Iatrogenia

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MÓDULO 2 - PROBLEMA 1
IATROGENIA
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IATROGENIA MEDICAMENTOSA
O termo iatrogenia vem do grego, iatros (médico) e genesis (origem), e significa uma afecção
decorrente da intervenção do médico e/ou de seus auxiliares, seja essa intervenção certa ou
errada, justificada ou não, mas da qual resultem consequências prejudiciais à saúde do paciente.
A iatrogenia pode ser secundária a atuações diagnósticas, terapêuticas, profiláticas ou sob
forma de ocorrências em ambiente médico-hospitalar.
Cascade iatrogenesis ou cascata iatrogênica: é o desenvolvimento de complicações médicas
múltiplas associadas com redução dos mecanismos para lidar com estressores externos (ex.
paciente com dor pós-operatória que é muito sedado, evoluindo para insuficiência respiratória,
levando a necessidade de ventilação mecânica e, que , substancialmente desenvolve uma
pneumonia associada a ventilação mecânica e que, subsequentemente, desenvolve-se uma
pneumonia associada a ventilação medicamentosa).
Prescribing iatrogenesis ou iatrogenia prescritiva: ocorre quando um evento adverso é
interpretado incorretamente com nova condição médica que exige nova prescrição. A tomada de
medicamentos envolve sequência de etapas = prescrição – comunicação – dispensação –
administração e acompanhamento clínico à a tornando complexa e vulnerável a iatrogenias,
particularmente em idosos. O número de medicamentos é o principal fator de risco para
iatrogenia e reações adversas, havendo relação exponencial entre a polifarmácia e a
probabilidade de relação adversa, interações medicamentosas e medicamentos inapropriados
para idosos.
Iatrogenias terapêuticas: São aquelas decorrentes de processos terapêuticos, como
procedimentos cirúrgicos, e possíveis eventos adversos, como hemorragias, hematomas e
outros, passagem de cateteres para infusão de substâncias como soluções de hidratação
parenteral e medicamentos, e eventual ocorrência de pneumotórax e flebites; ou ainda
referentes à omissão de tratamento bem definido como evidência, desde que não haja
contraindicações claras. O tipo mais comum de iatrogenia é secundário a administração de
medicamentos, com as chamadas reações adversas a medicamentos (RAMs). Em pacientes
hospitalizados, tem-se verificado que a frequência de reações medicamentosas é 3-7 vezes
maior em idosos em relação aos jovens. As RAMs tem sido relacionadas com problemas comuns
entre os idosos, como depressão, quedas, constipação, imobilidade, comprometimento
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cognitivo e fratura de quadril. O envelhecimento condiciona mudanças fisiológicas que
interferem diretamente na farmacocinética e farmacodinâmica dos fármacos, modificando seu
perfil de metabolismo e excreção e favorecendo a ocorrência das RAMs. Além disso, as
interações medicamentosas e o uso de medicamentos considerados inapropriados para os idosos
contribuem de maneira significativa para tais eventos adversos.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
São modificações do efeito de medicamentos que ocorrem quando dois ou mais agentes são
administrados concomitantemente. A interferência pode ser recíproca ou pode haver alteração
na atividade de apenas um deles. As interações podem ser benéficas e aproveitadas para
melhorar o efeito terapêutico dos medicamentos. Outras vezes, no entanto, as interações são
nocivas aumentando ou diminuindo a eficácia de determinada medicação e elevando o risco de
toxicidade e reações adversas graves.
Cerca de 7% das RAMs são devidos a interações medicamentosas, cujo risco é maior em
pacientes idosos e usuários de múltiplos medicamentos, variando de aproximadamente 30%
quando da utilização concomitante de dois medicamentos, a praticamente 100% quando o
número de medicamentos é igual a 8. As interações podem apresentar graus diferentes de
gravidade:
➢ Interações leves: pequeno significado clínico, não demandando mudanças na prescrição,
de modo geral.
➢ Interações moderadas: provocam efeitos adversos clinicamente relevantes, exigindo
monitorização do paciente.
➢ Interações graves ou tóxicas: podem causar dano permanente ao paciente e devem ser
evitadas.
Em torno de 3-5% das interações medicamentosas tem repercussão clínica e são chamadas de
interações adversas, o que ocorre de modo mais importante nos casos em que os níveis tóxico e
terapêutico de um fármaco são muito próximos. Quanto ao mecanismo de ação, as interações
podem ser farmacêuticas, farmacocinéticas ou farmacodinâmicas.
❖ Farmacêuticas
Reações por mecanismo físico, gerando incompatibilidade entre o fármaco e, por exemplo, um
veículo, como pode ocorrer com a anfotericina B, que se precipita quando misturada à solução
fisiológica, ou por mecanismo químico, como no caso da penincilina G, que, quando diluída em
solução de dextrose a 5% é degradada e perde sua ação.
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❖ Farmacocinéticas
➢ São constituídas pelas modificações que um fármaco promove na absorção, distribuição,
metabolismo e/ou excreção de demais agentes quando administrados.
➢ Os fármacos podem inferir na absorção de outros, aumentando ou diminuindo a
velocidade de esvaziamento gástrico, como os anticolinérgicos, que, por reduzir a
mortalidade gástrica, diminuem a absorção de outros agentes, e a metoclopramida, que,
agindo ao contrário aumenta a mesma.
➢ Quanto à distribuição, sabe-se que as medicações possuem afinidades diferentes em
relação às proteínas plasmáticas, de modo que a que tem maior afinidade desloca a
outra, que fica com sua fração livre elevada e, portanto, sua ação farmacológica
aumentada. Ex.: AAS, que desloca a varfarina de sua ligação com a albumina e, logo,
aumenta sua ação e o risco de hemorragia.
➢ O metabolismo das medicações depende em grande maioria dos sistemas enzimáticos
hepáticos e, à proporção que um fármaco inibe esses sistemas e, portanto, o
metabolismo de outro, aumenta sua meia vida, logo sua ação e, eventualmente,
favorece sua toxicidade, enquanto as que induzem os sistemas enzimáticos diminuem a
atividade dos outros agentes.
➢ Quanto à excreção, um medicamento pode aumentar ou diminuir a eliminação de outro,
quer por aumento de sua excreção por incremento da filtração glomerular e secreção
tubular, quer pelo oposto, com diminuição das anteriores e aumento da resposta tubular.
❖ Farmacodinâmica
São as que se fazem junto aos receptores ou independente destes, nos órgãos alvo. Porem ser
sinérgicas, como no caso do sulfametoxazol e da trimetropina ou antagônicos, como os AINEs e
anti-hipertensivos.
Mecanismos farmacocinéticos:
➔ Absorção:
• A absorção gastrintestinal de fármacos pode ser afetada pelo uso concomitante de outros
fármacos que: Possuam grande área de absorção no organismo;Sofram ligação ou quelação;
Alterem o pH gástrico; Alterem a motilidade intestinal; Afetem proteínas de transporte como a
glicoproteína P e transportadores de ânions orgânicos.
➔ Distribuição:
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Entre os mecanismos pelos quais as interações medicamentosas alteram a distribuição dos
fármacos estão: Competição por ligação às proteínas plasmáticas; Descolamento dos sítios de
ligação nos tecidos; Alterações nas barreiras teciduais, como a inibição da glicoproteína P na
barreira hematoencefálica. O deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos tenderia a
aumentar transitoriamente a concentração sanguínea do fármaco deslocado.
➔ Metabolismo:
O metabolismo dos fármacos pode ser estimulado ou inibido por terapia concomitante, e a
importância do efeito pode ser tanto desprezível quanto drástica. O metabolismo do fármaco
ocorre primariamente no fígado e na parede do intestino delgado, mas há outros locais,
incluindo plasma, pulmões e rins. A indução (estimulação) das isozimas do citocromo P450 no
fígado e no intestino delgado pode ser causada por fármacos como barbitúricos, bosentana,
carbamazepina, efavirenz e erva-de-são-joao. Os indutores enzimáticos também podem
aumentar a atividade metabólica da fase II, como a glicuronidação. Entre os fármacos que
inibem o metabolismo de outros fármacos pelo citocromo P450 estão: amiodarona,
androgênios, atazanavir, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina,ciclosporina,
delavirdina, diltiazem, difenidramina, dissulfiram, enoxacino, eritromicina, fluconazol,
fluoxetina, fluvoxamina, furanocumarinicos, indinavir, isoniazida, itraconazol, cetoconazol,
metronidazol, mexiletina, miconazol, omeprazol, paroxetina, quinidina, ritonavir, sulfametizol,
sulfametoxazol, verapamil, voriconazol, zafirlucaste e zileutona.
➔ Excreção renal:
A excreção renal de determinados fármacos que sejam ácidos fracos ou bases fracas pode ser
influenciada por outros fármacos que afetam o pH urinário. Para alguns fármacos, a secreção
ativa nos túbulos renais é uma via importante de eliminação. Glicoproteína P, transportadores
de ânions orgânicos e transportadores de cátions orgânicos estão envolvidos na secreção ativa
de alguns fármacos nos túbulos, e a inibição desses transportadores pode inibir a eliminação
renal com aumento na concentração sérica do fármaco. Entre os medicamentos parcialmente
eliminados pela glicoproteína P estão digoxina, ciclosporina, dabigatrana, colchicina,
daunorrubicina e tracolimo. A concentração plasmática desses medicamentos pode ser
aumentada por inibidores da glicoproteína P, como amiodarona, claritromicina, eritromicina,
cetoconazol, ritonavir e quinidina.
Mecanismos farmacodinâmicos:
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➢ Quando são administrados medicamentos com efeitos farmacológicos semelhantes,
geralmente observa-se uma resposta aditiva ou sinérgica.
➢ Os dois fármacos podem ou não atuar no mesmo receptor para produzir esse efeito.
Teoricamente, os fármacos que atuam no mesmo receptor ou no mesmo processo
costumam ter efeito aditivo.
➢ Os fármacos que atuam em receptores ou processos sequenciais diferentes podem atuar
sinergicamente. Por outro lado, fármacos com efeitos farmacológicos opostos podem
reduzir a resposta de um ou de ambos.
FÁRMACOS
Estatinas
Mecanismo de ação e Efeitos:
A etapa enzimática limitante na síntese do colesterol é a HMG-CoA redutase, que catalisa a
conversão de HMG-CoA a ácido mevalônico. A sinvastatina, a lovastatina e a pravastatina são
inibidores competitivos, específicos e reversíveis de HMG-CoA redutase. A rosouvastatina e
atorvastatina são inibidores de ação prolongada. A diminuição da síntese hepática de colesterol
suprarregula a síntese do receptor de LDL, aumentando a remoção de LDL do plasma para os
hepatócitos. O principal efeito bioquímico das estatinas, portanto, é reduzir o LDL plasmático.
Outras ações da estatina: Melhora da função endotelial; Redução da inflamação vascular;
Redução da agregação plaquetária; Aumento da neovascularização em tecido isquêmico;
Aumento de células progenitoras endoteliais circulantes; Estabilização da placa aterosclerótica;
Efeitos antitrombóticos; Aumento da fibrinólise; Inibição da migração de células germinativas
durante o desenvolvimento; Imunossupressão; Proteção contra sepse.
➔ Farmacocinética:
• As estatinas de ação curta são dadas por via oral, à noite, para reduzir o pico matinal de
síntese de colesterol. São bem absorvidas e extraídas pelo fígado, seu local de ação, e sofrem
extenso metabolismo pré-sistêmico através das vias citocromo P450 e glicuronidação. A
sinvastatina é um pró-fármaco inativo de lactona; é metabolizado no fígado dando origem à sua
forma ativa, o ácido graxo beta-hidroxilado correspondente.
• Todas as estatinas são biotransformadas no fígado. A excreção ocorre principalmente pela bile
e pelas fezes, mas também ocorre alguma eliminação urinária.
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➔ Toxicidade:
• Em alguns pacientes, ocorrem elevações na atividade da aminotransferase sérica (até 3x o
normal). Esse aumento costuma ser intermitente e, em geral, não está associado a outras
evidências de hepatotoxicidade. A terapia pode ser mantida nesses pacientes na ausência de
sintomas se os níveis da aminotransferase forem monitorados e estáveis.
• Em alguns pacientes, que podem apresentar doença hepática subjacente ou história de abuso
de álcool, os níveis podem ultrapassar 3 vezes os valores de referência. Esse achado está
associado a uma hepatotoxicidade mais grave. Esses pacientes podem apresentar mal-estar,
anorexia e reduções abruptas dos níveis de LDL. A medicação deve ser imediatamente suspensa
nesses pacientes, bem como nos pacientes assintomáticos cuja atividade de aminotransferase
permanece persistentemente elevada acima de 3 vezes o limite superior da normalidade.
• Esses fármacos devem ser usados com cautela e em doses reduzidas em pacientes com doença
hepática parenquimatosa, asiáticos e idosos. O consumo excessivo de álcool tende a agravar os
efeitos hepatotóxicos das estatinas. Observam-se aumentos discretos da atividade da
creatina-cinase (CK) no plasma de alguns pacientes em uso de inibidores da redutase, com
frequência em associação a uma atividade física intensa.
• O catabolismo da lovastatina, da sinvastatina e da atorvastatina ocorre principalmente pela
CYP3A4.
• Inibidores da redutase dependentes de 3 A4 tendem a acumular-se no plasma na presença de
fármacos que inibem o citocromo 3 A4 ou que competem com ele. Esses fármacos incluem
antibióticos macrolídeos, ciclosporina, cetoconazol e seus congêneres, alguns inibidores da
protease do HIV, tracolimo, nefedazona, fibratos, paroxetina, venlafaxina e outros.
• O uso concomitante de inibidores da redutase com amiodarona e verapamil também resulta
em risco aumentado de miopatia. Em contrapartida, certos fármacos, como a fenitoína, a
griseofulvina, os barbitúricos, a rifampicina e as tiazolidinedionas, aumentam a expressão da
CYP3A4 e podem reduzir as concentrações plasmáticas dos inibidores da redutase dependentes
de 3 A4.
• Os inibidores da CYP2C9, como cetoconazol e seus congêneres, o metronidazol, a
sulfimpirazona, a amiodarona e a cimetidina, podem aumentar os níveis plasmáticos de
fluvastatina e rosuvastatina. A pravastatina e a rosuvastatina parecem ser as estatinas de
escolha para uso com verapamil, o grupo de agentes antifúngicos como o cetoconazol,
macrolídeos e ciclosporina.
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Antidiabéticos orais
Biguanidas: Metformina
➔ Metabolismo e Excreção:
• A metformina não se liga às proteínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins
na forma de composto ativo. Em consequência do bloqueio da gliconeogênese pela metformina,
o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático e do ácido láctico. Em pacientes com
insuficiência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam o risco de acidose
láctica, que parece constituir uma complicação relacionada com a dose.
➔ Farmacocinética:
• A metformina é bem absorvida por via oral, não se liga a proteínas séricas e não é
biotransformada. A excreção é pela urina.
Sulfonilureias: Glicazida
➔ Farmacocinética:
• Todas se ligam fortemente a albumina plasmática e estão envolvidas em interações com outros
fármacos (ex. salicilatos e sulfonamidas) que competem por esses sítios de ligação. As
sulfonilureias são biotransformadas pelo fígado, a maior parte delas (ou seus metabólitos
ativos) são eliminados na urina, ou pelo fígado de forma que sua ação está aumentada nos
idosos e nos pacientes portadores da doença renal.
➔ Interações medicamentosas:
• Diversos fármacos aumentam os efeitos hipoglicemiantes das sulfonilureias. Foi relatado que
fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, cumarínicos, alguns fármacos uricosúricos (ex.
sulfimpirazona), álcool, inibidores da monoamino-oxidase, alguns agentes antibacterianos
(sulfonamidas, trimetoprina e cloranfenicol) e alguns antifúngicos imidazólicos produzem
hipoglicemia grave quando administrados em conjunto com as sulfonilureias.
• A provável base para a maioria dessas interações consiste na competição pelas enzimas de
metabolismo, porém a interferência na ligação com as proteínas plasmáticas ou com
mecanismos de transporte que facilitam a excreção também pode desempenhar algum papel. Os
agentes que diminuem a ação das sulfonilureias sobre a glicemia incluem os diuréticos
tiazídicos em doses elevadas e os corticoides.
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Antiagregantes plaquetários
Aspirina (AAS):
A aspirina em doses baixas inibe profundamente (> 95%)a síntese de Tromboxano A2
plaquetária por meio da acetilação irreversível de um resíduo de serina no sítio ativo da COX-1.
A administração oral é relativamente seletiva para plaquetas em virtude da eliminação
pré-sistêmica. Outros fármacos não esteroidais que inibem a síntese de TXA2 plaquetária em
mais de 95% (ex. sulfimpirazona, para a qual existem também dados clínicos) podem apresentar
efeitos antitrombóticos, porém onde a inibição da síntese de TXA2 não atinge esse limiar
existem evidências que tais fármacos são pró-agregantes, relacionados à inibição da COX-2,
possivelmente devido à inibição da PGI2, antiagregante.
Antagonistas do receptor de adenosina (P2Y) – Tienopiridinas:
Na atualidade, o principal agente é o clopidogrel; o prasugrel foi recém-introduzido. Esses
fármacos inibem a agregação plaquetária induzida por ADP através de inibição irreversível dos
receptores P2Y12, com os quais se ligam através de uma ponte dissulfeto.
➔ Farmacocinética e Efeitos adversos:
• O clopidogrel é bem absorvido quando administrado por via oral. É um pró-fármaco e é
convertido no seu metabólito sulfidril ativo pelas enzimas CYP no fígado, incluindo a CYP2C19.
• Existe um potencial para interação com outros fármacos, como o omeprazol, que é
metabolizado pelo CYPC19 e, por esse motivo, a bula atual não recomenda a utilização do
clopidogrel juntamente com inibidores da bomba de prótons. O clopidogrel pode causar
dispepsia, rash ou diarreia. As graves discrasias sanguíneas causadas pela ticlopidina são muito
raras com o clopidogrel.
Inibidores da bomba de prótons
• O omeprazol é inibe irreversivelmente a H+K+ ATPase (a bomba de prótons), ou seja, a etapa
terminal na via secretora de ácido. Reduzem-se as secreções de ácido gástrico basal e a
estimulada por alimentos. O fármaco é uma base fraca e se acumula no ambiente ácido dos
canalículos da célula parietal estimulada, onde é ativado.
➔ Farmacocinética:
• A via de administração mais comum é a oral, embora existam algumas preparações injetáveis.
O omeprazol é administrado por via oral, mas como se degrada rapidamente em pH baixo, é
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administrado em cápsulas contendo grânulos de revestimento entérico. É absorvido e, do
sangue, entra nas células parietais e depois nos canalículos.
• Os IBPs são administrados como profármacos inativos. Para proteger o profármaco ácido-lábil
de sua rápida destruição no lúmen gástrico, os produtos orais são formulados para liberação
tardia, na forma de cápsulas ou comprimidos de revestimento entérico, resistentes a ácido. Após
passar pelo estômago e alcançar o lúmen intestinal alcalino, o revestimento entérico
dissolve-se, e o profármaco é absorvido.
• Os IBPs sofrem rápido metabolismo hepático e sistêmico de primeira passagem, e apresentam
depuração renal insignificante. Não há necessidade de redução da dose em pacientes com
insuficiência renal ou com doença hepática leve a moderada; entretanto, deve ser considerada
em pacientes que apresentam grave comprometimento hepático.
➔ Interações medicamentosas:
• A redução da acidez gástrica pode alterar a absorção dos fármacos cuja biodisponibilidade é
afetada pela acidez intragástrica, como cetoconazol, itraconazol, digoxina e atazanavir.
• Todos os IBPs são metabolizados pelos citocromos P450 hepáticos, incluindo CYP2C19 e
CYP3A4. O omeprazol pode inibir o metabolismo da varfarina, do Diazepam e da fenitoina.
• A FDA divulgou um alerta sobre uma interação adversa potencialmente importante entre o
clopidogrel e os IBP. O clopidogrel é um profármaco cuja ativação exige a isoenzima hepática
P450 CYP2C19, que também está envolvida, em graus variáveis, no metabolismo dos IBP
(particularmente o omeprazol, esomeprazol, lansoprazol e dexlansoprazol). Por conseguinte, os
IBPs podem reduzir a ativação do clopidogrel (e sua ação antiplaquetária).
Agentes anti-hipertensivos
Agentes bloqueadores dos receptores de angiotensina: Losartana.
• Fármaco bloqueador do receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1). O metabolismo do Losartano
a EXP3.174 e metabólitos invasivos é mediado pelas CYP2C9 e CYP3A4.
• A depuração plasmática do losartano e do EXP 3.174 ocorre por depuração renal e hepática
(metabolismo e excreção biliar). A depuração plasmática do Losartano e do EXP 3.174 é afetada
pela presença de insuficiência hepática, mas não pela renal.
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• Ademais, a EXP 3.179, um metabólito ativo do losartano sem efeitos no receptor da
angiotensina, reduz a suprarregulação sem efeitos no receptor da angiotensina, reduz a
suprarregulação do mRNA da COX-2 e a geração de prostaglandinas dependente da COX.
Bloqueadores de canais de cálcio: Anlodipino
➔ Absorção, excreção e eliminação:
• Embora a absorção desses agentes seja quase completa após a administração oral, sua
biodisponibilidade é reduzida, às vezes de modo acentuado, pelo metabolismo hepático de
primeira passagem. Os efeitos desses fármacos tornam-se evidentes em 30-60 min após a
administração de uma dose oral, com exceção dos agentes de absorção mais lenta e ação mais
longa, como o anlodipino, o isradipino e o felodipino.
➔ Interações:
• Quando usados com quinidina, os bloqueadores de canal de cálcio podem provocar hipotensão
excessiva, especialmente em pacientes com estenose subaórtica hipertrófica idiopática.
Agentes antifúngicos sintéticos
Azóis:
• Os azóis são um grupo de agentes fungiásticos sintéticos com amplo espectro de atividade,
baseado nos núcleos imidazol (clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol,
tioconazol e sulconazol) ou triazol (itraconazol, variconazol e fluconazol). Os azois inibem a
enzima fúngica 3A do citocromo P450, lanosina 14alfa-desmetilase, que é responsável pela
conversão do lanosterol em ergosterol, o principal esterol na membrana celular fúngica. A
depleção resultante de ergosterol altera a fluidez da membrana e isso interfere na ação das
enzimas associadas à membrana. O efeito final é a inibição da replicação. Os azois inibem
também a transformação das células de leveduras de cândida em hifas- a forma invasiva
patogênica do parasita.
➔ Fluconazol:
• O fluconazol é bem absorvido e pode ser administrado por via oral ou intravenosa. Ele atinge
concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano e nos líquidos oculares, e é usado para
tratar a maioria dos tipos de meningite fúngica. Tem meia-vida de aproximadamente 25 horas; é
eliminado sem alterações principalmente na urina.
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• O fluconazol sofre absorção completa pelo TGI. As concentrações plasmáticas são
essencialmente iguais, seja quando administrado por via oral ou por via intravenosa, e a
biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimento nem pela acidez gástrica. A
excreção renal é responsável por > 90% da eliminação do fármaco, e a sua meia-vida de
eliminação é de 25-30 h. O fluconazol é um inibidor da CYP3A4 , CYP2C9 e CYP2C19. Fármacos
que apresentam concentrações plasmáticas elevadas quando administrados simultaneamente
aos agentes azois antifúngicos: losartano, omeprazol.
AINEs
Diclofenaco:
➔ Mecanismo de ação:
• O diclofenaco tem atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. Apresenta
seletividade para COX-2.
➔ Absorção, distribuição e eliminação:
• O diclofenaco tem rápida absorção, ampla ligação às proteínas e meia vida de 1-2h. Há um
substancial efeito de primeira passagem, de modo que a disponibilidade sistêmica do
diclofenaco é de apenas cerca de 50%. O fármaco acumula-se no liquido sinovial após a
administração oral, o que pode explicar por que o efeito terapêutico é consideravelmente mais
longo do que a meia-vida plasmática.
• O diclofenaco é metabolizado no fígado por um membro subfamília CYP2C em
4-hidroxidiclofenaco, o principal metabólito, e outras formas hidroxiladas; após glicuronidação
e sulfuração, os metabólitos são excretados na urina (65%) e na bili (35%).
PÉ DIABÉTICO
EPIDEMIOLOGIA
A prevalência global de UPD é estimada em 6%, com incidência cumulativa ao longo da vida de
25%. O risco de morte em 5 anos para pacientes com UPD é 2,5 maior que em pacientesdiabéticos e sem úlceras. Os dados são provavelmente mais altos em países com baixa situação
socioeconômica e em desenvolvimento. No Brasil, um estudo de 2010 com base em um modelo
hipotético envolveu uma população de 7,12 milhões de pessoas com DM2 e estimou 484.500
úlceras em pé diabético (UPD) ao ano, 169.600 admissões hospitalares e 80.900 amputações, das
quais 21.700 teriam desfecho de morte. Considerando-se o número estimado de diabéticos para
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o país em 2019 de 16,8 milhões, esses números potencialmente estariam mais que duplicados. O
acompanhamento por mais de 10 anos de 247 pacientes diabéticos, com ou sem prévia
amputação, comprovou mortalidade cumulativa com 1, 3, 5 e 10 anos de 15,4, 33,1, 45,8 e
70,4%, respectivamente.
FATORES DE RISCO
Fatores associados ao risco para o pé diabético, além da neuropatia, vasculopatia e infecção,
incluem o mau controle glicêmico, uso do tabaco, comorbidades (como a hipertensão arterial
sistêmica), tempo de diagnóstico do diabetes maior que 10 anos, uso de calçados inadequados,
corte das unhas inadequado, bem como úlceras e amputações prévias, que classificam o paciente
em um risco mais elevado.
FISIOPATOLOGIA
As UPD são comumente causadas por estresse repetitivo em uma área sujeita a grande estresse
vertical ou de cisalhamento em pacientes com neuropatia periférica, com ou sem a doença
arterial periférica. Traumatismos externos, decorrentes, sobretudo, de calçados inadequados,
objetos dentro dos calçados, caminhar descalço, quedas, acidentes e tipo de atividade, são
responsáveis por 80 a 90% das UPD. Lesões pré-ulcerativas, como bolhas, pele macerada,
micoses interdigitais e calosidades, podem ocasionar UPD, se não houver intervenção em tempo
hábil.
Polineuropatia diabética
A exposição prolongada à hiperglicemia provoca danos às fibras nervosas finas (tipo-C e
delta-A), acarretando insensibilidade e, em fases mais avançadas, acometimento das fibras
grossas (beta-A e alfa-A), produzindo deformidades estruturais nos pés. Danos às fibras grossas
também resultam em perda da propriocepção, do movimento articular e da noção de posição
segmentar nas pernas e nos pés, e, em estágios avançados, em fraqueza muscular e alterações
da arquitetura óssea. Observam-se, então, deformidades neuropáticas típicas como dedos em
garra ou em martelo, proeminências de metatarsos e acentuação do arco plantar.
Consequentemente, surgem áreas de pressão anormal (metatarsos; região dorsal e plantar dos
dedos dos pés) e modifica-se o padrão normal da marcha ao caminhar. Assim, a tríade da UPD é
a conjunção de polineuropatia diabética (PND), deformidade e traumatismo.
O comprometimento das fibras simpáticas (finas) pela neuropatia autonômica periférica resulta
em diminuição ou ausência de sudorese (anidrose) e pele ressecada, predispondo a rachaduras e
fissuras. Além disso, alterações na microcirculação pela denervação dos receptores nociceptivos
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perivasculares e pelo espessamento da membrana basal dos capilares desequilibram os
mecanismos reguladores da vasodilatação e vasoconstrição, com aumento do fluxo e surgimento
de fístulas arteriovenosas que desviam esse fluxo dos tecidos profundos. O resultado clínico é
um pé “quente”, veias dorsais distendidas e, algumas vezes, edema.
O processo de glicosilação não enzimática e a maior deposição de produtos avançados de
glicosilação tardia (AGES) em fibras do colágeno, articulações e pele favorecem a limitação da
mobilidade articular, com redução da amplitude articular, sobretudo na região subtalar. A
incapacidade do hálux de realizar dorsiflexão e extensão (demonstrada pela goniometria),
deformidades nos pés e alterações no padrão da marcha resultam em modificações na
biomecânica e pressões plantares anormais. O traumatismo repetitivo do caminhar não é
percebido, devido às perdas da sensibilidade protetora plantar e da sensibilidade dolorosa,
surgindo hiperqueratose e calos, que aumentam a pressão local em até 30%. Caso a carga não
seja removida e redistribuída, lesões se instalarão nas áreas de pressão das deformidades, com
ruptura da pele e consequente infecção.
Pé de Charcot
Uma complicação grave e incomum é a neuroartropatia de Charcot ou pé de Charcot,
considerada uma síndrome inflamatória que surge após lesão ou traumatismo leve
despercebido, cirurgia, infecção, amputação menor ou úlcera prévia, ocorrendo um ciclo
contínuo de inflamação. Apresenta-se frequentemente sem aviso e pode rapidamente evoluir
para deformidade grave e irreversível do pé, e resultar em ulceração e amputação. A inflamação
descontrolada do pé causa osteólise, deslocamento da fratura e desabamento dos ossos
afetados. O sistema de sinalização do ligante do receptor do ativador do fator nuclear kappa
B/osteoprotegerina (RANKL/OPG) tem papel relevante após o estabelecimento do ciclo
inflamatório: a liberação de citocinas pró-inflamatórias, interleucina-1 (IL-1) e o fator de
necrose tumoral alfa (TNF-α) induzem maior expressão do RANKL, o qual estimula a transcrição
do fator nuclear kappa-beta (NF-κB), o que favorece a maturação de osteoclastos e subsequente
osteólise. O NF-κB estimula a produção da OPG a partir dos osteoblastos; a OPG modula a
atividade do RANKL e a expressão do NF-κB, inativando a via, em uma autorregulação.
Contudo, no pé de Charcot isso não ocorre e RANKL, NF-κB, atividade osteoclástica e citocinas
pró-inflamatórias estabelecem um ciclo contínuo de osteólise local. A inter-relação de PND,
neuropatia autonômica e atividade osteoclástica ainda não está totalmente esclarecida. Sabe-se
que a denervação simpática associa-se a aumento do fluxo sanguíneo periférico e reabsorção
óssea mediada pela ação do polipeptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP; do inglês,
calcitonin gene related peptide), um peptídeo secretado nos terminais nervosos, que regula a
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síntese do óxido nítrico (NO) em alguns tecidos. O NO pode modular tanto a formação quanto a
reabsorção óssea in vitro.
A NC é unilateral em 80% dos casos, e as luxações articulares e fraturas comprometem o arco
médio, com distribuição desordenada da carga no tarso, no metatarso e no tornozelo, sendo de
pior prognóstico os danos em calcâneo e tornozelo. O risco de deformidades crônicas é elevado,
porque nem sempre o paciente adere ao tratamento prolongado (6 a 12 meses), que é baseado
na descarga do peso com gesso de contato total ou gesso de fibra de vidro. O diagnóstico
diferencial com a osteomielite, na presença de ulceração, constitui um desafio clínico. A grave
alteração da estrutura do pé, pelo desabamento ósseo no mediopé, resulta no chamado pé em
mata-borrão, que evolui com altos riscos de UPD e amputação.
Doença arterial obstrutiva periférica
A doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) é definida como qualquer doença arterial
obstrutiva aterosclerótica abaixo do ligamento inguinal, resultando em redução do fluxo
sanguíneo para as extremidades inferiores. A sintomatologia tem baixa sensibilidade
diagnóstica, visto que está ausente em 25 a 50% dos casos e pode ser atípica, principalmente se
houver PND. Claudicação intermitente ocorre em apenas 30%. A DAOP influencia diretamente o
desenvolvimento de UPD e determina sua evolução mediante o grau de gravidade da isquemia.
As lesões surgem após traumatismo, mesmo de pequena intensidade, predominam nas faces
lateral e medial dos pés, bem como nas extremidades digitais, e são dolorosas (na ausência de
PND). A DAOP constitui um fator de risco independente para UPD e amputação, além de estar
associada a maior risco cardiovascular.
QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO
O exame físico inicia-se por avaliação do calçado e sua remoção, além de remoção das meias, e
deve ser realizado regularmente a partir do 5o ano de duração do DM1 e ao diagnóstico do DM2,
e o acompanhamento do paciente deve ser feito de acordo com a estratificação de risco. Deve-se
realizar inspeção da arquitetura dos pés, das condições e da coloração da pele e das unhas, além
de verificar a presença de pelos e palpar os pulsos das artérias pediosas dorsaise tibiais
posteriores.
➢ Testes qualitativos
Avaliam fibras grossas e finas, de modo qualitativo, com respostas subjetivas de presença ou
ausência de sinais: diapasão 128 Hz (sensibilidade vibratória), martelo (reflexos aquileus), pino,
palito ou neurotip (sensibilidade à dor), martelo de Buck (reflexos aquileus).
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➢ Testes semiquantitativos
O monofilamento de 10 g avalia a sensibilidade protetora plantar, conduzida pelas fibras grossas
mielinizadas. A recomendação da American Diabetes Association (ADA) e da American
Association of Clinical Endocrinologists (AACE),também adotada pela Sociedade Brasileira de
Diabetes (SBD), é realizar o teste em quatro áreas plantares de cada pé – hálux (região plantar
da falange distal) e primeira, terceira e quinta cabeças de metatarsos –, embora o IWGDF
recomende o teste em apenas três locais (hálux e primeira e quinta cabeças de metatarsos).
O bioestesiômetro e o neuroestesiômetro têm maiores especificidades do que o monofilamento
e quantificam o limiar da sensibilidade vibratória pela amplitude em volts: 0 a 50 e 1 a 100,
respectivamente. O limiar > 25 volts indica 7 vezes mais risco de UPD e incidência de ulceração
de 20%. Tem como limitação o custo bastante superior ao do monofilamento.
➢ Vasculares
O diagnóstico clínico não provê valor confiável por várias limitações:
■ Polineuropatia coexiste em vários pacientes e mascara os sintomas de DAOP (claudicação
intermitente e dor isquêmica em repouso)
■ O exame físico não assegura DAOP nem identifica sua gravidade
■ A coexistência de edema, PND e infecção pode dificultar o desempenho de testes
■ Calcificação da camada média arterial limita a compressibilidade das artérias na insuflação do
manguito durante a tomada do índice tornozelo-braquial (ITB), fornecendo valores elevados.
A palpação dos pulsos deve ser sempre efetuada, porém há grande variação intra e
interobservadores, mesmo em mãos experientes. O ITB é a relação da maior pressão sistólica
das artérias distais de ambos os pés (artérias tibiais posteriores e pediosas), aferida com Doppler
manual (transdutor de 8 a 10 MHz), pela maior pressão sistólica aferida nas artérias braquiais. O
ponto de corte do ITB normal é > 0,9 e < 1,15 a 1,3. Um valor < 0,9 é indicativo de isquemia
(sensibilidade de 95% e especificidade de quase 100%) e impõe um acompanhamento constante
do paciente, inclusive por cirurgião vascular. É importante ressaltar que, em função de
insensibilidade, pacientes diabéticos podem não se queixar de claudicação intermitente,
sintoma mais precoce da DAOP.
➢ Termometria e termografia
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Detecção precoce e monitoramento da inflamação/infecção têm sido descritos há vários anos,
por meio da temperatura da pele com termometria a laser, objetivando diagnosticar UPD aguda
ou recidiva precoce de lesão crônica, bem como monitorar a evolução do pé de Charcot. O ponto
de corte ≥ 2°C de diferença entre áreas ou no pé contralateral indica inflamação e/ou infecção. A
termografia infravermelha na superfície do pé é também utilizada para identificar potenciais
pontos quentes (hotspot). A combinação de termometria com termografia foi validada e surge
como uma ferramenta mais eficaz, com melhores sensibilidade (> 60%) e especificidade (> 79%),
contornando o problema de falso-positivos.
TRATAMENTO
Úlceras nos pés cicatrizam-se na maioria dos pacientes se o profissional se basear nos princípios
de tratamento descritos abaixo. No entanto, mesmo o tratamento ideal da úlcera não pode
compensar o trauma repetido no leito da úlcera ou tratamento inadequado de isquemia ou
infecção. Pacientes com úlceras mais profundas geralmente requerem tratamento intensivo e,
dependendo da sua situação social, recursos locais e infraestrutura, podem ser hospitalizados.
1. Descarga de peso e proteção da úlcera
O tratamento para alívio da pressão preferido para a úlcera plantar neuropática é um dispositivo
de alívio da pressão não removível, na altura do joelho, ou seja, um gesso de contato total (GCT)
ou um dispositivo removível (bota de descarga de peso pré-fabricada removível que pode ser
modificada, tornando-se irremovível). Quando um dispositivo de alívio da pressão não
removível na altura do joelho é contraindicado ou não é tolerado pelo paciente, considere o uso
de um dispositivo removível na altura do joelho. Se tal dispositivo for contraindicado ou não
tolerado, considere o uso de um dispositivo de alívio da pressão na altura do tornozelo. Sempre
eduque o paciente a respeito dos benefícios da adesão ao uso do dispositivo removível.
Se outras formas de alívio biomecânico não estiverem disponíveis, considere o uso de uma
espuma, mas sempre em combinação com calçados adequados. Quando há infecção ou
isquemia, a descarga de peso ainda é importante, mas seja mais cauteloso, conforme discutido
na diretriz sobre alívio de pressão do IWGDF. Para úlceras não plantares, use um dispositivo
removível de alívio de pressão na altura do tornozelo, modificações nos calçados, espaçadores
dos dedos ou órteses, dependendo do tipo e da localização da UPD.
2. Restauração da perfusão do tecido
Em pacientes com pressão no tornozelo <50 mmHg ou ITB <0,5, considere urgente a realização
de exames de imagem vascular e de acordo com os achados, considerar a realização de
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revascularização. Considere também a revascularização se a pressão do dedo do pé for <30
mmHg ou PtcO2 <25 mmHg. No entanto, os médicos podem considerar a revascularização em
níveis de pressão mais altos em pacientes com extensa perda de tecido ou infecção. Quando
uma úlcera não mostra sinais de cicatrização após seis semanas, apesar do manejo ideal,
considere a revascularização, independentemente dos resultados dos testes diagnósticos
vasculares descritos acima.
Se há possibilidade de amputação extensa (ou seja, acima do tornozelo), primeiro considere a
opção de revascularização. O objetivo da revascularização é restaurar o fluxo de pelo menos
uma das artérias do pé, de preferência a artéria que supre a região da úlcera. Porém, evite a
revascularização quando, na perspectiva do paciente, a relação risco-benefício em relação à
probabilidade de sucesso for desfavorável.
Selecione uma técnica de revascularização com base em fatores individuais (como distribuição
morfológica da DAP, disponibilidade de veia autógena, comorbidades do paciente) e na
experiência do cirurgião. Após um procedimento de revascularização, sua eficácia deve ser
avaliada com uma medição objetiva da perfusão. Os tratamentos farmacológicos para melhorar
a perfusão não têm se mostrado benéficos. Enfatize esforços para reduzir o risco cardiovascular
(interrupção do tabagismo, controle da hipertensão e dislipidemia, uso de medicamentos
antiplaquetários).
3. Tratamento da infecção
Úlcera superficial com infecção limitada aos tecidos moles (leve):
• Limpe, desbride todo o tecido necrótico e halo de hiperqueratose ou calosidades;
• Inicie terapia antibiótica oral empírica direcionada a Staphylococcus aureus e estreptococos (a
menos que haja razões para considerar outros patógenos prováveis ou adicionais).
Infecção profunda ou extensa e com potencial para ameaçar os membros (infecção moderada ou
grave):
• Avalie urgentemente a necessidade de intervenção cirúrgica para remover tecido necrótico,
incluindo osso infectado, libere pressão do local ou drene abscessos;
• Faça avaliação para DAP; se presente, considere tratamento urgente, incluindo
revascularização;
• Inicie terapia antibiótica empírica, parenteral e de amplo espectro, voltada para bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas comuns e obrigatoriamente anaeróbios;
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• Ajuste (restrinja e direcione, se possível) o regime de antibióticos com base na resposta clínica
à terapia empírica e nos resultados de cultura e antibiograma.
4. Controle metabólico e tratamento de comorbidades
• Otimize o controle glicêmico, se necessário com insulina. Trate o edema ou a desnutrição, se
presente.
5. Tratamento local da úlcera
• A inspeção regular da úlcera por um profissional de saúdetreinado é essencial, e sua
frequência depende da gravidade da úlcera e da patologia subjacente, da presença de infecção,
da quantidade de exsudação e do método de tratamento da úlcera.
• Desbride a úlcera e remova halo de hiperqueratose ou calosidade circunjacente (de preferência
com instrumentos cirúrgicos) e repita conforme necessário.
• Selecione curativos para controlar o excesso de exsudação e manter o ambiente úmido. Não
molhe os pés, pois isso pode induzir a maceração da pele. Considere pressão negativa para
ajudar a cicatrizar úlceras pós-operatórias.
Considere um dos seguintes tratamentos adjuvantes em úlceras não infectadas que não
cicatrizam após 4-6 semanas, apesar do tratamento clínico ideal:
• Curativo impregnado de octassulfato de sacarose em úlceras neuroisquêmicas (sem isquemia
grave);
• Um patch multicamadas de leucócitos autólogos, plaquetas e fibrina para úlceras com
isquemia moderada ou sem isquemia moderada;
• Aloenxertos de membrana placentária em úlceras com ou sem isquemia moderada;
• Oxigenioterapia sistêmica como tratamento adjuvante em úlceras isquêmicas que não
cicatrizam apesar da revascularização.
6. Educação para os pacientes e familiares
• Instrua os pacientes (e familiares ou cuidadores) sobre o autocuidado adequado das úlceras
nos pés e como reconhecer e relatar sinais e sintomas de infecção nova ou agravada (por
exemplo, início de febre, mudanças nas condições locais da úlcera, agravamento da
hiperglicemia).