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DOENÇA NEURODEGENERATIVA PERDI O INICIO, MEU NOTEBOOK DESLIGOU ESSA DISGRAÇAAAA DOENÇA DE ALZHEIMER: .... A demência do Alzheimer é progressiva. Pode ter altos e baixos. Quando fala “gagá” se refere a demência, mas não necessariamente é Alzheimer É a principal doença neurodegenerativa e a principal causa de demência senil do idoso Paciente com perda de memoria recente, vai na região do hipocampo (amigdala), assim ele vai ter dificuldade na linguagem, perda da noção temporo-espacial Diminuição das atividades diárias e assim pode ter mudança de personalidade O diagnostico é clinico. Os exames de imagem não dao o diagnostico, eles descartam outras doenças A TC inicial descarta tumor, mas para avaliar a trofia cerebral o melhor é a RM, avalia subst. Branca e cinzenta. O cérebro na doença de Alzheimer tem perda da subst. Branca e cinzenta, tem atrofia tudo. Aumenta ventrículo por conta da atrofia cerebral e aumento dos sulcos Atrofia cerebral, aumento dos espaços intraventriculares, do sulco Não espera encontrar cérebro assim no inicio do Alzheimer, aqui é mais avançado A genética influencia, assim como o ambiente, ou seja, epigenética Fatores genéticos e ambientais fazem com que o cérebro desenvolva todas essas vias Todo esse processo imunopatologico desenvolve essas placas senis neuríticas e emaranhados neurofibrilares Essa deposição de placas ocorre em regiões especificas, principalmente no hipocampo, amigdalas e córtex entorrinal (sistema limbido) A amigdala e o hipocampo tem a função primordial de reter memoria recente e conectar com memorias antigas. Toda informação de vida a amidgala interpreta O neurônio que esta nessa via que começa a sofrer o processo de degradação e a primeira coisa que ocorre é a perda de memoria recente. O paciente tbm começa a mudar a compreensão do que ocorre ao redor e, consequentemente, um transtorno emocional Tem dois tipos de Alzheimer O primeiro é raro, são heranças autossômicas dominantes, ou seja, todo mundo da família vai ter, são genes dominantes com manifestação muito mais precoce, são jovens, e alta chance de todos os filhos terem. A maioria dos Alzheimers não é assim. Nesses casos tem uma historia familiar mais ou menos de 30% dos casos. Tem genes sim, mas um componente ambiental para ativar essa resposta caótica de neurodegeneração importante Ainda não conhecemos o que no ambiente causa Alzheimer. Não confunda: quando estuda e mantem o cérebro ativo, previne a atrofia cerebral do envelhecimento, pois esta usando, mas isso não previne o Alzheimer. Existem alguns processos iniciais O primeiro deles chama redução da atividade da enzima que produz a acetilcolina. ACh é um neurotransmissor produzido por quase todos os neurônios. Ela é muito importante para ativação de todo o ser Não sabemos porque, mas o paciente começa a ter deficienca nessa enzima, que é a que pega os precursores e transforma em ACh. Então no inicio do Alzheimer vai ter essa hipoatividade cerebral provocada pela redução da ACH. Tem diminuição da função do neurônio No lado esquerdo tem a via normal Na membrana plasmática tem proteínas de membrana e uma delas é a APP. Na via normal, tem a enzima alfa-secretase que quebra a proteína APP bem no meio e libera no espaço extracelular um peptídeo chamado de protetor neuronal, tem função de remover alguns fatores, função de proteção. O paciente com Alzheimer, ao invés de ativar a alfa, começa a ativar a beta e a gama secretase. Essas enzimas quebram em cima ou embaixo, ao invés de quebrar no meio, e liberam o peptídeo beta amiloide no meio extracelular. Esse peptídeo é dificilmente removido pelo organismo, ele começa a se depositar e destruir as coisas ao redor, isso pode acontecer em qualquer órgão (pulmão, fígado, cérebro). Esse peptídeo se junta, deposita e forma a placa senil O individuo com Alzheimer não ativa a alfa, ativa a gama e a beta secretase. Aí ao invés de quebrar no meio, ele libera o peptídeo beta amiloide, que vai se depositar extracelular, eles se juntam e formam a placa senil. Cada sequencia proteica vai ter uma função ou não. Quando tem o peptídeo inteiro liberado tem a função. Quando quebra no lugar errado já era, ele não vai ter função e deposita, forma a placa senil Começa a depositar a placa senil no espaço extracelular Essa placa pode atrapalhar a sinapse, vai atrair células inflamatórias e vai inflamar, vai atrapalhar o suprimento vascular O neurônio precisa de vasos, mas a placa atrapalha Aumento da produção de radicais livres. Tem um problema metabólico, deposita placas e faz com que o neurônio morra Não é um tipo de doença autoimune clássica, é muito mais uma doença metabólica. Tem um defeito na via metabólica. Resposta inflamatória não é sinonimo de autoimune, ocorre em praticamente todas as doenças A apolipoproteina E é produzida e fica na membrana, tem função de captar colesterol de fora, transportar para dentro e ela tbm é capaz de remover um pouco do peptídeo beta amiloide. Em vias normais a gnt produz um pouco desse peptídeo e tem essa proteína que remove A metade dos pacientes com Alzheimer encontram mutação genética nessa proteína. A base genética ta nessa proteína. Tem a isoforma APO-E4 A mutação no gene que codifica uma nova forma muito parecida com a anterior, mas com uma diferença bem pequena que passa a ter uma função diferente DNA dentro do núcleo, o gene esta mutante e produz um RNA mutante, aí a proteína de membrana é mutante, ela coloca mais colesterol para dentro da célula que não é benéfico, ativa a beta secretase e essa mutação não consegue mais limpar nada, incapaz de degradar o peptídeo beta amiloide Há emaranhados neurofibrilares produzidos a partir da proteína TAU O citoesqueleto monta o arcabouço para a célula. Para o neurônio, ele é muito importante porque o neurônio não fica do lado um do outro e ele so funciona se estiver ligado no outro neurônio para fazer a sinapse Quando dá problema no citoesqueleto, o neurônio perde o formato e vai dar problema nele A proteína TAU estabiliza o citoesqueleto e por algum motivo genético e ambiental no paciente com Alzheimer começa a se fosforilar e muda a sua conformação, e assim ela perde sua função estabilizadora. O citoesqueleto perde sua estrutura e essas proteínas TAU se aglomeram no meio intracelular e forma o emaranhado neurofibrilar Essa proteína TAU fica do lado de fora, faz parte do citoesqueleto Resumo de tudo que foi falado Na esquerda tem a via saudável. Pega o APP, produz a proteína amiloide como fator de proteção e crescimento neuronal No paciente com Alzheimer, 50% dele tem mutação na Apoliproteina para isoforma. Essa mutação quebra em dois lugares e produz peptídeos beta amiloide, que se aglomeram, inclusive pq a proteína mutante não consegue quebrar o peptídeo, e depositam placas amiloides extracelular. Dentro do neuronio, a proteína TAU vai sendo fosforilada e isso desfaz citoesqueleto e leva aos neurofilamentos intracelulares. Lesão mitocondrial No Alzheimer, paciente tem disfunções mitocondriais A mutação genética pode gerar essa disfunção primariamente ou isso pode acontecer após todo o processo, quando ela não da conta Essa disfunção gera falhas na remoção proteína e acumulo de radicais livres, induz apoptose Acontece como consequencia do azlheimer e pode gerar apoptose Vai ter ativação do sistema imunológico, acaba matando neurônios Tem um conceito de hipersensibilidade, não é autoimune, é metabólica, mais tem essa hipersensibilidade No canto esquerdo tem o neurônio, tem dendritos envoltos na placa amiloide que esta extracelular disponível para as células do sistema imune Tem as células da glia ao redor. A micróglia é uma célula adaptada ao sistema nervoso, mas tem função imunológica, tem receptores de padrão Quando da o zoom, o peptideos beta amiloide servem como... A micróglia ativada tenta destruir a placa pois ela tem capacidade igual macrofrago de fazer cadeia de oxigenio, produzir radicais livres de oxigênio altamente lesivos para a célula. Tbm é capaz de produzir IL, que caem na corrente sanguíneae chamam mais células, vem macrofragos, linfócitos neutrófilos. O neurônio morre e não existe generação neuronal Tem o deposito de placa que destroem vasos, impede os vasos de se comunicar com os neuronios Primeira medicação que faz é a tentativa de aumentar a Ach que está baixa, da uma medicação que bloqueiam a enzima acetilcolinesterase para manter os níveis de Ach. Paciente melhora a memória. Existem outras medicações que entram para melhorar comportamento. DOENÇA DE PARKINSON Tremor, dificuldade na marcha, dificuldade nas expressões faciais Assim como Alzheimer, existe um conceito de síndrome clinica parkinsoniana, que é um conjunto de sinais e sintomas. Tem a doença de Parkinson primaria e tem a forma secundaria a algumas outras situações Aqui já sabemos dos fatores ambientais que podem gerar a síndrome parkinsoniana O Parkinson é a segunda neurogenerativa mais comum, tem uma prevalência menor nos idosos Tremores de extremidades distais (mao e pernas). É um paciente que perde o controle do movimento fino, por isso ele treme, mas ele tem uma hipertonia, o problema é falta de inibição, ele tem rigidez, tem cotovelos e punhos mais fletidos, assim como quadris, não consegue abrir muito os braços, postura encorvada, tudo por cona da rigidez e isso vai provocar a marcha característica Tbm tem falta de expressões faciais O diagnostico continua clinico. Pode investigar se tem uso de medicações que podem estar causando isso. No exame de imagem não tem alterações, ajuda a descartar outras causas Tem um sinal de hipointensidade no putâmen, quando está bem avançado, mas normalmente a RM não traz grandes achados Nosso principal é a presença dos corpos de Lewy. Enquanto no Alzheimer tinha todo aquele processo, 4 bases diferentes, aqui temos so uma principal, que é a formação dos corpos de LEwy que levam a estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e neuroinflamação A via final é a morte de neurônios, mas aqui a área especifica é a substancia negra, cujos neurônios produzem dopamina. Neurônios dopaminergios das vias O cérebro pós-mortem de um paciente com Parkinson mais avançado não tem negritude, há palidez da susbt negra pq morreram esses neurônios. A via nigroestriatal são neurônios cujos corpos celulares estão na subst. Negra e eles tem pigmentação, são pretinhas, o axônio vai ate o caudado putamen. No Parkinson tem morte dos neurônios aqui, aí não joga dopamina no caudado putamen, que vai sofrer degeneração, com hipointensidade No Alzheimer a gente falava do sistema limbido. Aqui é gânglios da bae, que são varias estruturas pequenas espalhadas com função de ação no córtex pre-frontal na coordenação motora, ação inibitória para modular o tônus, ter tônus adequado. Outra função desses gânglios é de excitação da via mesolimbo cortical, tbm esta muito relacionado com o sistema limbido (emoções), mas não tem destruição nesses sitema limbido, não vai ter excitação Dopamina é prazer, neurotransmissor da recompensa, do prazer Se mata esse neurônio que produz dopamina, o SN esta integro, mas vai ter consequências Numa fase mais acelerado, o paciente vai ter disfunções reais pq a gente tem receptor para dopamina em todo cérebro, vai ter atrofia, vai ter comprometimento severo cognitivo num estagio mais avançado da doença Da mesma forma, existem relatos de famílias que apresentam heranças genéticas autossômicas dominantes, mas o mais comum são as formas esporádicas O mecanismo metabólico do Parkinson A proteína tem sequencias de AA que vai se dobrando e forma a estrutrura final quaternária. Para a proteína funcionar, a disposição quaternária é importante para a função. No Parkinson, uma proteína chamada alfa-sinucleina não consegue mais se dobrar dentro do neurônio. Aí essa proteína é desfeita, quando ela ta aberta expões resíduo hidrofóbicos e varias delas se juntam, formamndo o agregado proteico chamado de corpos de Lewy intracelulares. Isso ocorre nos neurinios dopaminérgicos la na susbtancia negra Na direita tem o neurônio, corpos neuroniais, corpúsculo de Lewy, tudo isso dentro do neurônio Uma nova proteína produzida a partir de uma operação metabólica Vai ter mitocôndria trabalhando para tentar limpar, vai produzir radicais livres, gera neurotoxidade, começa a destruís os neurônios e não vai produzir mais dopamina Aqui tem um neurônio dopaminérgico do lado direito. Motivos ambientais e genéticos não permitem mais dobrar a proteína, forma os corpos de Lewy, que prejudicam o metabolismo mitocondrial e esse neurônio começa a sofrer degenreçaõ. Ta dentro da célula, morre o neurônio. Quando essa proteína fica exposta, ativa sistema imune Tem a micróglia recebendo varias antígenos, tbm recebdnoa a lfa-sinucleina, ativa micróglia, que pode produzir radicais livres que destroem os neurônios e tbm podem produzir IL que chamam mais células imunes, chega macrófagos, linfócitos, neutrófilos que chegam e destroem os neurônios. Esse processo é lento, mas quanto ativa o sistema imune piora muito mais a doença Falta dopamina, perde a expressão e com o tempo perde.... Falta dopamina, mas sobe a ACH A dopamina é um NT contrarregulador da ACH. Na falta da dopamina, não consegue inibir o córtex pre-frontal e isso ativa a ACH Um dos tratamentos principais é bloquear a ACH, para diminuir a rigidez Tratamento principal é o precursor da dopamina, que quando chega no neurônio final consegue transformar em dopamina e ter sinapse Mas se não para o processo de destruição neuronal e inflamação, o neurônio vai continuar morrendo O canabidional tem ação importante No Alzheimer tem a placa amiloide extracelular e no Parkinson tem o corpúsculo de lewy que é intracelular ESCLEROSE MÚLTIPLA Dificuldade da marcha, pode perder visão, desequilíbrio É uma doença multifocal No Parkinson e azlheimer ocorre problemas metabólicos em um local especifico, mas na esclerose múltipla o problema é na bainha de mielina, pode acontecer em qualquer parte do SNC Síndrome de desequilíbrio, pares cranianos, ptose Paciente jovem com sintomas neurológicos de diferentes topográficas Na RM existe de áreas com hipossinal, indicando inflamação Esses achados são na substância branca. Já não tem lesão na substância cinzenta, não é corpo neuronal, é na bainha de mielina Exemplo clássico de autoimunidade, diferente de Parkinson e Alzheimer. Não tem nenhuma alteração metabólica, o antígeno da mielina sempre existiu e em algum momento o sist. Imunológico perde a tolerância, vai atacar a subst. Branca e desmielinizar Aqui é uma reação de hipersensibilidade do tipo 4 com alta ativação celular, mas tbm tem tipo 2, autoanticorpo IgG Existem alguma capacidade do sitema imune de refazer essa mielina Paciente perde a visão, mas daqui a um tempo ele volta a enxergar. Perde movimento de uma perna e depois ela volta a funcionar Surto-remissao Com a progressão da doença, não destrói so mielina, passa a destruir os neurônios, aí já era, não volta mais Doença de autoimunidade principalmente por lesão celular Aqui tem um neurônio. A bainha de mielina no axonio vai começar a ser atacada e destruída, não vai funcionar legal, mas pode haver depois a reconstrução dessa bainha Na direita tem duas células atacando a bainha de mielina, pode ser um neutrófilo ou macrofrago em rosa e um linfócito em amarelo Linfócito destrói a bainha e libera citocina para ativar outras células Esse antígeno é próprio e ema lgum momnto é reconhecido como estranho É fagocitado e apresentado pela APC aos Th1, que liberam IL para ativar mais células Micróglia fazendo função de macrofago Tem duas respostas: uma Th1 que ativa macrófagos e ativa linf B a produzir IgG. Tbm pode ativar Th17 que ativa neutrófilos que chegam vomitando No final das contas a bainha de mielina é destruída por macrofragos, linfócitos, neutrófilos.... No surto utiliza o corticoide que é imunossupressor mais potente que existe E tem as drogas modificadoras que bloqueiam vias especificas para bloquear certos processos. Aqui pode usar de forma mais crônica sem problemas, diferente do corticoide
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