RESUMO FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES

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FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES
· FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS: a doença artrítica é uma das afecções inflamatórias crônicas mais comuns nos países desenvolvidos. Artrite reumatoide é causa comum de incapacidade. As alterações articulares envolvem inflamação, proliferação da sinóvia e erosão da cartilagem e do osso. As citocinas inflamatórias primárias (IL-1 e TNF-α) têm papel importante na patogênese. Os fármacos mais usados são os Antirreumáticos Modificadores da Doença (ARMD) e os AINEs. Os primeiros podem suspender ou reverter a doença.
· FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DA DOENÇA: costumam ser denominados fármacos de segunda linha, pois só se recorre a eles quando outras terapias falharam. Seus efeitos tem inicio lento (meses), sendo habitual tratar-se com AINEs durante esta fase de indução. 
· Metotrexato: antagonista do ácido fólico que tem atividade citotóxica e imunossupressora e potente ação antirreumática. Fármaco de primeira escolha. Tem inicio de ação mais rápido que outros ARMDs. Pode causar discrasias sanguíneas e cirrose hepática. É muitos superior a outros ARMDs com relação a eficácia e efeitos adversos. É dado em conjunto com fármacos anticitocinas.
· Sulfassalazina: produz remissão na artrite reumatoide ativa e também é usada para doença inflamatória intestinal crônica. Pode atuar removendo metabólitos tóxicos de oxigênio produzidos por neutrófilos. É um complexo de sulfonamida (sulfaparadina) e salicilato. É separada em suas partes componentes por bactérias do intestino, sendo o ácido 5-aminossalicilico o suposto radical que faz a remoção dos metabólitos tóxicos.. Efeitos adversos são reações cutâneas e leucopenia, mas são reversíveis com a suspensão do fármaco. Pode comprometer a absorção de ácido fólico. Também pode ocorrer uma diminuição reversível da contagem de espermatozoides. Pode ocorrer depressão da medula óssea e reações de tipo anafilático em alguns pacientes. Pode ser necessária a monitoração hematológica. 
· Penicilamina: é a dimetilcisteína. Produzida da hidrólise da penicilina. O isômero D é usado no tratamento da doença reumática. Efeitos são observados após semanas. Diminui a resposta imunológica, a geração de IL-1 e/ou tem efeito sobre a síntese de colágeno, impedindo a maturação do colágeno recém-sintetizado. Tem um grupo tiol altamente reativo e a capacidade de quelar metais (aproveitada no tratamento da doença de Wilson = deposição patológica de Cu, causando neurodegeneração ou na intoxicação por materiais pesados). Administrada VO com somente 50% absorvida. Concentração plasmática máxima em 1-2h e é eliminada na urina. Dose aumentada gradualmente. Efeitos adversos: rashes e estomatites, anorexia, febre, náuseas e vômitos, além de distúrbios da gustação. Ocorre proteinúria em 20% dos pacientes. Necessário monitoramento hematológico no início do tratamento. Leucopenia e anemia falciforme são CONTRAINDICAÇÕES ABSOLUTAS. Não deverá ser empregada com compostos de ouro.
· Compostos de Ouro: AUROTIOMALATO DE SÓDIO e a AURANOFINA. Efeito lento, com ação máxima em 3-4 meses. Dor e edema articular diminuem, assim como a progressão das lesões. A auranofina, mas não o aurotiomalato, inibe a indução de IL-1 e TNF-α. O aurotiomalato é administrado via IM, enquanto a auranofina é VO. Concentram-se nos tecidos: articulações, células hepáticas, túbulos renais, córtex da suprarrenal e em macrófagos. A eliminação é principalmente via renal, mas uma parte é eliminada no TGI. A meia-vida é de 7 dias, mas aumenta no decorrer do tratamento. Efeitos adversos: 1/3 dos pacientes com o aurotiomalato; com a auranofina são menos frequentes e menos graves; rashes, úlceras bucais, sintomas de resfriado inespecíficos, proteinúria, trombocitopenia e discrasias sanguíneas. Pode ocorrer encefalopatia, neuropatia periférica e hepatite.
· Fármacos antimaláricos: HIDROXICLOROQUINA e a CLOROQUINA são fármacos 4-aminoquinolíticos usados no tratamento e prevenção da malária. Cloroquina é usada em casos em que outros tratamentos falharam. Usados no lúpus, mas contraindicados na artrite psoriática (pioram as lesões da pele). Efeitos antirreumático em 1 mês ou mais. Vigilância da toxicidade ocular.
· FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES: terapia de doenças autoimunes e prevenção de rejeição de transplantes. Risco de uma diminuição de respostas a infecções. Maioria atua na fase de indução da resposta imunológica, reduzindo a proliferação de linfócitos. São usados em combinação com glicocorticoides ou fármacos citotóxicos. Usos clínicos:
· Retardar o progresso da doença reumática = ARMDs (metotrexato, leflunomida, ciclosporina); moduladores de citocinas (adalimumabe, etanercepte.infliximabe), quando a resposta aos ARMDs é inadequada;
· Suprimir a rejeição de órgãos transplantados (ciclosporina, tacrolimo); 
· Suprimir a doença do enxerto-versus-hospedeiro após transplante de medula óssea (ciclosporina);
· Condições autoimunes;
· Doença inflamatória intestinal grave (ciclosporina na colite ulcerativa, infliximabe na doença de Crohn);
· Doença cutânea grave (pimecrolimo, tacrolimo para eczema atópico; etanercepte, infliximabe para psoríase em placas muito grave não responsiva ao metotrexato ou à ciclosporina).
· Podem ser caracterizados como:
· Fármacos que inibem a produção ou ação da IL-2 (ciclosporina, tacrolimo);
· Fármacos que inibem a expressão de genes de citocinas (corticosteroides);
· Fármacos que inibem a síntese de purinas ou pirimidinas (azatioprina, micofenolato de mofetila).
· Ciclosporina: peptídeo cíclico encontrado primeiramente em fungos. Sem efeito sobre a reação inflamatória aguda, mas potente efeito imunossupressor. A principal ação é um efeito inibitório relativamente seletivo sobre a transcrição do gene da IL-2 (efeito semelhante sobre IFN-gama e IL-3). A ciclosporina loga-se à ciclofilina, uma imunofilina. O complexo ciclosporina-ciclofilina se liga à calcineurina (fosfatase), impedindo a ativação de linfócitos Th e a produção de IL-2. É mal absorvida VO. Concentrações plasmáticas máximas atingidas após 3-4h. Meia-vida de aproximadamente24h. Metabolizada no fígado e maioria dos metabólitos eliminada na bile. Acumula-se nos tecidos, permanecendo em tecido linfomieloide e em tecido adiposo após suspensa a administração. Efeito adverso mais comum e mais grave é a nefrotoxicidade. Também podem ocorrer hepatotoxicidade e hiperletargia. Efeitos adversos menos importantes: anorexia, letargia, hirsutismo, tremores, parestesias, hipertrofia gengival e distúrbios gastrointestinais. Não tem efeito depressor sobre a medula óssea. Ações de relevância para a imunossupressão:
· Diminuição da proliferação clonal de linfócitos T (inibição da síntese de IL-2 e diminuição da expressão de seus receptores);
· Redução da indução e proliferação de linfócitos T citotóxicos a partir de TCD8.
· Redução da função de linfócitos T efetores responsáveis por respostas mediadas por células.
· Certa redução de resposta de linfócitos B dependentes por linfócitos T.
· Tacrolimo: é um antimicrobiano macrolídeo de origem fúngica que tem um mecanismo de ação semelhante ao da ciclosporina, mas potência maior. O receptor para este fármaco é uma imunofilina denominada FKBP. O complexo tacrolimo-FKBP inibe a calcineurina. É principalmente utilizado no transplante de órgãos (sirolimo, que ativa uma proteína quinase para produzir seu efeito) e no caso de eczema atópico grave (picrolimo). Administrado VO ou IV, ou em pomada. Metabolizado 99% pelo fígado e tem media-vida de 7h. Efeitos adversos semelhantes aos da ciclosporina, porém mais pronunciados. A incidência de nefrotoxicidade e de neurotoxicidade é mais alta, mas a de hirsutismo é mais baixa. Podem ocorrer distúrbios gastrointestinais e metabólicos.
· Azatioprina: interfere com a síntese de purinas e é citotóxica. Controle de doenças autoimunes e prevenção de rejeição de transplantes. Metabolizado gerando mercaptopurina, análogo de purina que impede a síntese de DNA. Reações imunológicas celulares e mediadas por Ac são reduzidas = inibe a proliferação clonal. Efeito adverso: depressãoda medula óssea. Podem ocorrer náuseas e vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve. 
· Micofenolato de mofetila: derivado semissintético de um antibiótico fúngico usado para evitar a rejeição do órgão. É convertido no organismo em ácido micofenólico, que restringe a proliferação de linfócitos T e Be reduz a produção de linfócitos T citotóxicos (inibição da enzima inosina monofosfato desidrogenase). Administrado VO e é bem absorvido. Hidróxidos de alumínio e de magnésio comprometem a absorção, e a colestiramina reduz as concentrações plasmáticas. O ácido micofenólico passa pelo ciclo êntero-hepático e é eliminado pelos rins na forma de glicuronídeo ativo. Comuns os efeitos adversos gastrointestinais.
· Leflunomida: tem efeito inibitório relativamente específico sobre linfócitos T ativados. Dá origem a um metabólito que inibe a síntese de pirimidinas por inibição da di-hidro-orotato desidrogenase. É ativa por VO e bem absorvida no TGI. Meia-vida prolongada pela circulação êntero-hepática. Efeitos adversos: diarreia, alopecia, elevação das enzimas hepáticas e risco de insuficiência hepática. 
· FÁRMACOS ANTICITOCINAS E OUTROS BIOFÁRMACOS: são anticorporos produzidos por engenharia recombinante. Alguns são administrados em combinação com o metotrexato. São caros e de produção difícil. São limitados a pacientes que não responderam a terapia convencional. Adalimumabe, etanercepte e infliximabe têm como alvo o TNF-α. A anacinra visa a IL-1. O rituximabe, abatacepte, natalizumabe e o efalizumabe têm como alvos receptores nos leucócitos, interferindo com a sinalização ou o trânsito de células. Esses não são utilizados na artrite, já os basiliximabe e o daclizumabe são incluídos na tabela, já que previnem a rejeição de órgãos (bloqueio de receptor de IL-2 e supressão da proliferação de células T). São administrados via parenteral. Pode precipitar uma infecção latente ou encorajar as infecções oportunistas. Outro efeito é desenvolvimento de psoríase-símile. Hipersensibilidade, reações no local das aplicações e sintomas gastrointestinais leves.