Imidazol: Estrutura e Propriedades

Prévia do material em texto

ç~
I
H
CAPÍTULO 17
Itnidazol
o anel do imidazol contém dois átomos de nitrogênio localizados nas posições 1 e 3, respectivamente;
sistemático é 1,3-diazol e é um pentágono regular planar.
f:~NHN S )=N-C=:N!( -NH
N
I cimetidina
H
o imidazol é aromático. Um dos átomos de nitrogênio contribui com dois elétrons para o sexteto eletrônico 1T, o
átomo de nitrogênio contribui com um elétron e os outros três átomos de carbono, com um elétron cada. Os elétr
estão distribuídos sobre cinco átomos, mas concentrados principalmente sobre os átomos de nitrogênio.
Um dos produtos naturais mais importantes derivado do imidazol é o amino ácido L-histidina.
N--;(YC02H
~) NHN 2
I
H
Alguns fármacos que contêm em sua estrutra o anel imidazólico, como a cimetidina (usada no tratamento de úlc
duodenais e gástricas), o metronidazol (usado no tratamento de infecções de tricomoníases e amebas) e o bífo
(agente antifúngico), são mostrados a seguir:
. bifonazol
O imidazol forma cristais incolores, tem p.f. de 90°C e p.e. de 256°C, é solúvel em água e outros solventes próticos,
mas apenas ligeiramente solúvel em solventes apróticos. Imidazóis têm alto ponto de ebulição e fusão quando compara-
dos a pirrol, oxazol e tiazol devido à molécula do imidazol ser doadora e aceptora de ligações de hidrogênio, e somente
ligações de hidrogênio intermoleculares serem formadas.
No estado sólido, o imidazol forma associações em cadeia com estruturas anguladas, conferindo uma textura fibrosa
aos cristais. Quando dissolvido em água, as ligações N-H---N são deslocadas por N-H---O e ligações N---H-O. Ao contrá-
rio, o 1-metilimidazol é um líquido, de p.f. -r.-c e p.e. de 198°C. É ligeiramente solúvel em água.
Imidazol 93
o anel imidazólico, com um pH fisiológico de 7,4, existe na estrutura da histidina, de proteínas como uma base livre
e como ácido conjugado (pKa = 7,0) devido a um equilíbrio regulador ácido-base. Especialmente em enzimas, o anel atua
orno uma base de Bronsted ou como um ácido de Bronsted de acordo com a demanda; por exemplo, atua como um
tampão. É também apto para formar complexos com íons metálicos. Tais propriedades não são encontradas em qualquer
utro aminoácido proteinogênico.
A cimetidina é usada no tratamento de úlceras do duodeno ou gástricas, reduzindo a secreção ácida e bloqueando o
-eceptor de histamina que estimula a secreção gástrica (receptor de Hj), mas não afeta o receptor Hj'
Entre as aplicações sintéticas do imidazol, o uso de l-acilimidazol como agente acilante é de grande importância. Em
nalogia com amidas, l-acilimidazóis são freqüentemente chamados de imidazolidas, porém, ao contrário das amidas,
nenhum par de elétrons no nitrogênio é disponível para o me some rismo das amidas .
••
Por esta razão, acilimidazóis são muito mais reativos que as N,N-dialquilamidas e, como os anidridos ou cloretos de
ácido, são aptos a transferir o grupo acil para água, alcoóis, fenóis e aminas, como exemplificado a seguir:
o O
II ~ R108 +
II ~
R10H + R2-C-N •• • R2-C-N
~N ~NH~
08
~I~~ O
N~--. R2-C-N ~ R2--{ +
I ~NH ~NH
OR1 E0 OR1
l,l'-Carbonildiimidazóis, preparados a partir do fosgênio e imidazol, são particularmente reativos. Até a temperatura
ambiente, reagem vigorosa mente com água, formando imidazol e dióxido de carbono. Com ácidos carboxílicos em sol-
ventes apróticos, l-acilcarbonilimidazol é formado, sendo capaz de transacilação intermolecular.
O
F\N-~-N~
N~ \ç:::N
N~ + CO2 +
~NH
~ ~ O ~
I 'N-C-O~ + N I
N~ R ~NH
~~
R-C-N I\ç:::N
Os I-acilírnidazóis resultantes podem ser usados como agentes acilantes, como descrito a seguir; afinal os imidazóis
atuam como catalisadores nucleofílicos para a hidrólise de derivados de ácidos.
O
II ~
R-C-N (f) I CIe
~NH
+ N~
~NH
oH20. R----{
OH
+ Hei
<.:"•
r
94 Imidazol
SÍNTESE
Condensação de compostos 1,2-dicarbonílicos com acetato de amônio e um aldeído
A condensação de um composto 1,2-dicarbonílico com acetato de amônio e um aldeído é empregada na síntese -~
imidazóis. O acetato de amônio é a fonte ade NH3.
Reação
o
CH30C6H4XO
+ H
CH30C6H4 O
F
Mecanismo
R1'!r-N
~ ~ __Â
R1 N R
I 2
H
Reação de uma «-halo ou o-hídrôxi cetona:com uma amidina
Uma outra rota para a síntese de imidazol consiste na reação de uma o-halo ou o-hídróxí cetona com uma amidina.
Condensação de cianamidas e «-amino cetonas
o-Amino cetonas podem ser condensadas com cianamidas para formarem 2-aminoimidazóis.
Imidazol 95
ÇÕES
eações ácido-base
Imidazóis são bases moderadamente fortes e o valor do pKa do ácido conjugado do imidazol é 7,0. Eles formam sais
em vários ácidos, como cloretos, nitratos, oxàlatos e picratos.
o íon imidazólico reage mais lentamente que o imidazol com eletrófilos, mas mais rapidamente com nucleófilos.
Os imidazóis não substituídos na posição 1 são ácidos fracos. O valor do pKa do imidazol é 14,52; assim, sua acidez
:: maior que a do pirrol e a do etanol. O sal de sódio do imidazol é formado com etóxido de sódio em etanol.
O ânion imidazol tem uma estrutura simétrica e é um nucleófilo que pode reagir com uma variedade de eletrófilos. O
idazol comporta-se anfotericamente; por exemplo, pode-se compará-lo à piridina e ao pirrol, mas substituintes podem
"';:-erara basicidade e acidez do imidazol em certos casos.
N
(~ + HCI +.•~.
NH
N
(~ + EtONa .c=~.
NH
automerismo anular
H
I
N((±) Cle
~
H
N(e) Na(±)+ EtOH
~
Uma conseqüência direta do caráter anfotérico de imidazóis l,3-não substituídos é o rearranjo dos imidazóis 4-substituídos
correspondentes ísômeros 5-substituídos e vice-versa, próprio de uma rápida transferência de hidrogênio da posição 1 para 3.
Este caso especial de protontropia é conhecido como tautomerismo anular. Em solução, o equilíbrio é estabelecido
rapidamente e os tautômeros não podem ser isolados; entretanto, sua presença pode ser detectada por métodos
espectroscópícos. Neste caso (ex.: R = CH3), o composto é conhecido como 4(5)-metilimidazol e, com certos substituintes
...
é:
®/R1
-- Z,} X8 ---HX-+-JIo
I
H
96 Imidazol
R, o equilíbrio tende predominantemente para um dos isômeros, por exemplo, no caso do 4-nitroimidazol ou do 5-metm::.-
imidazol. O tautomerismo anular também tem sido constatado em imidazóis 4,5-substituídos.
Metalação
Imidazóis substituídos na posição 1, como 1-metilimidazol, reagem com n-BuLi em dietil éter, formando os correspoc-
dentes 2-litioimidazóis.
Z)
I
Me
n-BuLi (~\
JIo N~Li
I
Me
Muitos imidazóis 1,2-dissubstituídos são acessíveis pela ação de eletrófilos sobre estes compostos. Como exernpk
iodometano produz 1,2-dimetilimidazol, e cloreto de trimetilsilano produz 1-metil-2-trimetilsilimidazol. Imidazóis cc:::.
substituintes na posição 2 também podem ser sintetizados, existindo um grupo protetor hidrolisável, tal como um grun-
etoximetil na posição 1.
Litiação de imidazóis 1,2-dissubstituídos ocorre na posição 5. Imidazóis metalados são preparados também pela trocr
metal-halogênio de haloimidazóis que podem reagir com eletrófilos.
Reações com reagentes eletrofílicos
Alquilações, acilações, sulfonações e sililações ocorrem nos átomos de nitrogênio dos imidazóis. Outros reagentes
podem atuar nas posições do carbono 4 e 5, que são equivalentes como resultado do tautomerismo anular.
Os imidazóis reagem com haloalcanos na presença de bases fortes. O átomo de nitrogênio atua na substituiçãc
nucleofílica do halogênio, e os sais quaternários, inicialmente formados, usualmente sofrem rápida desprotonaçã
levando para 1-alquilimidazóis, os quais podem reagir com um segundo equivalente do haloalcano para formar os
de 1,3-dialquilimidazólio.
Altos rendimentos são obtidos preparando-se o imidazolato de sódio a partir do imidazol e do hidróxido de sc-
dio, o qual reage posteriormente com o haloalcano ou o dialquil sulfato em CH2CI2, acetonitrila ou metanol. Devicr
ao caráter ambidentado do ânion imidazolil, irnidazóis 4- ou 5-substituídos produzem misturas de 1,4- e 1,5-imidazé..:
dissubstituídos.
Imidazol 97
o sal de sódio do imidazol reage com cloretos de ácido, cloretos de sulfonilaou cloreto de trimetilsilila em CH2Clz,
crmando os correspondentes imidazóis l-substituídos. Como na acilação, imidazóis 4- ou 5-substituídos são produzidos
-orno mistura de produtos.
O imidazol sofre halogenação, reações de substituição eletrofílica e acoplamento-aza no carbono, mostrando reativida-
.:> similar ao pirrol. Cloração com cloreto de sulfurila produz 4,5-dicloroimidazol, bromação com bromo em solução
_uosa produz 2,4,5-tribromoimidazol e iodação com 12 em solução alcalina aquosa forma 2,4,5-triiodoimidazol.
CI
S02CI~ =t)
CI N
I
H
O acoplamento-aza é feito em solução alcalina aquosa, e é o íon imidazolil que reage com o eletrófilo. A substituição
rre na posição 2, com a carga negativa deslocalizada sobre as posições 1 e 3.
ç)
I
H
Diferentemente da halogenação e do acoplamento-aza, a nitração e a sulfonação ocorrem muito lentamente pelo fato
~ as reações serem conduzidas em meio ácido com formação de cátions imidazolínios; por exemplo, na nitração com
- o nítrico CHNO;>.
-r-'; itroimidazol e 4,5-dinitroimidazol são obtidos sob condições mais drásticas. A sulfonação do imidazol com oleum
o sulfúrico concentrado) a 160°C produz o ácido 4-imidazolsulfônico.
reações de imidazóis com nucleófilos ocorrem lentamente e demandam condições rigorosas. O ataque do
leófilo ocorre na posição 2; por exemplo, l-metil-4,5-difenilimidazol reage com KOH a 300°C para formar imidazol-
:~-I)-ona.
.:
I
H
ções com reagentes nuc1eófilos
98 Imidazol
-HBr ~~o
Me
As reações de substituição nucleofílicas de 2-haloimidazóis são somente possíveis sob condições drásticas.
HNJ
Um grupo nitro na posição 4- ou 5- aumenta a reatividade. Os sais de 1,3-dialquil ou 1,3-diacilimidazólio reagem ~
rápido com nucleófilos, usualmente com abertura do anel.