Conservantes, Antioxidantes e Ajustadores de pH e tampões

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Conservantes 
 
❖ Antimicrobianos são substâncias adicionadas 
às formas farmacêuticas não estéreis com o 
intuito de protegê-las do crescimento micro-
biológico ou de microrganismos que são intro-
duzidos inadvertidamente durante ou após o 
processo de fabricação 
❖ No caso de produtos estéreis acondicionados 
em recipientes de doses múltiplas, conservan-
tes antimicrobianos são adicionados para inibir 
o crescimento de microrganismos que podem 
ser introduzidos a partir da retirada de doses 
individuais 
❖ Devem ser adicionados às preparações far-
macêuticas ou cosméticas manipuladas ex-
temporaneamente quando existe a possibilida-
de de contaminação e crescimento microbia-
no, no momento da preparação ou durante o 
uso pelo paciente ou responsável 
❖ USP (Capítulo 1.151) – Antimicrobianos são exigi-
dos para a maioria das FF contendo água e 
para um sistema não aquoso, as pomadas of-
tálmicas 
❖ 
 
▪ Utilização imediata (evitar contaminação) 
▪ Não há presença de água 
▪ pH do meio < 3 e > 9 
▪ Componente com propriedade antimicro-
biana na formulação 
❖ 
▪ Produtos para neonatos 
▪ Soluções oftálmicas destinadas ao uso em 
cirurgias de olhos, com córneas não intac-
tas, ou para injeção intraocular 
▪ Parenterais com volume > 30mL 
❖ 
 
▪ Prepare o produto em uma única dose e 
use imediatamente 
▪ Prepare uma quantidade limitada para usar 
em um curto período de tempo, armaze-
ne sob refrigeração e rotule com um 
prazo de validade curto 
❖ 
▪ Eficaz em concentração baixa e atóxico 
contra uma grande variedade de organis-
mos 
▪ Atóxico e não sensibilizante nas concen-
trações requeridas, tanto interna quanto 
externamente 
▪ Quimicamente estável sob condições 
normais de uso, em um intervalo amplo 
de pH e temperatura 
▪ Solúvel na concentração requerida 
▪ Compatível com grande variedade de 
fármacos e excipientes 
▪ Isento de odor desagradável, sabor, cor 
ou sensação de ardência 
▪ Inerte com relação aos materiais de acon-
dicionamento 
▪ Custo razoável 
❖ 
 
▪ Para uso oral: 
 Álcoois e glicóis 
 Ácidos orgânicos 
 Ésteres do ácido p-hidroxibenzoico 
(parabenos) 
▪ Para uso tópico: 
 Álcoois e glicóis 
 Ácidos orgânicos 
 Ésteres do ácido p-hidroxibenzoico 
(parabenos) 
 Derivados orgânicos mercuriais 
▪ Para uso oftálmico: 
 Álcoois 
 Ácidos orgânicos 
 Ésteres do ácido p-hidroxibenzoico 
(parabenos) 
 Compostos de amônio quaternário 
 
Uso Oral 
❖ 
▪ Álcool etílico ou etanol: 
 Concentração efetiva (CE) depende 
do pH da solução e da quantidade 
de água livre 
 CE = 15% (meio ácido) e 17,5% 
(meio neutro ou levemente alcalino) 
de água livre 
 Álcool USP – entre 92,5 e 93,8% 
por peso (p/p) – uso interno e ex-
terno 
 Álcool desidratado ou absoluto USP 
– não menos que 99,2% (p/p) 
 Álcool desidratado para injeção USP 
 Álcool diluído NF – entre 41 a 42% 
(p/p) 
 Álcool para limpeza USP – unica-
mente para uso externo 
▪ Álcool benzílico: 
 Leve odor aromático e sabor forte-
mente picante 
 pH neutro 
 Solúvel em água e álcool 
 CE = bactericida de 1 a 2% 
 Devido ao sabor picante, é pouco 
utilizado, especialmente quando se 
trata da via oral 
 Útil em preparações tópicas e pa-
renterais 
 Eficácia não afetada pelo pH 
▪ Propilenoglicol: 
 CE = idêntica ao do álcool etílico 
 Insolúvel em clorofórmio, éter, óleos 
voláteis, óleos fixos e óleo mineral 
 Miscível com água, álcool etílico, 
álcool isopropílico, PEG 400 e ace-
tona (1g/15mL) 
 Uso externo e interno, também co-
mo veículo, solvente e/ou umectan-
te 
▪ Glicerina: 
 CE = preserva um volume de “água 
livre” igual a seu próprio volume 
 Não é habitualmente usada como 
conservante de forma isolada (geral-
mente se associa ao álcool etílico) 
 Não é miscível com óleos fixos e 
com o óleo mineral 
 Miscível com água, álcool etílico, 
álcool isopropílico, acetona, PEG 
400, clorofórmio, éter e óleos volá-
teis 
 Uso externo e interno, como veícu-
lo, solvente e/ou umectante 
❖ 
▪ Ácido benzoico/ Benzoato de Na/ Benzoato 
de K: 
 Forma ativa: ácido benzoico 
 Concentração efetiva: ácido benzoi-
co de 0,1 a 0,3% 
 A quantidade presente na forma ati-
va é dependente do pH da solução 
 Efetivamente pH-dependente (não 
efetivo em pH > 5) – idem para o 
benzoato de sódio 
 Solúvel em óleos fixos e álcool, pra-
ticamente insolúvel em água (1g/ 
300mL de água e 3mL de álcool) 
 Seus sais de sódio e potássio são 
bastante solúveis em água 
▪ Ácido sórbico/ Sorbato de potássio: 
 Forma ativa: ácido sórbico 
 CE = 0,05 a 0,2% 
 Como o ácido benzoico, a quantida-
de presente de forma ácida ativa é 
dependente do pH da solução 
 É um dos conservantes com menor 
toxicidade oral 
 Pode causar irritação da pele (uso 
tópico) 
 Solúvel em álcool e propilenoglicol 
 Seus sais são muito solúveis em 
água 
❖ 
▪ Metilparabeno ou Nipagin: 
 Solúvel em propilenoglicol, glicerina 
e insolúvel em óleo mineral 
 CE = 0,05 a 0,25% 
 Conservante em uma ampla varie-
dade de pH 
▪ Propilparabeno ou Nipazol: 
 Solúvel em álcool e propilenoglicol 
 CE = 0,02 a 0,04% 
 Mais efetivo quando usado em asso-
ciação com o metilparabeno (0,18% 
de metil + 0,02% de propilparabe-
no) 
 Metil e proprilparabeno: uso oral, tó-
pico, oftálmico e parenteral 
 Pode ocorrer sensibilização (muco-
sas) 
 
Uso Tópico 
❖ 
▪ Álcool etílico 
▪ Álcool isopropílico (muito tóxico para uso 
oral – CE mesma que o etanol) 
▪ Propilenoglicol 
▪ Glicerina 
▪ Álcool benzílico 
❖ 
▪ Ácido benzoico 
▪ Ácido sórbico 
❖ 
▪ Metilparabeno 
▪ Propilparabeno 
▪ Butilparabeno 
❖ 
▪ Cloreto de benzalcônio (0,004 a 0,02%) 
▪ Cloreto de benzetônio (0,01 a 0,02%) 
▪ Cloreto de cetilpiridínio (0,01 a 0,02%) 
▪ Todos possuem muitas incompatibilidades 
(substâncias aniônicas, tensoativos não-
iônicos em grandes concentrações, citra-
tos, iodetos, nitratos e permanganatos) 
❖ 
 
▪ Acetato de fenilmercúrio (0,002 a 0,01%) 
▪ Nitrato de fenilmercúrio (0,002 a 0,01%) 
▪ Timerosal: 1g/1mL de água e 12mL de 
álcool (0,001 a 0,02%) 
 
Uso Oftálmico 
❖ Preparações devem ser estéreis e as de dose 
múltipla devem conter conservantes 
❖ Acetato e Nitrato de Fenilmercúrio 
❖ Timerosal 
❖ Ácido Feniletílico 
❖ Benzoado de Sódio 
❖ Clorhexedina 
❖ Cloreto de Benzalcônio 
❖ Cloreto de Cetilpiridínio 
❖ Clorobutanol 
▪ É volátil, apresenta-se incolor ou sob a 
forma de cristais brancos com odor de 
cânfora 
▪ Difícil dissolução em água (1g/125mL), mas 
solúvel em etanol, éter, glicerina e água 
quente 
▪ CE = 0,5% 
▪ Também é usado como preservante em 
cosméticos 
▪ Terapeuticamente é um sedativo leve e 
analgésico local (uso em odontologia) 
▪ Também usado em FF parenterais 
 
▪ Incompatibilidades: 
 Hidrolisa-se a ácido clorídrico em 
soluções com pH neutro ou superi-
or (solução tamponada com pH de 
5,0 a 5,5) 
 Sofre adsorção em recipientes de 
polietileno 
 Inativado pelo Tween 80 e PVP 
 Nitrato de prata e sais sódicos de 
sulfonamidas 
❖ EDTA Dissódico 
❖ Metil e Propilparabeno 
❖ Propionato de Sódio 
 
Usados em Cosméticos 
❖ 
▪ Amplo espectro, especialmente quando 
combinado com parabenos 
▪ Solúvel em água 
▪ pH indicado: 3 a 9 
▪ Concentração máxima: 0,6% 
▪ Não pode ser aquecida a mais de 45 a 
50 graus, pois vai liberar amônia e inativar 
o conservante 
❖ 
▪ Amplo espectro, especialmente para 
gram negativo 
▪ Muito solúvel em água 
▪ pH indicado: 3 a 9 
▪ Concentração máxima: 0,5% (0,1 a 0,5%) 
▪ Instável a temperaturas superiores a 60ºC 
❖ 
▪ Amplo espectro (ineficaz contra gram 
negativo) 
▪ Inativados por tensoativos catiônicos e 
não-iônicos 
❖ 
▪ Composto não-iônico 
▪ Amplo espectro 
▪ Solúvel em água, álcool etílico e propile-
noglicol 
▪ pH indicado: 6 a 8 
▪ Concentração máxima: 0,6% 
▪ Inativados por proteínas, tensoativos cati-
ônicos e não-iônicos 
❖ 
▪ Amplo espectro▪ Solúvel em água 
▪ Inativado pela gelatina e proteínas em 
geral 
▪ Irritante para mucosas e altamente reativo 
e volátil 
▪ Concentração máxima: 0,2% (0,05 a 
0,2%) 
❖ 
▪ Antimicrobiano e desinfetante de espec-
tro estreito, por isso é muito usado junta-
mente com os parabenos 
▪ Solubilidade: 1 grama se dissolve em 43mL 
de água, 50mL de óleo de oliva e 143mL 
de óleo mineral 
▪ É miscível com glicerina, etanol 95% e 
acetona 
▪ Apresenta efeitos tóxicos a longo prazo 
(durante exposições prolongadas – mais 
ocupacional) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Antioxidantes 
 
❖ Prevenir ou inibir as oxidações 
❖ Quando adicionados às formas farmacêuticas, 
protegem os componentes da formulação 
suscetíveis à degradação química por oxida-
ção 
❖ compostos orgânicos que 
podem formar complexos com íons metálicos 
e, dessa forma, inibir a capacidade catalítica 
dos íons metálicos nos processos de oxidação 
❖ Devem ser adicionados às preparações quan-
do estas contêm substâncias (ativo ou excipi-
ente), que sejam suscetíveis à degradação 
química por oxidação 
❖ 
 
▪ Incolor tanto na forma original como na 
forma oxidada 
▪ Não-tóxico e não-sensibilizante tanto ex-
terna como internamente na concentra-
ção requerida 
▪ Custo razoável 
▪ Não ser reativo com o material de emba-
lagem e acondicionamento, ou seja, não 
deve adsorver, penetrar ou interagir com 
o mesmo 
▪ Efetivo em uma concentração baixa e 
não tóxica 
▪ Estável e efetivo nas condições normais 
de uso, em um intervalo amplo de tempe-
ratura e pH 
▪ Solúvel na concentração requerida 
▪ Compatível com uma grande variedade 
de fármacos e excipientes 
▪ Livre de odor e sabor desagradável e 
picante 
❖ 
▪ Ácido ascórbico (CE: 0,05 a 0,3%) – solú-
vel em água, álcool, propilenoglicol, gliceri-
na e praticamente insolúvel em óleos ve-
getais 
▪ Bissulfito de sódio (CE: 0,5%) – solúvel em 
água e pouco solúvel em álcool 
▪ Metabissulfito de sódio (CE: 0,02 a 1,0%) – 
solúvel em água, glicerina e pouco solúvel 
em álcool 
▪ Sulfito de sódio (CE: 0,01 a 2,0%) – solúvel 
em água, glicerina e praticamente insolú-
vel em álcool 
▪ Tiossulfato de sódio (Ce: 0,05%) – muito 
solúvel em água e insolúvel em álcool 
▪ Formaldeído sulfoxilato de sódio (CE: 
0,005 a 0,5%) – facilmente solúvel em 
água e pouco solúvel em álcool 
▪ Monotioglicerol 
▪ Ácido hidrofosfórico 
▪ Dióxido de enxofre 
❖ 
▪ Butil-hidroxianisol (BHA) (CE: 0,005 a 
0,01%) – cera sólida ou pó de cor branca 
ou ligeiramente amarelada, apresentando 
odor suave e é insolúvel em água, facil-
mente solúvel em álcool (95%) e propile-
noglicol, solúvel a 50% ou mais em álcool, 
ácido isopropílico, lipídeos e óleos 
▪ Butil-hidroxitolueno (BHT) (CE: 0,01%) – 
sólido cristalino branco ou amarelado, 
apresentando odor suave e é insolúvel 
em água, glicerina e propilenoglicol, solú-
vel em álcool, álcool isopropílico e aceto-
na, além de ser mais solúvel em óleos ve-
getais e lipídeos que o BHA 
▪ Galato de propila (propilgalato) (CE: 0,005 
a 0,15%) – pouco solúvel em água e facil-
mente solúvel em álcool e propilenoglicol 
▪ Palmitato de ascorbila (CE: 0,01 a 0,2%) – 
muito pouco solúvel em água e em óleos 
vegetais, enquanto que 1 grama se dissol-
ve em 9,3mL de álcool 
▪ -Tocogerol (vitamina E) (CE: 0,01 a 0,1%) 
– óleo viscoso amarelo ou amarelo esver-
deado que é insolúvel em água, solúvel 
em álcool e miscível em acetona e óleos 
vegetais 
▪ Terc-butilhidroquinona (TBHQ) – é o anti-
oxidante sintético mais moderno e efici-
ente, sendo mais eficiente que BHA e 
BHT em conservar óleos vegetais poli-in-
saturados e gorduras animais 
❖ 
▪ EDTA dissódico ou edetato dissódico: 
 CE: 0,1% 
 Solúvel em água (1g/11mL) e pouco 
solúvel em álcool 
 Muito utilizado em sucos e em 
frascos de coleta de sangue (pois se 
conecta com o cálcio do sangue e 
impede a coagulação) 
▪ Ácido edético: 
 Muito pouco solúvel em água 
(1g/2000mL) 
 CE: 0,1% 
▪ Edetato Cálcico Dissódico: 
 Solúvel em água (1g/2mL) e muito 
pouco solúvel em álcool 
 Muito usado como agente terapêu-
tico em caso de envenenamento 
por chumbo ou para remoção de 
outros metais pesados do organis-
mo 
 CE: 0,1% 
▪ Ácido cítrico: 
 Solúvel em água e álcool (1g/1mL) 
 CE: 0,3 a 2,0% 
 Encontrado em frutas cítricas 
 Pode ser usado como ajustador de 
pH 
 
▪ Ácido tartárico: 
 Solúvel em água (1g/0,75mL), em 
álcool (1g/2,5mL) e solúvel em 
glicerina 
 CE: variável 
 Presente em grandes quantidades 
em vinhos e suco de uva 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ajustadores de pH e Tampões 
 
❖ 
▪ Substância que, quando dissolvida na 
água, fornece íons hidrogênio H+ 
▪ Espécies que doam prótons (H+) 
❖ 
▪ Substância que, quando dissolvida na 
água, fornece íons hidroxila OH- 
▪ Espécies que podem aceitar prótons (H+) 
❖ 
▪ Substância ou mistura de substâncias que, 
quando presente em solução, resiste à 
mudança de pH pela adição de quantida-
des pequenas de ácido ou base 
▪ Capacidade de um tampão é a medida da 
resistência à alteração de pH da solução, 
quando ácido ou base são adicionados 
❖ 
▪ Preparações aplicadas às membranas 
sensíveis, como olhos ou passagens 
nasais, ou injetáveis (músculos, vasos san-
guíneos, órgãos, tecidos ou lesões) – pH 
próximo ao fisiológico do tecido em 
questão 
▪ Absorção pode ser melhorada quando 
alguns fármacos se apresentam em 
solução na forma ionizada ou não-ionizada 
▪ Estabilidade química de muitos fármacos 
em solução pode ser melhorada dentro 
de uma certa faixa de pH 
▪ A solubilidade aquosa de muitos fármacos 
orgânicos depende do grau em que 
esses eletrólitos fracos estão presentes 
na forma iônica (dependente do pH da 
solução) 
❖ 
▪ Inicialmente considere a via de administra-
ção da forma farmacêutica 
 Uso sistêmico: não devem ser tóxi-
cas (exemplo: ácido bórico e borato 
de sódio, que possuem uso em 
preparações oftálmicas, mas não 
por via sistêmica, em decorrência da 
toxicidade do ânion borato 
 Preparações líquidas para uso oral: 
não devem ter sabor desagradável 
 Preparações parenterais: devem ser 
estéreis ou esterilizáveis 
▪ Não devem causar irritação, independen-
te da via de administração 
▪ Sistemas menos complexos: 
 Se a formulação necessita apenas 
de um ajuste de pH em um dado 
valor, em geral uma solução diluída 
(0,1 a 0,2N) de ácido clorídrico ou 
hidróxido de sódio pode ser empre-
gada 
 Solução de bicarbonato de sódio 
injetável – muito usada para elevar 
o pH de algumas preparações pa-
renterais 
 A solução de ácido bórico 1,9% 
pode ser empregada para tampo-
nar soluções de uso oftálmico que 
requerem faixa de pH mais ou 
menos 5 
 Outros tampões como acetato de 
Walpole (3,6 a 5,6), citrato (2,5 a 
6,5), fosfato de Sorenson (6 a 8) e 
tampão oftálmico de Palitzsch (6,1 a 
9,1) são adequados a situações mais 
específicas 
▪ Se uma solução-tampão deve ser prepa-
rada, esteja seguro de que a substância 
escolhida seja quimicamente estável, 
solúvel o suficiente, compatível com 
outros componentes da formulação, des-
provida de odor e cor, bem como de que 
não seja sensibilizante ou tóxica pela via 
de administração empregada 
▪ Exemplos de agentes acidificantes, alcalini-
zantes e tamponantes: ácido acético, 
ácido bórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, 
ácido láctico, acetato de sódio, bicarbona-
to de sódio, carbonato de sódio, citrato de 
sódio ou potássio, hidróxido de sódio ou 
potássio, fosfato de sódio dibásico, fosfato 
de sódio ou potássio monobásico