Hiperparatireoidismo e Nódulos

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MÓDULO 1 - PROBLEMA 5
NÓDULOS TIREOIDIANOS
E
HIPOPARATIREOIDISMO
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USG DE TIREOIDE
A US da tireoide é o melhor exame de imagem para a detecção de nódulos, com sensibilidade de
aproximadamente 95%, superior a outros métodos mais sofisticados, como a tomografia
computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM). A US torna possível a visualização de
nódulos não palpáveis, avalia com precisão as características desses nódulos (volume, número)
e diferencia cistos simples, que têm baixo risco de malignidade, de nódulos sólidos ou mistos.
Além disso, a US pode também servir como guia para procedimentos diagnósticos (p. ex., PAAF)
e terapêuticos (p. ex., aspiração de cistos, injeção de etanol e terapia com laser), assim como
para o monitoramento de crescimento do nódulo. Na tireoidite de Hashimoto, embora a
presença de contornos irregulares com padrão ecotextural difusamente grosseiro e noduliforme
(pseudonódulos) seja o achado mais característico, formações nodulares verdadeiras, sólidas,
hipo e/ou hiperecoicas também podem ser encontradas. De acordo com a ecogenicidade, os
nódulos sólidos podem ser classificados como hipoecoicos, isoecoicos ou hiperecoicos, quando
apresentam amplitude de ecos, respectivamente, menor, igual ou maior que o parênquima
tireoidiano normal. A hipoecogenicidade tem elevada sensibilidade (55 a 95%), porém com
menor especificidade, visto que a maioria dos nódulos hipoecoicos são benignos. Nódulos
classificados como marcadamente hipoecoicos (ecogenicidade menor ou igual à musculatura
adjacente) apresentam risco bastante aumentado para malignidade.
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TI-RADS
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CHAMMAS
A classificação proposta por Chammas separa os nódulos em cinco padrões, de acordo com os
achados do Doppler colorido, em que o predomínio do fluxo central seria associado ao maior
risco de malignidade. Estudos recentes têm desvalorizado tal achado. Um estudo com 700
neoplasias mostrou que 63% dos casos malignos não apresentavam predomínio de fluxo central
na US pré-operatória. De fato, as diretrizes recentes sobre manejo de doença nodular não
utilizam o padrão de vascularização na estratificação de risco.
I = Ausência De Vascularização.
II = Vascularização Periférica.
III = Vascularização Periférica ≥ Central.
IV = Vascularização Periférica ≤ Central.
V = Vascularização Central.
INDICAÇÕES DE BIÓPSIA
Para padronizar a interpretação dos resultados citológicos da PAAF, adota-se no Brasil o
sistema Bethesda para a classificação dos laudos citopatológicos, o que propicia uniformidade e
estima o risco de malignidade (RM). As amostras são classificadas em 6 categorias: I – amostra
não diagnóstica (RM de 1 a 4%); II – benigno (0 a 3%); III – atipia ou lesão folicular de
significado indeterminado (10 a 30%); IV – suspeito de neoplasia folicular (25 a 40%); V –
suspeita para malignidade (50 a 75%); e VI – maligno (97 a 99%). Nódulos < 1 cm, a princípio,
não devem ser puncionados, exceto em indivíduos com padrão ultrassonográfico de alto risco ou
se houver adenomegalia cervical de aspecto não reacional. Tal abordagem se baseia nas
dificuldades técnicas para a adequada coleta da amostra (maior risco de falso-negativo ou
amostra insatisfatória) e, sobretudo, no habitual bom prognóstico do microcarcinoma papilífero
(< 1 cm).
A PAAF deve ser repetida diante de um resultado citológico insatisfatório ou indeterminado.
Geralmente, recomenda-se que o novo exame seja realizado após 3 meses para evitar alterações
reativas da punção prévia. No entanto, esse período deve ser menor quando houver suspeita
maior de malignidade. O acompanhamento clínico ocorre, com realização de US 6 a 24 meses
após a PAAF inicial, repetindo-se o procedimento apenas se o nódulo aumentar em mais de 20%
em pelo menos duas dimensões, tiver aumento de volume > 50% ou caso surjam características
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ultrassonográficas indicativas de malignidade. Essa recomendação baseia-se na baixa ocorrência
de resultados falso-negativos (1 a 2%), em centros com larga experiência em PAAF, quando a
amostra é retirada por meio de PAAF guiada por US.
HIPOPARATIREOIDISMO
DEFINIÇÃO
O hipoparatireoidismo (HPT) é um distúrbio endócrino decorrente de secreção e/ou ação
deficientes do hormônio da paratireoide, também denominado paratormônio (PTH). Como
consequência, ocorre redução das concentrações de cálcio no líquido extracelular, a qual é
responsável pelo surgimento das manifestações clínicas da doença. Laboratorialmente, o HPT
caracteriza-se por baixos níveis de cálcio sérico e elevação da concentração sérica de fósforo, ao
passo que o PTH está ausente ou inadequadamente baixo na circulação; no entanto, ele pode
estar elevado nos raros casos de resistência dos órgãos-alvo ao PTH.
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EPIDEMIOLOGIA
A incidência da doença é mais comum após tireoidectomia quase total ou total por carcinoma de
tireoide, ocorrendo em 1 a 2% dos pacientes. O hipoparatireoidismo autoimune é um achado
comum da síndrome poliglandular autoimune tipo 1 e é a causa mais comum de
hipoparatireoidismo idiopático.
ETIOLOGIA
Causas adquiridas
Cirúrgicas
O HPT pós-operatório, em geral, ocorre devido à remoção acidental ou inevitável das
paratireoides e/ou em função de dano ao suprimento sanguíneo dessas glândulas. Deficiência de
vitamina D no pré-operatório também tem sido considerada fator de risco. Pode ser transitório,
em decorrência da interrupção temporária do suprimento sanguíneo das paratireoides ou
remoção de uma ou mais glândulas e, em geral, reverte em dias ou até o terceiro a sexto mês
após o procedimento. Em contrapartida, o HPT pós-cirúrgico é considerado permanente ou
crônico quando persiste após 6 meses da cirurgia. A patogênese do HPT transitório é
multifatorial: edema, isquemia ou hemorragia dentro das paratireoides. O diagnóstico
diferencial da hipocalcemia pós-cirurgia deve incluir: a síndrome da fome óssea (ocorre em
pacientes com hiperparatireoidismo primário grave e difere do HPT pelos níveis séricos baixos
de fósforo); e a hipomagnesemia pós-operatória.
Não cirúrgicas
Infiltrativas/destrutivas: O HPT pode ser consequente ao acúmulo, nas paratireoides, de
metais como ferro (hemocromatose e talassemia) e cobre (doença de Wilson), ou até mesmo ser
decorrente de infiltrações granulomatosas ou neoplásicas. Depósito de alumínio em pacientes
submetidos à diálise também pode levar à hipofunção paratireóidea. HPT pode também ser
encontrado em pacientes com a rara tireoidite de Riedel.
Não infiltrativas: Após a terapia com iodo radioativo, também pode ocorrer HPT transitório
após infarto espontâneo de um adenoma paratireóideo. HPT sintomático foi também descrito
em associação com a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Entre as etiologias
de hipomagnesemia estão doenças crônicas (p. ex., alcoolismo, desnutrição, má absorção
intestinal, diabetes melito etc.), fármacos (p. ex., diuréticos, cisplatina, antibióticos
aminoglicosídios, anfotericina B e ciclosporina), acidose metabólica e distúrbios renais (p. ex.,
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pielonefrite crônica, nefropatia pós-obstrutiva, acidose tubular renal, perda renal primária de
magnésio etc.).
Autoimune: Destruição autoimune das paratireoides pode ser um fenômeno isolado ou vir
associada a outras doenças autoimunes, endócrinas e não endócrinas. A associação mais comum
inclui HPT, insuficiência adrenal e candidíase mucocutânea, caracterizando a síndrome
poliglandular autoimune (SPA) tipo I ou síndrome APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy-
Candidiasis-Ectodermal-Dystrophy). Nessa síndrome, candidíase mucocutânea crônica – em
mucosa oral, unhas e esôfago (mais raro) – quase sempre é a primeira manifestação a surgir (em
geral, em torno dos 5 anos de idade).
Neonatal: Hipocalcemia neonatal pode resultar de prematuridade, asfixia ao nascimento,
hipomagnesemia e DM maternos, aporte dietético excessivo de fosfato (p. ex., decorrente da
administração de leite de vaca, o que pode refletir uma inabilidade do rim imaturo para secretar
fosfato), hipovitaminose D ou HPT neonatal.
Causas congênitas
Agenesia ou hipoplasiacongênitas das paratireoides causam HPT neonatal, seja como um
fenômeno isolado (HPT autossômico recessivo ou ligado ao X) ou como parte de síndromes
genéticas. Em alguns casos, no entanto, pode ainda haver secreção residual de PTH ao
nascimento, de forma que as manifestações da hipocalcemia só se tornam evidentes mais
tardiamente.
Síndrome de DiGeorge (SDG)
Também denominada síndrome velocardiofacial, a SDG ocorre de modo esporádico e está
associada a um defeito embriológico na formação da terceira, quarta e quinta bolsas branquiais,
o que resulta na ausência de paratireoides.
Síndrome hipoparatireoidismo-surdez-displasia renal (HDR)
Caracteriza-se por HPT, surdez neurossensorial (moderada a grave) e anomalias ou disfunção
renais (p. ex., nefrose e acidose tubular renal). De transmissão autossômica dominante, resulta
de mutações ou deleções no gene homônimo do fator de transcrição GATA3, localizado no
cromossomo 10p14-10, e responsável pela expressão do PTH.
Distúrbios mitocondriais
Neste grupo, estão a síndrome de Kearns-Sayre (HPT, oftalmoplegia externa progressiva,
retinopatia pigmentar, bloqueio cardíaco ou cardiomiopatia e diabetes), MELAS
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(encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes ao acidente vascular
cerebral) e MTDPS (síndrome da depleção do DNA mitocondrial), um distúrbio da oxidação dos
ácidos graxos, associado à neuropatia periférica, fígado agudo gorduroso na gravidez e HPT.
Essas síndromes são causadas por defeitos em genes mitocondriais e, como tal, têm transmissão
materna.
Hipoparatireoidismo isolado familiar (HIF)
Trata-se de uma condição rara, com diferentes tipos de herança genética e etiologia, em que
sintomas de hipocalcemia (p. ex., convulsões) podem se manifestar nos primeiros dias de vida.
Na maioria dos casos, decorre de mutações heterozigotas ativadoras do gene do CaSR nas
células paratireóideas. Nesses casos, que têm transmissão autossômica dominante,
encontramos manifestações mais leves, podendo o HIF se expressar apenas na vida adulta.
Resistência à ação do paratormônio
Resistência ao PTH pode ser encontrada em pacientes com hipomagnesemia ou naqueles em
uso de fármacos que bloqueiem a reabsorção óssea (p. ex., bisfosfonatos, calcitonina e
plicamicina). Também é observada em raras síndromes genéticas, como o
pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) e distúrbios relacionados.
QUADRO CLÍNICO
As manifestações do HPT de qualquer etiologia ocorrem devido ao aumento da excitabilidade
neuromuscular, tanto da musculatura esquelética quanto miocárdica, decorrente de
hipocalcemia. Em geral, quanto menores os níveis de cálcio, maiores a riqueza e a intensidade
dos sintomas. Os sintomas mais característicos da hipocalcemia são cãibras e parestesias
(periférica e perioral). Nos casos mais graves, podem surgir tetania (contrações musculares
involuntárias), espasmo carpopedal, laringospasmo, broncospasmo, convulsões e arritmias
cardíacas, o que, em alguns casos, pode resultar em morte do paciente.
Uma crise convulsiva pode ser a apresentação inicial do HPT, e esta hipótese, diante de
convulsões sem causa aparente, deve ser sempre cogitada. A doença deve também ser
considerada em pacientes sem tetania, mas com evidências de miopatia (mialgias e fraqueza
muscular). A hipocalcemia crônica pode também propiciar o surgimento de disfunção
extrapiramidal (parkinsonismo, coreia, disartria etc.) e cerebelar (anormalidades da marcha,
instabilidade postural etc.). Sintomas extrapiramidais estão em geral associados à calcificação
dos núcleos da base e costumam ser detectados por tomografia computadorizada (TC). Podem
também ocorrer alterações cutâneas, dentárias, oculares e alopecia. O risco de desenvolvimento
de catarata encontra-se aumentado, mas não em pacientes com HPT pós-cirúrgico. Algumas
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vezes, depressão crônica, reversível com a correção da hipocalcemia, pode ser manifestação
adicional do HPT. Ansiedade, fadiga e fraqueza muscular também têm sido associadas.
As manifestações cardíacas da hipocalcemia podem se restringir a prolongamento do segmento
ST e do intervalo QT ao eletrocardiograma (ECG), às vezes acompanhado de episódios de
síncope após atividade física. Ondas T anormais podem ser encontradas em cerca de 50% dos
casos. Entretanto, diante de queda acentuada da calcemia, poderão ocorrer taquicardia,
insuficiência cardíaca (incomum e refratária ao tratamento convencional, mas reversível com a
reposição de cálcio) e, o que é mais raro, fibrilação atrial ou ventricular. Além disso, encontra-se
miocardiopatia dilatada, reversível com a correção da hipocalcemia.
Complicações renais também têm sido relatadas em pacientes com HPT crônico, tais como
insuficiência renal crônica, litíase renal e aumento do risco de tratamento dialítico,
provavelmente em decorrência do aumento do produto cálcio-fósforo.
Ao exame físico, as alterações mais características da hipocalcemia são os sinais de Trousseau e
Chvostek. Este último é obtido pela rápida percussão sobre o nervo facial na região zigomática
(cerca de 2 cm anterior ao lobo da orelha), o que resulta em contração involuntária dos
músculos faciais ipsilaterais e do lábio superior. Até 20 a 25% das pessoas normocalcêmicas
apresentam esse sinal. O sinal de Trousseau é mais específico (somente observado em 1 a 4%
dos indivíduos normais) e é obtido inflando-se um esfigmomanômetro de pressão cerca de 20
mmHg acima da pressão sistólica, durante 3 minutos. Começa por adução do polegar, seguida da
flexão das articulações metacarpofalangianas, extensão das articulações interfalangianas e
flexão do punho, produzindo a postura da main d’accoucheur (mão de parteiro). Ambos os sinais
podem ser mascarados pelo uso de anticonvulsivantes, por diminuírem a excitabilidade
neuromuscular.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do hipoparatireoidismo se estabelece pela detecção, em pelo menos duas
ocasiões, de valores de PTH indetectáveis ou inapropriadamente baixos (< 20 pg/mℓ) na
presença de hipocalcemia. Os níveis de fosfato estão no limite superior da normalidade ou
francamente elevados. Outros achados laboratoriais podem incluir baixos valores de
1,25(OH)2D e marcadores de reabsorção óssea. O cálcio urinário pode variar de acordo com a
ingestão de cálcio. No entanto, sua fração de excreção costuma ser sempre aumentada, pela
falta de reabsorção tubular mediada pelo PTH. É importante atentar-se à presença de
hipomagnesemia grave, pois ela pode inibir a liberação do PTH pelas paratireoides, levando a
um quadro de hipoparatireoidismo funcional. Para correta interpretação dos exames, a
hipomagnesemia deve ser corrigida.
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Em pacientes submetidos a cirurgias na região cervical anterior, o diagnóstico de
hipoparatireoidismo crônico se estabelece se a hipocalcemia persistir por mais de 6 meses. Uma
vez afastadas outras causas de hipocalcemia, a investigação etiológica deve ser iniciada pela
história clínica do paciente, indagando-se sobre intervenções na região cervical anterior
(principal causa de hipoparatireoidismo), antecedentes pessoais de doenças granulomatosas,
infiltrativas, autoimunes ou de depósito (ferro e cobre). Deve-se pesquisar também outras
endocrinopatias e história familiar de hipocalcemia.
A hipocalcemia está associada a aumento da excitabilidade neuromuscular; portanto, sintomas
como espasmos carpopedais, cãibras e tetania são características desse transtorno metabólico.
A intensidade e a gravidade dos sintomas dependem da magnitude e da velocidade com que a
hipocalcemia se instala. Hipocalcemia grave está associada a crises convulsivas e manifestações
psiquiátricas, tais como mudanças de humor, ansiedade, depressão e, mais raramente,
alucinações e episódios psicóticos. A hipocalcemia aguda grave pode potencialmente levar à
dispneia, seguida de estridor laríngeo, caracterizando o laringospasmo. O eletrocardiograma
(ECG) pode revelar prolongamento do intervalo QT e, nos quadros mais graves, bradicardia. Em
casos crônicos, exames de imagem podem mostrar calcificações extraósseas em vários tecidos,
comovasossanguíneos, rins e sistema nervoso central. O diagnóstico etiológico do
hipoparatireoidismo não cirúrgico é um desafio. Em pesquisas clínicas, positividade para os
anticorpos anti-IFNω e anti-NALP5 tem sido um achado bastante frequente em casos de
síndrome poliglandular autoimune tipo 1 (SPA-1).
TRATAMENTO
Hipocalcemia aguda
Quando a hipocalcemia é grave e/ou se instala em curto espaço de tempo, o quadro clínico
costuma ser mais exuberante e é necessário intervir com maior rapidez. Valores de cálcio abaixo
de 7,5 mg/dℓ e sinais como tetania grave e convulsões são indicações para o uso de medicação
intravenosa. Outras indicações são laringospasmo ou broncospasmo, bradicardia,
prolongamento do intervalo QT e insuficiência cardíaca congestiva.
O gliconato de cálcio (GC) a 10% (que tem 90 mg de cálcio elementar por ampola de 10 mℓ) é
preferível pelo menor risco de necrose tecidual, caso haja extravasamento durante a infusão
intravenosa. É preferível também utilizar solução glicosada (SG) para minimizar o risco de
hipoglicemia. O GC deve ser infundido em 10 a 20 minutos. Infusões muito rápidas aumentam o
risco de arritmia cardíaca (inclusive, assistolia), principalmente se o paciente estiver em uso de
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digitálicos; portanto, idealmente, a reposição de cálcio deve ser feita sob monitoramento
cardíaco.
1 a 2 ampolas de GC a 10% + 50 a 100 mℓ SG 5% em 10 a 20 min
Após a intervenção inicial, a manutenção deve ser realizada com uma infusão lenta da solução
de cálcio (0,5 a 1,5 mg/kg/h), por 8 a 10 horas ou até que o paciente consiga receber por via oral
a reposição necessária com cálcio e análogos de vitamina D.
10 ampolas de GC a 10% + 1.000 mℓ SG a 5% a 0,5 a 1,5 mg/kg/h
É importante sempre identificar e tratar quadros de hipomagnesemia, os quais podem ocorrer
em casos de diabetes melito (DM) mal controlado, etilismo crônico e em indivíduos em uso de
certas medicações, como diuréticos e aminoglicosídeos. A apresentação de 50% pode ser
administrada por via intramuscular profunda lenta, se necessário, na dose de 2 mℓ a cada 6
horas por 24 horas. A infusão intravenosa é feita com uma solução diluída em até 20% em SG 5%
ou solução fisiológica (SF) a 0,9% (p. ex., 5 g de sulfato de magnésio em 1.000 mℓ de SG ou SF
em infusão lenta durante 3 horas). Caso a função renal esteja prejudicada, as doses devem ser
reduzidas à metade. Existem formulações orais de cloreto ou citrato de magnésio que podem ser
administradas 2 vezes/dia, com atenção à ocorrência de desconforto gastrintestinal.
Tratamento crônico
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Reposição de cálcio
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Análogos de vitamina D
O calcitriol tem meia-vida curta de cerca de 5 a 8 horas. Deve ser titulado de acordo com a
calcemia, em doses variando, em geral, de 0,5 a 2 µg/dia, divididas em 2 a 3 doses. O pico de
absorção do calcitriol ocorre em 4 a 6 horas, e mudanças na calcemia podem ser observadas 1 a
3 dias após a titulação de dose.
O colecalciferol tem meia-vida mais longa, durando de 2 a 3 semanas, e leva mais tempo para
gerar mudanças na calcemia (aproximadamente 10 dias). Ele foi muito usado no passado para
tratar o hipoparatireoidismo quando não se dispunha de calcitriol. Doses tão altas quanto
100.000 UI/dia eram prescritas nos casos muito graves. Nos dias atuais, em pacientes tratados
com calcitriol, tem-se sugerido usar colecalciferol em doses suficientes para manter os níveis de
25OHD > 30 ng/mℓ. Contudo, não há evidências de que a suplementação de colecalciferol
associada ao calcitriol seja mais eficaz no controle da calcemia quando comparado ao calcitriol
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sozinho. Além disso, deve-se ter em mente que a vitamina D aumenta tanto a absorção de cálcio
quanto a de fósforo no intestino; portanto, é necessário ter atenção aos valores da fosfatemia.
Uma alternativa menos potente ao calcitriol é a 1α-(OH)D3, também chamada alfacalcidol, que
precisa sofrer uma 25-hidroxilação no fígado para se converter em sua forma ativa, a
1α,25(OH)2D3, independente do PTH.16 Entre indivíduos com hiperparatireoidismo secundário
submetidos à hemodiálise, a terapia com alfacalcidol se mostrou igualmente eficaz ao calcitriol
na supressão do PTH quando usado em doses 1,5 a 2 vezes maiores.
Diuréticos tiazídicos
Hipercalciúria é uma das complicações da terapia com análogos de vitamina D no
hipoparatireoidismo, visto que falta o PTH para promover a reabsorção tubular do cálcio filtrado
nos glomérulos. Nessa situação, diante de calciúria persistente acima de 4 mg/kg/24 h ou 300
mg/24 h, a despeito de ajustes na dose do calcitriol e/ou do sal de cálcio, pode-se usar um
diurético tiazídico, como hidroclorotiazida ou clortalidona, na dose de 25 a 50 mg/dia, em duas
tomadas. A finalidade é a prevenção de nefrolitíase ou nefrocalcinose. Para minimizar o risco de
hipocalemia, costuma-se associar um diurético poupador de potássio (p. ex., amilorida ou
triantereno).
Paratormônio
Até há pouco tempo, o hipoparatireoidismo era a última doença de deficiência endócrina que
não era tratada com o hormônio ausente ou deficiente. O PTH1-84 recombinante foi aprovado
em 2016 nos EUA e na Europa para os casos de difícil controle com o tratamento convencional
(sais de cálcio e análogos da vitamina D), pacientes com disabsorção importante ou aqueles que
necessitam de doses muito elevadas das citadas medicações orais. O PTH1-84 ainda não está
disponível no Brasil em 2020. Ele é administrado por via subcutânea, em doses que variam de 25
a 100 µg/dia e, devido à sua meia-vida prolongada, pode ser administrado 1 vez/dia.
O PTH1-34 (teriparatida) foi também testado em alguns estudos, mas sua única indicação em
bula continua sendo o tratamento da osteoporose. Como tem meia-vida mais curta que a do
PTH1-34, ele precisa ser administrado em 2 a 3 aplicações no decorrer do dia para controlar a
calcemia em casos de hipoparatireoidismo.Ademais, ele só pode ser administrado por um
período máximo de 2 anos. Alguns estudos têm demonstrado boa eficácia do PTH1-34 quando
administrado a hipoparatireóideos por meio de uma bomba de infusão contínua subcutânea.