuar diretamente na membrana? Não! E é isso que controla todo o desenvolvimento embrionário. Ex: Se pegar células-tronco de um recém nascido morto e colocar em uma lesão no cérebro de outra pessoa para regenerar, vai regenerar? Provavelmente não, essa célula irá morrer. Pois não há os receptores para responder às moléculas sinalizadoras que estão presentes nesta região. Ou seja, não adianta dar molécula sinalizadora para uma região que não tem receptor, não funciona! O que uma célula tronco faz se não sabe exercer a função? Morre! Apoptose. Hormônios Esteroides: São fatores solúveis. Não possuem receptores de membrana, pois conseguem atravessa-la, seus receptores estão presentes no núcleo. Normalmente, o receptor será o próprio fator de transcrição. A via de resposta de fator solúvel na maioria das vezes é proteína, mas nem sempre! Pois ácido Retinóico e hormônios esteroides não são proteínas. Pegar uma célula da pele e tratar com testosterona, acontecerá algo? Não! Pois a pele não tem receptor para testosterona, ou seja, não haverá resposta. (Para entender a lógica) Fator solúvel precisa de um receptor! Se não houver receptor, não irá funcionar. Pois o fator não conseguira selou-se, por tanto não ativará nada e nem desativará. Quem produz o fator solúvel? A própria célula. Pode produzir para ela mesmo (autocrina) ou para células vizinhas (paracrina). Todas as células terão o mesmo gene, porém os fatores que ela terá irá depender da história dela, do que ela foi produzindo, por isso as células respondem de maneiras diferentes, pois possuem fatores e receptores diferentes. Quando começa a ter diferenciação de fatores de transcrição? Na primeira divisão do ovócito. Qual o primeiro passo para a progressão de um tumor? A perda do controle da proliferação celular. Tumor: Utiliza às mesmas moléculas sinalizadoras que era usada durante o desenvolvimento. A célula começa a se dividir, desde que tenha nutriente ela faz tudo sozinha. Como a célula age: A maneira que ela vê e interage com o micro ambiente irá determinar seu destino final. 1) Maneira que ela vê: São os receptores que estarão presentes 2) Como ela interage: São os fatores solúveis Interação célula X célula: Essas interações podem ser positivas, estimulando a proliferação e diferenciaçã. Ou podem ser negativas, uma célula pode liberar um fator que induz a outra célula a apoptose. Fator solúvel: Está no meio extracelular, não entra na célula e seu receptor está sempre na membrana. A exceção é o hormônio esteroide, que entra na membrana e seu receptor está no núcleo. Este fator, pode ser chamado de: 1) Fator de crescimento: Pois a célula prolifera. 2) Fator morfógeno: Pois quando colocado no embrião mudava sua forma. 3) Citocinas: As moléculas sinalizadoras que o sistema imunológico usa na comunicação é chamado de citocinas, mas são as mesmas moléculas utilizadas no desenvolvimento. Fator de transcrição: Está no núcleo, às vezes no citoplasma, mas ele age no núcleo da célula. O que essa moléculas podes fazer? Falar para a célula não morrer. Tem que ter sinalização para ela ficar viva, sinalização estimula a diferenciação. Proliferação e diferenciação não ocorre ao mesmo tempo, qual motivo? Uma célula que esta proliferando não tem como fazer diferenciação ao mesmo tempo. Pois, para diferenciar tem que haver proteínas diferentes e para ter essas proteínas é preciso sintetizá-las. Para sintetizar tem que ter DNA “esticado”. Durante a proliferação o DNA está condensado! Células com alta capacidade de proliferação reduzem sua diferenciação. Quando vão diferenciar, param sua proliferação e modula a expressão proteica e diferencia. O fator solúvel vai se ligar a um receptor, que vai desencadear reações dentro da célula. Uma das reações seria alterar os fatores de transcrição, gerando proteínas diferentes e portando, dando funções diferentes a célula. Transdução de sinal: Pode alterar a transcrição genica (principal), alterar metabolismo, aumentar/diminuir o consumo de glicose ou alteração do citoesqueleto. Como um tecidoplano forma um tubo? Mudando o citoesqueleto da célula. São as mesmas células epiteliais, há apenas uma diferença no citoesqueleto para fazer um epitélio plano virar um microtúbulo. As moléculas sinalizadoras sinalizam tudo o que deve ser feito, porém apenas as células que tiverem receptores para essas moléculas irão responder o estímulo da sinalização. Célula muito indiferenciada: Uma célula muito indiferenciada tem a capacidade de formar muitos outros tipos celulares, pois tem receptores para tudo isso. Um tumor gerado por esta célula é muito mais perigoso, pois pode afetar qualquer coisa, se espalha muito rapidamente. Célula não muito indiferenciada: São células mais avançadas na diferenciação, pode formar menos tipos celulares. Um tumor gerado por essa célula, não é tão agressivo quanto o outro. Quanto mais indiferenciado for, mais tipos celulares pode formar Como classificar um tumor? É preciso comparar a célula tumoral com os progenitores que deram origem a versão normal dela, assim é possível dizer se o tumor é muito ou pouco agressivo. Porém, não se sabe todos os fatores que essas células intermediárias tem, mas quando tiver essa informação é possível comprar a célula tumoral com a progenitora. Fazendo o chamado proteoma, para saber todas as proteínas que a célula progenitora está produzindo, após isso basta comparar em uma tabela do desenvolvimento e já saberemos qual rumos é e o que ele irá fazer. Progenitores: Pode formar um ou mais tipos celulares Células-tronco: Pode formar um ou mais tipos celulares e fazer auto renovação. Células-troncos muito indiferenciadas embrionárias: Podem formar qualquer coisa. Células-tronco adultas: Formam um tipo celular. Para terapias é interessante utilizar estas, pois é mais fácil prever o que irão formar. Por que ela é essa célula? Pois tem gentes e proteínas específicos. E a expressão desses genes vai depender do microambiente, das moléculas sinalizadoras e da proteínas matriz presente. Principais famílias de fatores solúveis: FGF’s, Hedgehog, Wnt e TGT-beta, Activina, BMPs, Nodal, VG1. Sinalização molecular é igual para todo mundo e as relações moleculares são repetitivas. FGF8: Atrai às células da crista neural, o que mais tarde formará os ossos do crânio. Se tirar o FGF8? O córtex cerebral não forma, assim temos o caso de anencefalia. Se reduzir FGF8? O córtex cerebral fica menor. Se aumentar FGF8? O córtex cerebral fica maior, porém tudo fica bagunçado. WNT: Ira separar futuramente a região do tálamo, hipotálamo e epitálamo. Receptores do SNC são diferentes do restante do corpo. Tamidomida: É um medicamento que causava focomeria, que é a alteração é má formação dos membros. Utilizava a sinalização FGF8, porém não atrapalhava o desenvolvimento do SNC. Já que o SNC tem receptores diferentes. Nos membros, o medicamento interage com o receptor e muda a confirmação dele, assim a proteína a não conseguia se ligar e consequentemente, o indivíduo nascia sem braços e pernas. Sinalização in situ: Padrão de expressão de FGF/RTK. Possui receptor duplo, no qual fosforila um lado e depois o outro é as proteínas vão sendo ativadas (RAS, RAF, MEK, ERK). Se bloquear o ERK bloqueia toda a via, mesmo que tenha receptor de moléculas solúveis, não terei o passo final. Todos os receptores de FGF são bloqueados, isso ocorre quando não há ideia do que está acontecendo. Família Hedgehog: O receptor fica ligado ao co-receptor, quando a molécula sinalizadora se liga ele muda a conformação e esse co-receptor é quem ativa as proteínas intracelulares. Veratrum: É uma planta que produz uma substância chamada de ciclopamina, na qual induz a formação de ciclope. Ela se liga no receptor e o bloqueia, mudando sua conformação. Então a molécula sinalizadora não consegue se ligar. Para formar a região do olho precisa de Sonic, sem essa sinalização há a formação de ciclope, esta planta interfere nesta sinalização, causando o problema. Quem forma maxila e mandíbula na região frontonasal? Crista neural! Sinalização WNT: Tem o receptor FZ é muitas proteínas ligadas a ele, complexo formado por: DEP, Axina, PDZ, DIX, APC, GSK3 (a mais importante) e a beta Caterina, se ela for para o citoplasma é degradada e se for para o núcleo ela funciona. Porém funciona da mesma maneira, quando a Wnt liga no receptor irá ativar essas proteínas, que irá ativar uma resposta final na expresso genica. Pode ser ativada de 3 formas, a clássica é a via canônica, que contém GSK3 e beta caderina. Wnt-3: É importante para o primeiro passo para a diferenciação de ameloblasto. A célula tronco para formar ameloblasto a partir da Wnt usa o fator wnt-3. Wnt-4: Não forma ameloblasto a partir dela Wnt-8: Está em todas as etapas, provavelmente mantendo elas vivas. Wnt cálcio: Tem haver com a calcitonina, liberação de cálcio no citoplasma. Sem GSK3 não tem sinalização Wnt! Pois bloqueia toda a sinalização! Família TGF-beta: A mais importante é o BMP. FGF8 X SONIC: Um estimula o outro! FGF8 se liga no seu receptor, ocorre a transdução é sinal e ativa a produção de Sonic. Ou, Sonic se liga ao seu receptor, ocorre a transdução de sinal e ativa a produção de FGF8. FGF8 X BMP: BMP bloqueia FGF8! O BMP se liga ao seu receptor, ocorre a transdução de sinal e inibe a transcrição de FGF8. Porém, o FGF8 estimula a produção de Noggin, este irá bloquear BMP. Exemplo destas sinalizações: O FGF8 estimula o crescimento do SNC, porém uma hora terá que parar o crescimento e iniciar o estímulo do osso. Quem irá fazer este estímulo é o BMP. Não há a formação de osso antes, pois o FGF8 durante o crescimento estimula Noggin, que bloqueia o BMP. Formação de dente: Tem BMP no mesênquima, se há bloqueio de SMAD’s não forma dente. FGF e BMP controlam essa formação. BMP: Possui proteínas sinalizadoras chamadas de SMAD’s, ao bloquear estas proteínas, pode ter muito BMP e receptores, que nada irá acontecer. Bloquear SMAD’2: Não forma incisivo. Barx1: Estimulado pelo FGF8. Morfologia do dente molar Msx1/Msx2: São estimulado pelo BMP a formar incisivo + barx1 e – Msx1/2 = pré-molar - barx1 e + Msx1/2 = canino Se bloquear FGF8? Há a expressão de FGF7, que não é importante. Mas quando o 8 é bloqueado, o 7 assume sua função. Este é um mecanismo redundante, onde há moléculas da mesma família que fazem funções parecidas, se tem alteração em uma a outra assume. Formação do terceiro molar: Não ocorre no estágio inicial, acontece depois. Por conta do encurtamento da mandíbula, o terceiro molar está muito próximo da articulação e nessa região tem formação de cartilagem. Para formar cartilagem tem FGF8 e BMP que forma o osso. Então há mais moléculas interferindo na formação deste dente, então quando maior for a retração da mandíbula maior será a chance de ter má formação. Como uma célula se mantém tronco e a outra não? Dois mecanismos podem explicar isso: 1) Diferença do microambiente: Isto define quem a célula é. A célula que se manter no micro ambiente que determine que ela seja célula tronco, continuará sendo. Porém aquela que sair no momento da proliferação, irá seguir na diferenciação. 2) Citoplasma simétrico: Em um lado do citoplasma há alguns fatores específicos enquanto do outro há outros. Quando a célula se dividir, apenas uma terá os fatores que determinam que ela seja uma célula tronco enquanto a outra terá os fatores que determinam que ela segue na diferenciação. Sistema hematopoiético: Temos às diferentes células hematopoiéticas, todas formadas a partir de uma única célula-tronco. A medida que ela vai segundo na diferenciação, vai se tornando cada vez mais específicas. Como fazer uma célula se diferenciar artificialmente? Dando Sonic a ela. Quais fatores de transcrição fazem uma célula diferenciada voltar a ser tronco? Oct4, Sox2, c- Myc, Klf4.
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