Regulaçao do ciclo celular

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Juliana Lopes
 EBMSP 21.1 
Principais pontos de verificação: 
G1 onde a célula se compromete a entrar no ciclo celular.
G2/M o sistema de controle leva a um alinhamento de cromossomos no eixo mitótico na metáfase na transição da fase G2 para a fase M. 
Entre a metáfase e a anáfase o sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, levando ao fim da mitose com a citocinese.
 
Papel das CDKs
As CDKs têm sua atividade aumentada ou diminuída a medida em que a célula avança no ciclo celular, levando a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. 
Ciclinas
As ciclinas precisam estar ligadas às CDKs para possuir atividade de cinase. 
Tipos de ciclinas: 
G1/S-ciclina ativam CDKs no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão do ciclo.
S-ciclina se ligam as CDKs logo após a progressão no ciclo celular, estimulando a duplicação dos cromossomos. 
M-ciclina ativam CDKs que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M. 
Ativação das CDKs 
Na ausência de ciclinas, a CDK se encontra inativa pela obstrução de seu sítio ativo por uma alça proteica. No momento em que a ciclina se liga a CDK, move a alça proteica, ativando parcialmente a CDK. Quando a cinase ativadora de CDK (CAK) fosforila um aminoácido próximo a entrada do sitio ativo da CDK, causa uma mudança conformacional ativando completamente a CDK. 
Inibição das CDK
Por meio dos níveis de ciclina, tendo em vista que a diminuição da concentração de clicina resulta na menor quantidade de complexos CDK ativos. 
Fosforilação inibitória fosforilação de um par de aminoácidos no sítio ativo das cinases. 
CDKI A CDKI se liga a CDK e muda sua conformação para uma forma inativa.
APC/C 
A APC/C aparece entre a metáfase e a anáfase a fim de degradar as proteínas que participaram da divisão para que ocorra a finalização dela. 
Além disso, ela degrada a securina, que protege as ligações proteicas que mantem os pares de cromátides-irmãs unidos. Assim, ao degradar a securina, as cromátides-irmãs podem ser separadas. 
Além disso, a securina quando ligada a separase, inibe a sua atividade. A destruição da securina, então, libera a separase, que fica livre para clivar uma das subunidades da coesina. 
A coesina após ser clivada pela separase, perde sua força e as cromátides-irmãs se separam. 
Câncer 
Genes relacionados ao câncer:
Genes proliferativos (fenótipo dominante) ocorre a conversão de um proto-oncogene em um oncogene, o que resulta em um processo proliferativo descontrolado que desencadeia o desenvolvimento de um câncer. 
Genes supressores (fenótipo recessivo) são genes que codificam proteínas cuja função é interromper a progressão do ciclo celular em caso de erros. Em caso de mutação nesses genes, não conseguem atuar de maneira adequada e o indivíduo fica propenso ao desenvolvimento de um câncer. 
OBS: Myc (proliferativo), Ras (proliferativo), p53 (supressor) e retinoblastoma (supressor). 
Mecanismo de bloqueio de proliferação 
Quando ocorre a produção excessiva de Myc associado a uma proliferação excessiva, há um estímulo para que a proteína ARF se associe com a MDM2. A MDM2 quando ativada, forma um complexo com a p53, que fica incapacitada de atuar. Porém, quando a MDM2 se associa à ARF, dissocia-se da p53 o que permite que essa atue interrompendo o ciclo celular ou promovendo a apoptose. Já em relação à p21, a p53 ativada e estável se liga à região reguladora do gene p21 e estimula sua transcrição. A proteína p21 resultante, sendo uma CKI, inibe o complexo CDK-ciclina e impede que ocorra a replicação do DNA danificado. 
Referencias 
ALBERTS, B. et al. Biologia molecular da célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.