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1 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL ➔ INTRODUÇÃO: Doença Inflamatória Intestinal (DII) é um termo amplo que designa a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCU), caracterizadas pela inflamação crônica do intestino. Essas doenças diferem quanto à localização e ao comprometimento das camadas do intestino, mas também pela fisiopatogenia. A DC e a RCU têm características comuns, como cronicidade, padrão recidivante, acometimento principalmente de adultos jovens de ambos os sexos. Diversos fatores, incluindo fatores ambientais (expossoma), microbiota intestinal (microbioma) e imunidade do hospedeiro (imunoma), interagem para iniciar e perpetuar a inflamação da mucosa gastrointestinal em indivíduos predispostos geneticamente (genoma/epigenoma). ➔ FATORES DE RISCO/FISIOPATOLOGIA: • GENOMA: A DII tem assumido o caráter de doença poligênica, pois + de 163 genes já foram identificados para RCU e DC. Alguns deles são exclusivos, outros são comuns a ambas as doenças. o Parentes de doentes com DC têm 10x + chance de desenvolver a doença; o Parentes de doentes com RCU têm 8x + chance de desenvolver a doença; o A correlação entre gêmeos monozigóticos é de 30% para DC e 15% para RCU (mostra que o fator genético não é o único envolvido na doença); o 30% dos loci genéticos de susceptibilidade à DII são compartilhados pela RCU e pela DC. Esses genes estão envolvidos em diversas funções celulares responsáveis pela homeostase intestinal, incluindo: ▪ Função de barreira; ▪ Restituição epitelial; ▪ Defesa da microbiota; ▪ Regulação da resposta imune inata e adaptativa; ▪ Geração de espécies reativas de oxigênio, autofagia e funcionamento do retículo endoplasmático. o Os genes podem ter caráter protetor ou de suscetibilidade; o O componente genético parece ser maior na DC (13,6%) quando comparado a RCU (7,5%). • EPIGENÉTICA: O termo “epigenética” refere-se a mudanças na função e expressão genica, não relacionadas propriamente às alterações na sequência do DNA, transmitidas durante o processo mitótico. Os principais mecanismos envolvidos na epigenética são: o Metilação do DNA; o Modificação das histonas; o Interferência no RNA; o Interferência no posicionamento do nucleossoma. Essas alterações epigenéticas podem ser transmitidas aos descendentes e conferir uma hereditariedade oculta. Além disso, a dieta do indivíduo e a inflamação criam um ambiente favorável às reprogramações epigenéticas, podendo modificar a própria resposta imune durante o curso da doença. Ainda + complexa e pouco conhecida é a capacidade da dieta materna durante a gestação resultar em alterações epigenéticas que poderão ser transmitidas ao feto e interferir na composição da microbiota do RN. • EXPOSSOMA: Embora se reconheça o papel do genoma na DII, sabe-se que há grande influência do meio ambiente na etiopatogenia. Diferenças geográficas e temporais na epidemiologia tornam nítida a importância do expossoma na gênese da DII. o A prevalência de DII é maior em países desenvolvidos e ocidentalizados, com aumento progressivo em nações em desenvolvimento. Isso sugere que as seguintes mudanças no estilo de vida influenciam o surgimento da DII: ▪ Consumo de dieta + industrializada e consequentemente maior ingestão de xenobióticos; 2 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina ▪ Menor exposição a microrganismos patogênicos pela melhora nas condições higiênico- sanitárias. A hipótese da higiene postula que a menor exposição a microrganismos na infância resultaria em maior vulnerabilidade a doenças imunológicas, incluindo as DII, em virtude do papel das bactérias no desenvolvimento das células T regulatórias. ▪ Maior facilidade de uso de antibiótico e outros medicamentos. Obs.: sabe -se que o uso repetido de antibiótico no 1º ano de vida aumenta o risco de desenvolver DII na fase adulta. ▪ Introdução das geladeiras domésticas: maior exposição a bactérias que sobrevivem a baixas temperaturas, como de Yersinia spp e Listeria spp, que se correlacionam ao aumento da incidência da DC. ▪ Tabagismo: estudos em gêmeos demonstraram que o fumante tem maior risco de desenvolver a DC e menor de cursar com RCU em relação ao irmão não tabagista. O fumo também está associado a um curso + agressivo e a maior risco de recidivas na DC. • MICROBIOMA: O microbioma é parte do expossoma. Pacientes com DII têm uma redução na diversidade da microbiota ainda pouco compreendida. Acredita-se que essa pobreza na flora a tornaria + suscetível a variações decorrentes de alterações no meio ambiente, como uso de medicamentos ou infecções agudas do TGI, incluindo aquelas por Clostridium difficile. A dieta influencia diretamente o microbioma: o O consumo de açucares, gordura animal e ferro estimulam o crescimento de bactérias potencialmente patogênicas; o A ingestão de fibras aumenta a população de bactérias aparentemente benéficas ao hospedeiro. • IMUNOMA: É um termo relativamente recente, utilizado para designar os componentes que constituem o sistema imunológico. Em indivíduos saudáveis, o intestino encontra-se em um estado de “inflamação fisiológica” finamente controlado, o que permite ao sistema imune local responder de maneira diferente às bactérias da flora autóloga e às bactérias patogênicas. Esse discernimento necessita do pleno funcionamento de diversas estruturas do intestino e envolve um complexo mecanismo de tolerância, com supressão ativa das células linfoplasmáticas residentes no intestino. A mucosa intestinal contém um grande número de células linfoides, incluindo células T, células B, granulócitos, mastócitos, NK, células T com características NK (NKT), macrófagos e células dendríticas. Atualmente, sabe-se que o sistema imune mantém íntima relação com antígenos da luz intestinal por meio de células M, células epiteliais e captação intencional de antígenos da luz intestinal por células dendríticas, sem ruptura da integridade da barreira intestinal. As células epiteliais também expressam estruturas semelhantes a receptores, capazes de reconhecer padrões específicos presentes nos micróbios da luz intestinal, como os receptores toll-like (TLR), presentes na superfície das células epiteliais e diversas células do sistema imune inato e adaptado e seu equivalente intracitoplasmático NOD. Os TLR geralmente são pouco expressos no indivíduo saudável, mas têm sua expressão aumentada na presença de processo inflamatório. Além disso, células como as de Paneth, localizadas no interior da cripta, produzem peptídeos com capacidade antimicrobiana, chamados de defensinas e que ajudam na regulação da microbiota. Uma das características fundamentais do sistema imune é sua capacidade de discriminar antígenos próprios e exógenos, impedindo reações contra autoantígenos e a própria flora autóloga. Esse mecanismo é conhecido como tolerância e definido como um processo imune ativo, que resulta em hiporresponsividade contra um antígeno especifico. A tolerância é mediada por 3 mecanismos básicos: o Deleção clonal: ocorre basicamente no timo, raramente nos tecidos periféricos, e é responsável pelo desenvolvimento do controle da resposta autoimune durante os primeiros anos de vida. o Anergia clonal: advém da exposição das células T a uma grande concentração de antígenos, resultando na inativação funcional dessas células. 3 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina o Supressão ativa mediada por antígenos específicos: na vida adulta, esse é o mecanismo envolvido na manutenção da tolerância. Ele envolve a ativação das células T reguladoras CD4+ por antígenos específicos e consequente liberação de citocinas supressoras, tais como IL-10 e TGF-beta. Essas citocinas agem localmente, suprimindo de maneira não específica a resposta das células imunes localizadas no mesmo compartimento anatômico. Apesar de a DC e a RCU compartilharem achados clínicos semelhantes e muitas vezes serem abordadas em conjunto como“doença inflamatória intestinal”, há evidências de que o mecanismo de lesão intestinal difere nas duas condições. o Células T isoladas da mucosa intestinal de indivíduos com DC proliferam +, expressam + marcadores de ativação (receptor de IL-2) e apresentam maior capacidade citotóxica quando comparadas às células de pacientes com RCU; o O perfil de citocinas nas duas doenças também é distinto: na DC remete a um padrão de resposta Th- 1/Th-17, ao passo que na RCU observa-se o tipo Th-2, ou Th-2/Th-17. o Observa-se também diferenças importantes no mecanismo e suscetibilidade à apoptose entre DC e RCU. Células T da mucosa na RCU expressam maiores concentrações do ligante FAZ, ao passo que na DC, as células são + resistentes à indução de apoptose por uma série de estímulos, como FAZ, CD2, ativação mediada por óxido nítrico e privação de IL-2. Essa maior resistência está relacionada à redução da expressão de BAX. o Células T isoladas da mucosa intestinal de pacientes com DC completam o ciclo de divisão celular + rapidamente, apresentam maior atividade da telomerase e menor atividade da caspase, morrem menos e são capazes de responder a determinado estímulo com forte expansão clonal, divergindo completamente da resposta encontrada na RCU. o Na RCU, os antígenos da luz intestinal ativam as células epiteliais e apresentadoras de antígenos a produzirem IL-13, que age sobre os linfócitos intraepiteliais, transformando-os em células T com características de NK (NKT). Esses linfócitos transformados em células NKT reconhecem o antígeno apresentado pelas células epiteliais associado à molécula CD1, liberam granzima e perforina e causam a lise das células-alvo (células epiteliais), explicando a continuidade do processo inflamatório, uma vez que a própria lesão tecidual estimularia novas células a produzirem IL-13, perpetuando o processo inflamatório localmente, além de restringir a inflamação à mucosa do intestino grosso na RCU, onde estão as células epiteliais do cólon. Além disso, em modelos experimentais, ocorre um rápido aumento da IL-13 em substituição a IL-4. Como essas duas citocinas compartilham receptores e exercem funções semelhantes, a substituição precoce da IL-4 pela IL-13 explicaria a falha na documentação do aumento de IL-4 nos pacientes com RCU, permitindo enquadrar melhor na resposta imune tipo Th-2. o Na DC, as principais células envolvidas são as células T CD4+, com produção de citocinas tipo Th1/Th17. O processo inflamatório tem comportamento + difuso, envolvendo todo o TGI e todas as camadas da parede intestinal, sem uma “célula-alvo” conhecida. o Na RCU, o processo inflamatório está restrito à mucosa dos cólons e reto; o A DC envolve todas as camadas da parede intestinal, podendo se manifestar da boca ao ânus; • ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO: O outro mecanismo envolvido na fisiopatogenia da DII seria o estresse do reticulo endoplasmático, com acúmulo de proteínas não enoveladas ou mal enoveladas, o que culminaria na apoptose da célula, especialmente com a destruição das células de Paneth e células caliciformes. Em resumo, a patogênese da DII envolve diversos fatores, como imunoma, microbioma, genoma, epigenoma, expossoma, em uma ampla e complexa interação, ainda pouco compreendida. Porém, com diferença significativa entre DC e RCU, que implicam a necessidade de tratamento diferenciado para cada doença. ➔ EPIDEMIOLOGIA: • As DII’s possuem dois picos de idade de aparecimento: entre 15-40 anos, com um menor pico entre os 55-65 anos. Contudo, podem aparecer em qualquer fase da vida, embora seja raro antes dos 15 anos. • Não foi observada diferenças significativas nas incidências e prevalências entre os sexos. • Nas ultimas fecadas, a incidência de DC tem aumentado: estima-se que, a cada 100.000 habitantes, de 5-15 indivíduos sejam afetados nos EUA, enquanto a incidência de RCU se mantém constante. 4 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina • A incidência e prevalência das DII variam com a localização geográfica. São + prevalentes na Europa setentorial e na América do Norte, com menor incidência na Europa central e meridional. A prevalência é mais baixa ainda na América do Sul, África e Ásia. • Existe ainda uma correlação entre as DII e o nível socioeconômico, ou seja, quanto + desenvolvida a região geografia, maior a prevalência de doença inflamatória intestinal, devido à crescente urbanização (estilo de vida, alimentação e exposições a antígenos). • A RCU é + prevalente e incidente do que a DC. RCU 0,5-24 casos/100.000 habitantes; DC: 0,1-20 casos/100.000 habitantes. • A DC é uma doença muito comum entre os judeus, mas sua incidência tem crescido muito entre outros grupos étnicos, especialmente nos grandes centros urbanos. ➔ QUADRO CLÍNICO: Os sintomas são variáveis, dependendo da extensão e do comportamento da doença, e incluem: • Diarreia presente em cerca de 70% dos casos ao diagnóstico, associada ou não à presença de sangue ou muco (disenteria); • Dor abdominal tipo cólica de intensividade variável, em geral sem alívio com eliminação de flatos ou fezes, descrita por 80% dos pacientes; • Emagrecimento, com perda ponderal importante em 60% dos indivíduos ao diagnóstico. • Além disso, outros sintomas sistêmicos podem estar presentes, como febre, anorexia e mal-estar. • Na RCU, o envolvimento do reto resulta em sangramento visível nas fezes, relatado por + de 90% dos pacientes, urgência fecal, tenesmo e, algumas vezes, exsudato mucopurulento. ➔ MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS DAS DOENÇAS INFLAMATÓRIAS: As manifestações extraintestinais são comuns, com prevalência estimada de 20,1 na DC e 10,4% na RCU. Acometem diversas estruturas, como articulações, pele, olhos, via biliar, sistema nervoso central, coração, pulmões, rins. As manifestações extraintestinais podem ser divididas em imunomediadas (artropatias, lesões cutâneas) e não imunomediadas, relacionadas a alterações metabólicas ou processos secundários (colelitíase, nefrolitíase e anemia). Algumas sãos temporárias e relacionadas à atividade de doença (artrite periférica, eritema nodoso, aftas orais e apisclerite); outras podem seguir um curso independente (pioderma gangrenoso, uveíte, Artropatia axial e colangite esclerosante primária). • ACOMETIMENTO ARTICULAR: O acometimento articular, uma manifestação frequente, em geral é assimétrico, migratório e não causa deformidades. Pode ser dividido em: o ARTROPATIA PERIFÉRICA TIPO I: Associada com a atividade da doença intestinal, acometendo grandes articulações e em número <5, caracterizada por ser aguda, assimétrica e geralmente autolimitada; o ARTROPATIA PERIFÉRICA TIPO II: Poliartrite de pequenas articulações, principalmente das mãos, tem um curso crônico e independente da atividade da DII; o ARTROPATIA AXIAL: Inclui a sacroileíte e a espondilite anquilosante, sem relação direta com atividade intestinal. Entre 4- 18% dos pacientes com DC cursam com Artropatia assintomática, apenas com alteração radiográfica sugestiva de espondilite anquilosante, diagnosticada pela presença do HLA-B27. • LESÃO CUTÂNEA: o ERITEMA NODOSO: A lesão cutânea + comum da DII é o eritema nodoso, descrito em 4% dos casos e caracterizado por nódulos subcutâneos dolorosos, com diâmetro variando de 1-5cm, localizados principalmente em superfícies extensoras das extremidades e face tibial anterior. Usualmente, relaciona-se à atividade da doença. 5 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina o PIODERMA GANGRENOSO: Apesar de ser encontrado em 0,75% dos pacientes, tem importante correlação com a atividade da doença em 50% dos casos. A lesão geralmente é precedida por um trauma local, em um fenômeno chamado “patergia”; tem localização preferencial em região pré -tibial ou próxima a estomas, mas pode ocorrer em qualquer local do corpo. A lesão inicial é caracteristicamente sob a forma de pústula eritematosa, única ou múltiplas, que coalescem para formar uma úlcera profundacom fundo necrótico e estéril. o SÍNDROME DE SWEET, VASCULITES CUTÂNEAS, PSORÍASE E DOENÇA DE CROHN METASTÁTICO: lesões cutâneas + raras. • MANIFESTAÇÕES OCULARES: Aproximadamente 6% dos casos de DII desenvolvem manifestações oculares durante a atividade da doença, como: o EPISCLERITE: o ESCLERITE: menor gravidade; o UVEÍTE: manifesta-se com hiperemia ocular, dor ocular, lacrimejamento e fotofobia e, se não tratada adequadamente, pode causar perda irreversível da visão. o CEGUEIRA NOTURNA: secundária à má absorção de vitamina A; o CATARATA PRECOCE: associada ao uso de corticosteroides. • COLELITÍASE: Pacientes com DC têm um risco relativo para colelitíase aumentado de 1,8 comparado à população geral. Esse aumento é explicado por: o Redução do total de sais biliares por menor absorção ileal decorrente do comprometimento pela doença ou ressecção e consequente supersaturação biliar de colesterol; o Redução da motilidade da vesícula biliar. • COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA (CEP): Pode preceder a doença intestinal em vários anos e afeta cerca de 10-4% dos pacientes com RCU e DC, respectivamente. Apesar de não existir um tratamento efetivo para a CEP, seu diagnóstico tem implicações importantes, pois está associado a maior risco de colangiocarcinoma e de câncer colorretal. A colangiorressonância é o exame de escolha, mas se o exame for normal, a biópsia hepática está indicada para complementar a investigação. • NEFROLITÍASE: A má absorção intestinal, resultante da ressecção intestinal ou de doença de delgado extensa, resulta em maior quantidade de ácidos graxos livres na luz intestinal, impedindo a ligação do cálcio com o oxalato. A formação de oxalato de cálcio é reduzida, e há uma maior absorção colônica de oxalato, com consequente hiperoxalúria e maior formação de cálculos renais. • MANIFESTAÇÕES TROMBÓTICAS: A trombose venosa profunda tinge entre 127-314/100.000 pacientes com DII por ano, ao passo que o tromboembolismo pulmonar ocorre em 105-110/100.000 pacientes por ano, aumentando em 2-3x o risco de trombose em relação à população em geral. ➔ DIAGNÓSTICO: • HISTÓRIA CLÍNICA: A anamnese da DII deve incluir informações detalhadas sobre: o Início dos sintomas; o Viagens recentes; o Intolerâncias alimentares; o Uso de medicações como antibióticos e AINEs; o Tabagismo; o História familiar. 6 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina A caracterização de sintomas noturnos, de manifestações extraintesstinais envolvendo boca, pele, olhos, articulações, episódios de abcessos perianais ou fissuras e fístulas anais também devem ser descritos na história da moléstia atual. • EXAME FÍSICO: O exame físico deve avaliar: o Estado geral; o Peso; o Coloração das mucosas; (são comuns alterações relacionadas à desnutrição e anemia) o Nos casos graves, sinais de resposta inflamatória sistêmica podem ser evidenciados; o No abdome, é importante observar a presença de cicatrizes cirúrgicas, dor à palpação, geralmente sem sinal de irritação peritoneal, exceto na presença de complicações e distensão; OBS.: Na DC: o processo inflamatório pode envolver o mesentério próximo ao íleo terminal, levando à identificação de tumoração em quadrante inferior direito; o O exame da região perianal, à procura de fissuras, fístulas e abcessos é fundamental para o diagnóstico da doença. As fístulas podem preceder o aparecimento de outros sintomas e evidenciar o processo inflamatório em outras áreas do intestino. ➔ DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS: O diagnóstico diferencial envolve outras doenças que comprometem o trato digestivo de forma funcional ou orgânica. Dentre as desordens funcionais intestinais, a síndrome do intestino irritável é a que + se confunde com DII, embora caracteristicamente se diferencie da RCU e DC por não estar associada a febre, perda de peso, sangramento ou manifestações extraintestinais. Outras desordens devem ser excluídas, como colite secundária ao uso de medicações, especialmente AINEs, doença isquêmica, colite actínica secundária à radiação, colite microscópica, colite neutropênica, colangenoses, tubérculos e o linfoma intestinal. Em resumo, ocorreram avanços no diagnóstico das DII, com surgimento de marcadores fecais para inflamação, incorporação na prática clínica de novos métodos endoscópicos e de imagem e uma melhor padronização na avaliação da atividade endoscópica dessas doenças, o que é crucial na tomada de conduta nos dias atuais. 7 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina RETOCOLITE ULCERATIVA ➔ CONCEITO: Trata-se de uma doença que acomete o intestino grosso (cólon e reto). Esta doença se caracteriza por inflamação da camada superficial do intestino, chamada de mucosa, e não tem causa definida, portanto, não há tratamento específico para sua cura. No entanto, é passível de controle através de medicamentos. ➔ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: A RCU geralmente se apresenta como episódios de diarreia invasiva (sangue, muco e pus), que variam de intensidade e duração e são intercalados por períodos assintomáticos. Além disso, o grau e a localização do acometimento determinam os seguintes achados clínicos: • RCU DISTAL: São, geralmente, quadros brandos a moderados. A diarreia está presente em 80% dos acometidos e, frequentemente, há sangue nas fezes, muco, pus e tenesmo. A dor abdominal é em cólica e, geralmente, precede as evacuações. Há urgência e incontinência fecal eventualmente, e manifestações extraintestinais são incomuns. • RCU HEMICÓLON ESQUERDO E PANCOLITE: São os casos moderados a graves. Astenia, febre, perda ponderal e anorexia são comuns. Há diarreia com pus, muco, sangue e tenesmo, e a dor abdominal é + intensa. Manifestações extraintestinais ocorrem em 20-30% dos pacientes. O exame físico muitas vezes está normal, mas pode, eventualmente, conter febre, emagrecimento, palidez, taquicardia e edema. • OUTROS SINTOMAS: Menos comumente, a RCU tem início agudo e fulminante, com diarreia violenta e súbita, síndrome febril e toxemia. Quando o processo está confinado ao retossigmoide, as fezes estão normais ou endurecidas, podendo haver constipação. Foi demonstrado que, quando a inflamação se restringe ao lado esquerdo do cólon direito, ocorre um alentecimento na peristalse do cólon direito, o que explicaria esta constipação. Os sintomas sistêmicos geralmente são leves ou ausentes. Se o processo for + difuso, estendendo-se de forma proximal, as fezes tornam-se amolecidas, e sobrevêm diarreia, cólicas intensas e tenesmo. Geralmente, não há pausa à noite, as fezes são pastosas ou líquido - pastosas e costumam conter sangue, muco e pus. A anormalidade laboratorial + comum é a anemia ferropriva por perda crônica de sangue. Nas colites extensas, pode haver hipoalbuminemia devido à perda de proteína por exsudação a partir de um cólon inflamado. Junto à redução na síntese hepática de albumina, comumente vista nos estados inflamatórios sistêmicos, esta última alteração pode justificar uma hipoalbuminemia profunda. Em pacientes “mais inflamados sistematicamente”, costuma haver leucocitose com desvio. ➔ AVALIAÇÃO CLÍNICA DA RCU: A correta avaliação da atividade inflamatória, clínica ou endoscópica tem implicações importantes no tratamento adequado da RCU. Na classificação de Montreal, a doença é dividida quanto à extensão (E) e gravidade (S); assim: • E1: PROCTITE: limitada ao reto; • E2: COLITE ESQUERDA: envolve cólon descendente até a flexura esplênica; • E3: EXTENSA: acometimento proximal à flexura esplênica, incluindo a pancolite. Os critérios de gravidade incluem de S0 a S3. 8 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina • RCU LEVE: o paciente não preenche os critérios para doença grave ou fulminante, podendo ser tratado ambulatorialmente. O índice + empregado atualmente para avaliar a atividade endoscópica da RCU é o escore parcial de Mayo, por ser bastante simples e por utilizar apenas os parâmetros endoscópicosdo escore completo, apesar de não considerar a extensão do processo inflamatório, principal fator de gravidade. Desta forma, classifica a doença em: • MAYO 0 = REMISSÃO: exame normal ou ausência de qualquer inflamação na mucosa; • MAYO 1 = ATIVIDADE LEVE: quando se observa enantema, redução do padrão vascular e mínima friabilidade; • MAYO 2 = ATIVIDADE MODERADA: na presença de enantema + intenso, não é possível visualizar a trama vascular, além de friabilidade e erosões; • MAYO 3 = ATIVIDADE SEVERA: quando há sangramento espontâneo e ulcerações. ➔ DIAGNÓSTICO: A colonoscopia com intubação ileal e biópsias seriadas (do íleo ao reto) é a melhor forma de diagnosticar e avaliar a gravidade e extensão da RCU. A realização de biópsias seriadas é aconselhada para todos os pacientes, exceto para aqueles com colite grave, nos quais também existe a recomendação de extremo cuidado na realização da colonoscopia, ou preferencialmente a substituição desse exame por retossigmoidoscopia flexível com pouca insuflação e preparo retrogrado, que seja suficiente para diagnóstico ou exclusão de doença infecciosa. Na RCU, o comprometimento da mucosa inicia-se no reto e pode se estender proximalmente até o ceco de forma contínua e com clara demarcação entre a área doente e normal. Observa-se enantema e edema da mucosa, com perda do padrão vascular, friabilidade, erosões ou ulcerações superficiais. No entanto, a definição de friabilidade na endoscopia não é padronizada. Em pacientes com doença de longa duração, nota-se perda das haustrações e aparência de tunelização do cólon, com atrofia mucosa, estreitamento luminal e presença de pseudopólipos. Na colite grave, há sangramento espontâneo e ulcerações. 9 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina Os achados histológicos são variáveis, geralmente inespecíficos, auxiliam pouco no diagnóstico e podem ser descritos como ramificações, distorções, depleções e alargamentos das criptas consequente à inflamação crônica da mucosa, assim como a depleção das células caliciformes e a metaplasia das células de Paneth associada à reparação tecidual. A inflamação é evidenciada por infiltrado de plasmócitos, aumento da celularidade na lâmina própria, agregados linfoides e espessamento da muscular da mucosa. A inflamação crônica é considerada o principal fator de risco para o desenvolvimento de câncer colorretal. ➔ TRATAMENTO: Ao avaliar um paciente com RCU para tratamento, é necessário conhecer a extensão da doença: a partir do reto, o doente pode se apresentar com uma proctite, quando o processo inflamatório é distal à junção retossigmoidiana, ou colite esquerda, se a inflamação alcançar quanquer segmento entre o sigmoide e a flexura esplênica, e pancolite se o processo inflamatório acomete para além da flexura esplênica. Também é preciso avaliar a intensidade/gravidade da doença no momento de tomada da conduta. Embora haja vários critérios e escores utilizados, atualmente o + utilizado é o escore da Clínica Mayo, cuja soma total leva em conta a frequência das evacuações, o sangramento retal, a avaliação endoscópica e a impressão global do médico: O objetivo principal do tratamento é a indução e a manutenção da remissão, de preferência clínica e endoscópica. A documentação de cicatrização da mucosa requer avaliação endoscópica. Em geral, considera-se cicatrizada uma mucosa que se enquadra nas categorias 0 ou 1 do subescore endoscópico da Clínica Mayo. Pacientes que conseguem atingir a cicatrização da mucosa têm uma evolução + favorável, com menos necessidade de corticosteroides, menos hospitalizações e menos colectomias. OBS.: RCU EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES: O tratamento tem como objetivo a indução da remissão, manutenção da remissão em longo prazo, redução das taxas de cirurgia (colectomia), cicatrização da mucosa e, principalmente, a promoção do crescimento e desenvolvimento puberal adequado a melhora da qualidade de vida. 10 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina • MESALAZINA (5-ASA): oral Recomendada como 1ª terapia de indução para doença leve a moderada e para manutenção da remissão. OBS.: monoterapia com 5-ASA tópico pode ser efetiva em crianças selecionadas com proctite leve a moderada, apesar de essa condição ser rara no paciente pediátrico. • COMBINAÇÃO DE 5-ASA ORAL COM TÓPICO: É + efetiva que somente a terapia oral, porém, se o enema não for tolerado, a terapia oral pode ser utilizada isoladamente para indução de remissão, mesmo em doença extensa. • ESTEROIDE ORAL: é efetivo para indução da remissão, mas nunca para a manutenção. Recomendado para doença moderada com comprometimento sistêmico e crianças com doença grave sem sintomas sistêmicos ou na falha de indução de remissão após terapia adequada com 5-ASA. OBS.: muitos pacientes com doença grave necessitam de esteroides endovenosos. Recomenda-se PREDNISONA ou PREDNISOLONA dose 1mg/kg/dia, máximo de 40mg/dia. • TIOPURINAS: AZATIOPRINA ou MERCAPTOPURINA são recomendadas para manutenção da remissão nas crianças com intolerância a 5-ASA ou reagudizações frequentes (2-3 por ano) ou corticodependetes após usar a máxima dose de 5-ASA. Também são recomendadas para tratamento de manutenção após remissão induzida pelo esteroide em colite aguda grave, pois nessa situação há grande chance de se tratar de uma doença + agressiva. As doses recomendadas são: o AZATIOPRINA: 1,5-2,5 mg/kg/dia; o 6-MERCAPTOPURINA: 1-1,5 mg/kg/dia. • CICLOSPORINA E TACROLIMUS: Iniciados em um episódio agudo de colite grave podem ser descontinuados após 4 meses e utilizados como ponte para a introdução de tiopurinas. OBS.: as evidências atuais são insuficientes para recomendar metotrexato em RCUI de crianças. • TERAPIA BIOLÓGICA: INFLIXIMABE: Promove queda do índice de atividade inflamatória em curto período, mantendo a resposta por período prolongado. Pacientes com a doença + recente responderam melhor ao Infliximabe do que aquelas com a doença diagnosticada há + tempo. OBS.: ainda há poucas evidências do uso da terapia biológica como 1ª opção de tratamento em crianças. • ANTI-FATOR DE NECROSE TUMORAL (ANTI-TNF-ALFA): Atualmente aceito, com as seguintes recomendações com bons níveis de evidência: o INFLIXIMABE: para tratamento de crianças com RCU em atividade persistente ou corticodependente, não controlada com 5-ASA ou tiopurinas. o INFLIXIMABE: para doença corticorrefratária com corticosteroide VO ou endovenosa, se necessário. o Se indicado no episódio agudo de paciente que não utilizou ainda tiopurinas, pode ser utilizado como uma ponte para as tiopurinas, sendo descontinuado após 4-8 semanas. O esquema de tratamento é o mesmo que nos adultos: INFLIXIMABE: dose recomendada de 5mg/kg/dose, endovenoso em 2h para indução nas semanas 0, 2, 6 e para manutenção a cada 8 semanas. o ADALIMUMABE: é recomendado na dose para indução de 160mg na semana 0, e 80mg na semana 2, para crianças com + de 30kg de peso e para adultos. Dose de 80mg na semana 0, e de 40mg na semana 2 é recomendado para crianças com menos de 30kg, via subcutânea a cada 15 dias. A manutenção é feita com 40mg SC a cada 15 dias. • ATENDIMENTO COM EQUIPE MULTIPROFISSIONAL: 11 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina O atendimento com equipe multidisciplinar com gastropediatra, psicólogo e nutricionista para orientação correta, esclarecimento de dúvidas em uma faixa etária tão sujeita a mudanças é imprescindível para garantir melhor aderência e eficácia do tratamento e qualidade de vida adequada. DOENÇA DE CROHN ➔ CONCEITO: A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória crônica na qual todo o TGI pode ser acometido. O intestino delgado é afetado em + de 70% dos pacientes, e em 30% dos casos somente o íleo terminal é envolvido. Raramente, pode acometer o duodeno. ➔ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: A DC caracteriza-se por uma inflamação transmural com padrão descontínuo ou salteado dos intestinos. Pode atingir todo o tubo digestivo,mas acomete geralmente o íleo terminal e o cólon. Assim, por sem uma doença + invasiva, as manifestações são + exuberantes. As manifestações clinicas + comuns da DC são as de uma ileocolite: • DIARREIA CRÔNICA: É o sintoma + comum, mas o número de dejeções tende a ser menor. É menos frequente o achado de muco, pus, sangue e tenesmo nas fezes, exceto quando há envolvimento do cólon distal. • DOR ABDOMINAL: Também é frequente, sendo + frequentemente contínua, de maior intensidade e com localização predominante no quadrante inferior direito. • MASSA PALPÁVEL E OUTROS SINTOMAS: Massa palpável no quadrante inferior direito: pode representar, na DC, uma alça intestinal edemaciada, de diâmetro bastante aumentado, geralmente dolorosa à palpação, ou um abcesso intra-abdominal. Outros sintomas são: febre, anorexia, perda ponderal e doença perianal. Astenia e emagrecimento também podem ocorrer. • SINTOMAS X LOCALIZAÇÃO: Evidentemente, os sintomas da DC variam em função de sua localização no TGI: o COLITE DE CROHN: semelhantes às da RCU; o ACOMETIMENTO EXTENSO E CRÔNICO DO ID: geralmente cursam com síndrome disabsortiva grave, seguida por desnutrição e debilidade crônica; o DC GASTRODUODENAL: imita a doença ulcerosa péptica. ➔ EXAME FÍSICO: O exame físico na DC pode revelar emagrecimento, carência nutricional ou desnutrição. É fundamental também, em todos os pacientes com suspeita de DC, examinar as regiões anal e perianal devido a uma complicação comum da doença: fissuras, fistulização e formação de abcessos nessas regiões. As fístulas perianais, entre porções do intestino e mesmo entre intestino e bexiga ou vagina podem ocorrer. ➔ AVALIAÇÃO CLÍNICA: Atualmente, busca-se como alvo terapêutico a cicatrização da mucosa. No entanto, como nem sempre existe correlação entre a atividade endoscópica e atividade clínica, a realização do exame endoscópico, de preferência de forma padronizada e a utilização de sistemas de pontuação têm se mostrado eficazes em diminuir a subjetividade da impressão médica na conduta terapêutica. A avaliação clínica da DC considera a localização, a extensão e o comportamento da doença, além das manifestações extraintestinais. A classificação de Montreal tenta unificar esses dados e, embora não contemple a atividade clínica ou endoscópica e as manifestações extraintestinais, permite que o comprometimento do TGI alto (L4) possa ser associado a outras localizações. A doença perianal (P) também foi adicionada à classificação, permitindo identificar pacientes com este envolvimento. 12 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina ➔ DIAGNÓSTICO: Assim como na RCU, o diagnóstico é baseado em uma combinação de achados endoscópicos, histológico e de imagem. A colonoscopia é o principal exame. No entanto, faz-se necessária a investigação complementar do intestino delgado por métodos de imagens como a enteroromografia ou enterorressonância e, em situações especiais, p or meio da cápsula endoscópica e enteroscopia assistida por balão; • COLONOSCOPIA: A localização do processo inflamatório é acessível pela colonoscopia em cerca de 80% dos casos e caracteriza- se por lesões descontínuas, ulceras profundas e longitudinais, com tendência a não acometer o reto. De maneira geral, observam-se acometimento de cólon, íleo terminal e ileocolônico em 20%, 30% e 30% dos casos, respectivamente. Após a confirmação diagnóstica de DC por colonoscopia, recomenda-se a avaliação do intestino delgado por meio de exames de imagem para quantificar a extensão da doença antes do início do tratamento. • ENTEROSCOPIA COM DUPLO BALÃO: Como a doença de Crohn pode acometer áreas do intestino delgado que não são acessíveis à EDA ou à colonoscopia, algumas vezes há necessidade de complementar a investigação com exame de enteroscopia com duplo balão ou com balão único, que pode ser realizado por via retrógrada, anterógrada ou ambas, permitindo a visualização de todo o intestino delgado, bem como a realização de biópsias e procedimentos terapêuticos, como dilatações. Esse exame ainda é pouco disponível e de alto custo em nosso meio. • ENTEROTOMOGRAFIA (TC): É um exame bem rápido e bem tolerado; no entanto, implica exposição à radiação, limitando sua indicação em indivíduos jovens com DII, pois provavelmente vão necessitar de avaliações repetidas ao longo de sua vida. Os achados radiológicos são: hiper-realce de mucosa, espessamento e estratificação da mucosa, ulceração transmural, proliferação do mesentério, ingurgitamento da vasa recta e estenoses associadas ou não à dilatação de alças a montante. • ENTERORRESSONÂNCIA (RNM): Imagens geradas em sequências Fast, T1 e T2, com uso de contraste venoso e oral. T1: avaliam melhor a atividade inflamatória; T2: permitem uma melhor avaliação estrutural do intestino. Tem acurácia diagnóstica similar a enteroTC, sem expor o paciente a radiação ionizante, mas tem limitações pelo alto custo, menor acessibilidade e por ser de difícil realização, já que o grande número de sequências realizadas aumenta o tempo do exame. A RNM de pelve é o procedimento de escolha para identificar fístulas e abcessos perianais e é superior a outros métodos de imagens, mas necessita de contraste por via oral ou retal. • CÁPSULA ENDOSCÓPICA: A cápsula endoscópica é um exame bastante sensível, superior à TC ou à RM no diagnóstico da DC, de fácil realização e bem tolerada pelo paciente. 13 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina Entretanto, a cápsula está contraindicada em pacientes com obstrução gastrointestinal, estenoses ou fístulas, marca-passo ou outros dispositivos eletrônicos implantados, e precisa de auxílio por endoscopia para inserção na presença de distúrbios da deglutição. A indicação desse exame está reservada para pacientes com alta suspeita de DC, mas sem comprovação diagnóstica com outros exames, como colonoscopias com biópsias, enterotomografia computadorizada (TC) ou enterorressonância magnética (RM) para avaliação do intestino delgado. Também é um procedimento útil no estadiamento da doença, pois permite a avaliação da extensão e atividade inflamatória no intestino delgado. • TRÂNSITO INTESTINAL: O Tide deixou de ser o exame de escolha para avaliação de delgado na DC. É substituído com vantagens pela TC ou RNM com enterografia, principalmente na avaliação da parede intestinal. • ULTRASSONOGRAFIA TRANSABDOMINAL: Tem baixo custo e pode ser executada com rapidez na maioria dos serviços de saúde, com alta especificidade para detecção de lesões extraintestinais na DC, como abcessos. Além disso, traz informações valiosas sobre a espessura da mucosa, se realizada com preparo prévio adequado (macroglucol), que se correlacionam com a atividade endoscópica da doença. Porém, a acurácia e qualidade do exame dependem da experiência e do treinamento do avaliados responsável. • EXAME ANATOMOPATOLÓGICO: A análise anatomopatológica dos fragmentos de biópsia tem limitações importantes no diagnóstico da DII, contribuindo pouco na diferenciação entre RCU e DC, uma vez que achados + específicos, como a identificação de granuloma na biópsia endoscópica, ocorrem em apenas 5% dos pacientes com DC. Além disso, as alterações úteis no diagnóstico diferencial, como fibrose, fissura profunda, hiperplasia neural, processo inflamatório transmural, são identificadas na exploração da camada submucosa, que não é representada na biópsia endoscópica. No entanto, diante de casos refratários, nos quais é importante afastar outras causas de leso intestinal, como infecção por citomegalovírus ou fungos, a investigação anatomopatológica tem importância. Em paciente com >10 anos de DII e envolvimento de cólon, a realização de pancromoscopia com biópsias de áreas suspeitas está indicada para rastreio de displasia, substituindo as biópsias seriadas do passado (biópsias nos 4 quadrantes a cada 10cm). • EXAMES LABORATORIAIS: o HEMOGRAMA: Pode identificar anemia e plaquetose.O padrão de anemia em geral é misto, de doença crônica e deficiência de ferro, mas também pode ocorrer por deficiência de vitamina B12. o PROVAS DE ATIVIDADE INFLAMATÓRIA: Como o PCR, VHS, alfa-1-glicoproteína ácida. o TESTES MICROBIOLÓGICOS: Para excluir diarreia infecciosa, incluindo a pesquisa das toxinas A e B do Clostridium difficile, Campylobacter sp. e E. coli. o SOROLOGIA PARA HIV. • CALPROTECTINA FECAL: Tem auxiliado no diagnóstico e no acompanhamento da DII após início do tratamento, pois valores <50mcg/g de fezes têm uma alta acurácia na diferenciação de doenças inflamatórias e doenças funcionais, como a síndrome do intestino irritável. É um bom marcador para avaliar recidiva das doenças, e é o exame com melhor correlação com a atividade endoscópica. 14 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina ➔ TRATAMENTO: Algumas regras básicas de tratamento clínico devem ser respeitadas e levam em conta: • Localização da doença; • Gravidade e extensão do processo inflamatório; • Complicações da doença (p. ex.: abcessos fístulas, etc.); • Presença de doenças coexistentes (p. ex.: HAS, DM, glaucoma, etc.) ou manifestações extraintestinais. Dentre as drogas + comumente utilizadas, destacam-se sulfassalazina, mesalazina, corticosteroides (budesonida, prednisona, hidrocortisona, etc.), imunossupressores (6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexate, etc.) e agentes biológicos (infliximabe, adalimumabe, certolizumabe e vedolizumabe). O tratamento, via de regra, é realizado em duas etapas: 1) Indução à remissão, que diz respeito ao surto de atividade da doença, visa a redução ou a abolição da sintomatologia do paciente nos períodos de crise da doença. 2) Manutenção da remissão, ou seja, objetiva fazer que o indivíduo fique o máximo de tempo possível sem recidivas, sem novos surtos de agudização, permanecendo, portanto, livre de sintomas. • TRATAMENTO CLÍNICO: o SULFASSALAZINA E DERIVADOS DO ÁCIDO 5-AMINOSSALICÍLICO (5-ASA): Tem sido excluídos do rol de drogas utilizadas no tratamento da DC, por terem baixa eficácia terapêutica nessa doença. Seu uso tem sido reservado para casos de colite de Crohn e, em geral, como droga coadjuvante. Tradicionalmente, pacientes com quadro leve a moderado poderiam ser tratados com ácido 5 aminossalicílico, na formulação a ser escolhida, dependendo do local em que se deseja que a droga seja liberada. As doses podem variar. No entanto, é comum a necessidade de atingir 4-4,8g por dia de mesalamina, ou 4-6g por dia de sulfassalazina (somente para doença colônica). o ANTIBIÓTICOS: Pode-se também lançar mão de METRONIDAZOL ou CIPROFLOXACINA com resultados variáveis, + promissores na colite de Crohn ou na doença perianal. o CORTICOSTEROIDES: Apesar do bom efeito em curto prazo, reduzindo sensivelmente os sintomas da doença, podem trazer, em longo prazo, riscos e efeitos colaterais miuto desagradáveis, inclusive infecções e complicações pós-cirúrgicas, além de dependência da droga. Não devem, portanto, ser usados por períodos prolongados. BUDESONIDA: metabolização se faz de forma rápida, ainda na 1ª passagem pelo fígado, proporcionando menor incidência de efeitos colaterais, já que seus metabólitos têm baixa ação glicocorticoide. Dose: 9mg/dia. Deve ser priorizada para os casos leves de afecção que atinja a região ileocecal, já que seu encapsulamento é feito de tal forma que a desintegração corra nessa porção do intestino. Em casos moderados a graves, o corticosteroide oral de efeito sistêmico + utilizado é a PREDNISONA, na dose de 40-80mg/dia. OBS.1: os corticosteroides EV são importantes no tratamento dos quadros graves: nesses casos, os pacientes devem estar hospitalizados, e pode-se usar o ACTH, na dose de 120UI/dia, ou a HIDROCORTISONA (considerada praticamente a terapia-padrão de resgate em casos graves), na dose de 300-600mg/dia, diluídos ou em bolus. OBS.2: quando da utilização de corticosteroide, é preciso seguir algumas regras básicas para evitar insucessos e riscos: não dar subdose; não reduzir muito rapidamente nem muito lentamente; sempre reduzir paulatinamente; orientar sobre efeitos adversos; monitorar eventual dependência. OBS.3: o uso de corticosteroides tópicos (BUDESONIDA, HIDROCORTISONA), como supositórios, pomadas e enemas, deve ser restrito a proctiter e retossigmoidites leves ou como coadjuvante em casos moderados a graves. 15 Laylla Oliveira Fagundes - Medicina
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