NEFROPATIA DIABÉTICA

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ANA LUÍSA RUBIM
NEFROPATIA DIABÉTICA
O diabetes mellitus constitui uma das causas mais frequentes de doença glomerular, insuficiência renal crônica e necessidade de terapia de substituição renal (diálise, transplante).
A classificação atual da doença renal crônica (DRC), independentemente da etiologia, é baseada na taxa de filtração glomerular (TFG) e na excreção urinária de albumina (EUA), pois a relação desses dois parâmetros com desfechos adversos renais e mortalidade é extensamente reconhecida. 
Dessa maneira, tem havido uma ampliação do espectro de apresentações clínicas da doença renal do diabetes (DRD), sendo cada vez mais reconhecido o fenótipo da doença renal não albuminúrica, caracterizada por redução isolada da TFG. 
O termo “nefropatia diabética” deve ser, portanto, reservado somente para pacientes com proteinúria detectável persistente, em geral associada a uma elevação da pressão arterial (PA). 
Embora a taxa de complicações crônicas relacionadas com o diabetes mellitus (DM) venha diminuindo nas últimas duas décadas, tendo ocorrido redução aproximada de 30% na DRD em suas fases mais avançadas, ainda é muito elevado o número de pacientes afetados, pois a incidência de DM continua a aumentar. Por esse motivo, a DRD permanece sendo a principal causa de DRC em pacientes que ingressam em programas de diálise, inclusive no Brasil.
Epidemiologia de nefropatia diabética
A DRD está associada a aumento da mortalidade, principalmente por doença cardiovascular.
Nos Estados Unidos, é a principal causa de diálise e, no Brasil, divide o posto das principais causas de diálise com a hipertensão arterial.
A nefropatia diabética é a causa isolada mais comum de insuficiência renal crônica nos EUA, sendo responsável por 45% dos pacientes que recebem terapia de substituição renal, além de ser um problema que está crescendo rapidamente em todo o mundo. O aumento dramático do número de pacientes com nefropatia diabética reflete o aumento epidêmico na obesidade, na síndrome metabólica e no diabetes melito tipo 2. 
Cerca de 40% dos pacientes com diabetes tipos 1 ou 2 desenvolvem nefropatia, mas em função da prevalência mais alta do diabetes tipo 2 (90%) em comparação com o tipo 1 (10%), a maioria dos pacientes com nefropatia diabética sofre de doença tipo 2. 
As lesões renais são mais comuns nas populações afro-americanas, americanas nativas, polinésias e maori. Os fatores de risco para o desenvolvimento de nefropatia diabética incluem hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia, tabagismo, história familiar de nefropatia diabética e polimorfismos gênicos que afetam a atividade do eixo renina-angiotensina-aldosterona.
Etiopatogênese de nefropatia diabética
Mecanismos de progressão da DRC
A progressão da DRC pode ser considerada um processo de “adaptação glomerular”. A adaptação é caracterizada por um aumento na carga de trabalho por néfron, o que se manifesta com um aumento da TFG de néfron único. Este aumento, inicialmente, é de ajuste, mas no final, torna-se desajustado, pois acarreta lesões adicionais aos néfrons. Teorias sugeridas para explicar esse fenômeno:
· Hipótese hemodinâmica
· Permeabilidade anormal a macromoléculas
· Hipótese do fator de crescimento
· HIPÓTESE HEMODINÂMICA
Após a redução do número de nefrons funcionantes, os nefrons remanescentes desenvolvem hiperfiltração e hipertensão capilar glomerular. Embora as mudanças sejam inicialmente adaptativas para manter a TFG normal, ao longo do tempo se tornam nocivas para a função renal por causa da distenção capilar induzida pela pressão e lesão glomerular.
Histopatologicamente, essa progressão de eventos é manifestada como hipertrofia glomerular e tubular seguida finalmente pela glomeruloesclerose focal, atrofia tubular e fibrose intersticial. Os danos causados pela hiperfiltração glomerular são notavelmente importantes na fisiopatologia que está subjacente à nefropatia diabética.
O estado de hiperfiltração induzido pela hiperglicemia suprarregula a expressão local do SRAA e contribui para a lesão renal progressiva. Nessa circunstância, a estimulação do SRAA provoca lesão glomerular, por aumentar ainda mais a pressão do capilar glomerular pela vasoconstrição arteriolar aferente mediada por angiotensina II, facilitando a lesão por pressão e distensão dos capilares. Em conjunto esses efeitos acarretam lesão endotelial, produção de citocinas pro-fibróticas pelo mesângio e destacamento das células epiteliais glomerulares.
· Permeabilidade anormal a macromoléculas
Outra consequência da lesão renal e ativação do SRAA é a proteinúria. A hipertensão capilar glomerular causada pela hiperfiltração e efeito da AII sobre as arteríolas eferentes leva a um aumento da permeabilidade glomerular e filtração excessiva de proteína. 
O tamanho dos poros é alterado pela AII, aumentando o vazamento de proteínas por meio da membrana basal glomerular. Um SRAA ativado também pode causar proteinúria por meio de novos efeitos na expressão de nefrina no rim.
Considera-se que a nefrina, uma proteína transmembrana localizada no diafragma da fenda do podocito glomerular, desempenha um papel fundamental na função da barreira de filtração glomerular. Ao manter a integridade do diafragma da fenda, a nefrina limita a perda de proteína por meio da MBG. Quando sua expressão é interrompida, pode resultar em proteinúria e suas consequências.
As proteínas presentes na urina são tóxicas para os túbulos, e podem resultar em lesão tubular, em inflamação túbulo-intersticial e em cicatrização (fibrose). O dano tubular é causado pela sobrecarga de proteína dos lisossomos intracelulares, pela estimulação de citocinas inflamatórias e a produção de proteínas de matriz extracelular. Esses processos induzem fibrose túbulo-intersticial renal e cicatrização glomerular. A remissão, ou redução da proteinúria é frequentemente associada a Reno proteção e retardamento da progressão da doença renal.
· Hipótese do fator de crescimento
Embora seja conhecido que a pressão elevada do capilar glomerular e a distensão capilar levem a formação de cicatriz no glomérulo, um SRAA ativado e outros mediadores inflamatórios causam danos irreversíveis nos rins por meio de outros mecanismos. Os efeitos pró-inflamatórios e pró-fibróticos de AII e aldosterona estão na base da lesão que se desenvolve no parênquima renal.
Os produtos finais da glicação avançada (AGEs), acumulam-se na área mesangial e nas paredes dos capilares glomerulares, em pacientes com nefropatia diabética, e como tal podem contribuir para a perpetuação da lesão renal. 
Os AGEs são um grupo heterogêneo de compostos que são produzidos pelas reações sequenciais não enzimáticas de glicação e oxidação de açucares com grupos aminas livres nas proteínas, peptídeos ou aminoácidos. Há várias vias pelas quais os AGEs causam lesão renal:
· Interferem nas proteínas da matriz extracelular (colágeno, elastina e laminina) acarretando alterações na estrutura (fibrose) e na função (hidrofobicidade, carga, elasticidade e remodelação).
· Podem produzir lesões celulares por uma cascata de eventos dependentes do receptor RAGE, levando à transformação de células tubulares em miofibroblastos, e acarretando o desenvolvimento de atrofia tubular e fibrose intersticial.
· Estão envolvidos à geração intracelular de espécies reativas de oxigênio (EROs), que por sua vez, ativam vias de sinalização que desencadeiam efeitos pró inflamatórios e pró fibróticos.
· Seu acúmulo leva à disfunção endotelial (indiretamente), ao aumento da trombogenicidade e a alterações ateroscleróticas aceleradas, com posterior hipoperfusão de órgãos alvo.
Aparentemente, há processos patogênicos diferentes envolvidos na gênese da nefropatia diabética. Três elementos concorrem para o desenvolvimento de nefropatia diabética: fatores metabólicos (hiperglicemia, citocinas, hormônios), hemodinâmicos e genéticos.
hiperglicemia
Existem cada vez mais evidências de que os distúrbios secundários à hiperglicemia são o fator etiológico mais importante no desenvolvimento da nefropatia diabética. 
Quase 20 anos atrás,estudos clínicos randomizados demonstraram que o controle agressivo da glicemia diminui o desenvolvimento da nefropatia, além de outras complicações microvasculares no diabetes tipo 1. Além disso, biópsias renais repetidas documentaram que as lesões renais de nefropatia diabética podem se reverter após transplante de pâncreas bem-sucedido em longo prazo (dez anos).
A hiperglicemia leva ao aumento da geração de espécies reativas de oxigênio, à depleção da forma reduzida da nicotinamida dinucleotídeo (fosfato), à ativação da via do poliol (que pode levar à síntese de novo de diacilglicerol e à maior atividade da proteína quinase C [PKC]), a alterações na via da hexosamina e à glicosilação proteica não enzimática (originando os produtos finais da glicosilação avançada [AGE]). Todos esses eventos implicam o desenvolvimento da nefropatia diabética, assim como as outras formas de vasculopatias diabéticas.
As modificações da MB parecem ligadas à hiperglicemia; por causa desta, parece haver aumento do colágeno IV e da fibronectina, redução de proteoglicanos e interferência na associação dessas moléculas por glicosilação não enzimática das proteínas. 
A glicose liga-se aos grupos amino de proteínas e forma compostos que, por ligações covalentes com grupos amino de outras proteínas, resultam em complexos proteína-proteína. Este fenômeno, inicialmente reversível, origina proteínas glicosiladas que sofrem rearranjo molecular e se tornam produtos glicosilados avançados (AGE).
Os AGE podem causar dano tecidual por sua reatividade com outras proteínas, modificando sua estrutura ou função, ou pela ativação de diversas linhagens celulares, como células endoteliais, fibroblastos, células mesangiais e macrófagos
Estes depositam-se e ligam-se a receptores celulares (macrófagos, células mesangiais e epiteliais), estimulando a produção de citocinas e de fatores de crescimento. Em suas interações com o colágeno, os AGE estimulam a síntese de matriz e colágeno IV pelas células mesangiais que proliferam, surgindo expansão mesangial e compressão dos capilares, além de alteração na função depuradora de macromoléculas, da qual participam também os macrófagos. Soma-se redução na síntese de glicosaminoglicanos, especialmente sulfato de heparano, que modifica a estrutura da MBG e a sua permeabilidade a macromoléculas
Dislipdemia
Não se sabe o mecanismo, mas a hipercolesterolemia é um fator de risco bem documentado para nefropatia diabética, e tende a se agravar uma vez que a nefropatia se desenvolva, gerando um ciclo vicioso
Citocinas e hormônios
Estudos realizados em modelos animais mostraram o papel desempenhado por citocinas, hormônios e vias de sinalização intracelulares no desenvolvimento ou na progressão da nefropatia diabética, em particular do fator de crescimento transformante β (TGF-β), do CTGF (fator de crescimento tecidual conectivo), da angiotensina II, do VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), da endotelina, das prostaglandinas e do óxido nítrico (ON).
O TGF-beta (fator de crescimento transformador beta) tem sua produção aumentada na nefropatia diabética, contribuindo para a proliferação mesangial e síntese de colágeno nos glomérulos. 
Fatores hormonais, como a angiotensina II (que estimula fibroblastos a produzir colágeno), também aumentam na nefropatia diabética e provavelmente possuem um papel importante (até porque o bloqueio de sua síntese ou atuação – com IECA e BRA, respectivamente – reduz a progressão da nefropatia diabética).
Além disso, agentes que interrompem as vias intracelulares por esses fatores ou por outras consequências de hiperglicemia podem fornecer oportunidades terapêuticas futuras.
Hemodinâmica
Os pacientes com DM do tipo 1 e, em menor grau, do tipo 2, apresentam uma taxa de filtração glomerular (TFG) aumentada, a denominada hiperfiltração (TFG > 125 ml/min), que é mediada por uma vasodilatação preferencial da arteríola aferente em relação à arteríola eferente; tal hiperfiltração leva ao aumento do fluxo sanguíneo glomerular e elevação da pressão capilar glomerular. 
Com o diabetes mal controlado, os pacientes desenvolvem hipertrofia glomerular, com um aumento na área da superfície capilar glomerular.
O aumento do fluxo pela arteríola aferente determina hipertensão intraglomerular, que se reflete sobre as alças capilares, estimulando a esclerose glomerular. Essas alterações da hemodinâmica intraglomerular podem contribuir para o início e/ou a evolução da lesão renal diabética. 
A hiperfiltração glomerular nos diabéticos é dependente da hiperglicemia, sendo revertida com o adequado controle glicêmico. Como explicar este fenômeno? Sabemos que a glicose é reabsorvida juntamente com o sódio no túbulo proximal. Logo, mais glicose reabsorvida, mais sódio e água também são reabsorvidos, o que tende a aumentar a volemia. 
Essa tendência de aumento da volemia promove a liberação de peptídio natriurético atrial, cujo efeito é a dilatação da arteríola aferente, aumentando o fluxo glomerular e a natriurese. 
Surge hipertensão intraglomerular que pode, em longo prazo, induzir a glomeruloesclerose.
 Na medida em que a glomeruloesclerose se completa (levando à perda de néfrons), a hiperfiltração compensatória nos néfrons remanescentes acaba acelerando o próprio processo de glomeruloesclerose. Uma forte evidência clínica que sustenta tal hipótese é o comprovado efeito benéfico dos IECA e BRA na prevenção secundária da nefropatia diabética (isto é, essas drogas, ao reduzirem a pressão intraglomerular dilatando preferencialmente a arteríola eferente, são eficazes em prevenir a progressão da nefropatia diabética).
genética
Atualmente, é impossível prever em quais pacientes a nefropatia diabética irá se desenvolver. Embora o mau controle da glicemia ou da pressão arterial, sem dúvida, contribuam para o desenvolvimento da doença, a ocorrência da nefropatia apresenta grande variabilidade interindividual, mesmo após anos de hipertensão e hiperglicemia. Os indivíduos portadores de DM do tipo 1 que possuem irmãos acometidos pela nefropatia diabética apresentam um risco de 70% do desenvolvimento desta doença. Parece também haver uma predisposição hereditária para o desenvolvimento da nefropatia diabética nos pacientes com DM do tipo 2. 
É provável que a nefropatia diabética seja uma doença poligênica. Vários estudos de ligação genética forneceram resultados conflitantes, provavelmente devido à heterogeneidade genética e pelo número relativamente pequeno de casos examinados em cada estudo. Por exemplo, em alguns (mas não todos) os estudos, a inserção de ECA (I)/deleção (D) polimorfismo foi associada a um aumento na incidência do alelo D, que predispõe aos níveis aumentados de ECA e ao desenvolvimento de maior gravidade de uma série de doenças renais não diabéticas. De forma semelhante, outros estudos de ligação sugeriram o envolvimento de polimorfismos do angiotensinogênio e do receptor 1 (AT1) da angiotensina II no desenvolvimento da nefropatia diabética. 
A disfunção endotelial está presente no DM e é associada à síntese vascular deficiente de óxido nítrico. Os estudos de ligação em índios Pima com DM do tipo 2 sugerem uma associação entre os polimorfismos da óxido nítrico sintase endotelial (eONS) e a nefropatia diabética. Além disso, alguns estudos realizados em outras populações portadoras de nefropatia diabética também identificaram polimorfismos nessa enzima. Polimorfismos em apolipoproteína E também foram ligados à predisposição de desenvolver nefropatia diabética em alguns estudos. 
Vários outros genes, incluindo os dos receptores de produtos finais de glicosilação avançada (RAGE), do transportador de glicose Glut1, do inibidor da ativação de plasminogênio 1 (PAI-1), do TGF-β, do receptor da paroxonase da bradicinina B2, da enzima metilene tetra-hidrofolato redutase (relacionada ao metabolismo da homocisteína), do peptídeo natriurético atrial, do RANTES (regulação à ativação, expressão e secreção por linfócitos T), da superóxido dismutase, da lipase lipoproteína, do decorin, do VEGF e do receptorPPAR-γ (receptor γ ativado pelo proliferador de peroxissomo), também foram associados em alguns estudos realizados, mas os resultados ainda são controversos.
fatores de risco
Entre os fatores de risco para instalação e/ou progressão da doença renal nos pacientes diabéticos, os mais relevantes são:
Vale ressaltar uma observação curiosa: se um paciente é diabético há mais de 30 anos e nunca desenvolveu microalbuminúria, o risco de evoluir com nefropatia diabética no futuro é praticamente nulo (isto é, provavelmente se trata de um doente com “proteção” geneticamente determinada). Logo, a duração do DM é fator de risco até um certo momento (cerca de 30 anos de doença), após o que se espera uma incidência de nefropatia diabética bastante reduzida.
história natural
Embora uma minoria de pacientes com nefropatia diabética tenham diabetes tipo 1, o histórico natural da doença é mais bem exemplificado nesta população. Isso é verdade, pois o início da doença é mais claramente definido no DM tipo 1 e, inicialmente, pacientes com diabetes tipo 1 geralmente não apresentam condições de comorbidade associadas ao DM tipo 2, incluindo hipertensão arterial essencial, doença cardiovascular aterosclerótica e obesidade, que podem, independentemente, produzir lesão renal crônica. Além disso, a idade relativamente avançada de início do DM do tipo 2 e o aumento da mortalidade cardiovascular nesta população podem impedir o desenvolvimento de todas as manifestações da nefropatia diabética. 
No DM do tipo 1, a nefropatia diabética progride em quatro estágios relativamente distintos:
Fase 0 – Momento Do Diagnóstico Inicial
No início do DM praticamente todos os pacientes experimentam alterações funcionais, como tamanho aumentado do rim, microalbuminúria que reverte com o controle da concentração sérica de glicose e TFG aumentado que diminui com o início da terapia insulínica na maioria dos pacientes. 
Fase I – A Hiperfiltração (Pré-Nefropatia)
No estágio I, que começa pouco depois das manifestações francas do DM, os rins de pacientes diabéticos sofrem hipertrofia tanto nos glomérulos quanto nos túbulos em comparação aos de indivíduos controle normais e de peso corporal similar. Apesar de um aumento de 50% no fluxo sanguíneo renal e TFG, a macroalbuminúria não é ainda detectável, mas a microalbuminúria transitória (detectável por radioimunensaio [RIA], ensaio de imunoabsorção ligado à enzima [ELISA] ou com tiras reagentes especiais) é algumas vezes evidente, particularmente quando induzida por estresse, esforço físico, doença concomitante ou controle precário da glicemia. 
Além da hiperfiltração e hipertrofia glomerular e renal, nesta fase já se nota um espessamento da membrana basal glomerular (dobra de espessura). Estas alterações hemodinâmicas e estruturais são pelo menos em parte, dependentes da hiperglicemia crônica, uma vez que o controle glicêmico adequado pode preveni-las e revertê-las. 
A Fase I não é preditora da nefropatia diabética, pois apenas 20-40% evolui para a fase II, ao longo dos próximos dez anos (em média).
A hipertensão é geralmente ausente nos estágios iniciais do diabetes tipo 1, mas, muitas vezes, presente no diabetes tipo 2 em sua detecção inicial.
Fase II – A Microalbuminúria Fixa (Nefropatia Diabética Incipiente)
Cerca de 30% dos pacientes com DM do tipo 1 evoluem para o estágio II, caracterizado por microalbuminúria fixa de pelo menos 30 mg/24h (30 a 300mg/24h) após quadro de diabetes por uma média de dez anos (5 a 10 anos após o início da DM).
Hoje, recomenda-se testar os pacientes com doença tipo 1 para microalbuminúria 5 anos após o diagnóstico de diabetes e anualmente daí em diante e, pelo fato de a época do início do diabetes tipo 2 muitas vezes ser desconhecida, testar os pacientes tipo 2 por ocasião do diagnóstico de diabetes e anualmente daí em diante.
Para ser considerada “microalbuminúria fixa”, o resultado deve se repetir em pelo menos duas de três amostras de urina, colhidas num período de 3-6 meses.
Embora a TFG permaneça elevada ou dentro da faixa normal, a histologia renal é anormal e se manifesta pelo espessamento das membranas basais glomerular e tubular e expansão da matriz mesangial. A microalbuminúria provavelmente irá se desenvolver em pacientes com outros danos microvasculares, especialmente na retinopatia proliferativa. A microalbuminúria é mais provavelmente causada por nefropatia diabética no diabetes tipo 1 do que no tipo 2, no qual a própria hipertensão pode levar à microalbuminúria.
A microalbuminúria pode ser quantificada por dois diferentes métodos: (1) urina coletada por 24 horas com dosagem direta superior a 30 mg, (2) urina coletada pela manhã (para subtrair o efeito albuminúrico da posição ortostática e do exercício físico) com razão de Alb/Cr (albumina/creatinina) superior a 30 mg/g – este último é o mais simples, e é considerado o método de escolha para rastreamento.
Boa parte dos pacientes diabéticos com microalbuminúria irá evoluir para as fases mais avançadas da nefropatia diabética se não receber tratamento específico... 
Além das implicações prognósticas e terapêuticas para a nefropatia diabética, a microalbuminúria aumenta cerca de cinco vezes a mortalidade cardiovascular, correlacionando-se com um perfil lipídico desfavorável. No DM tipo 1 a microalbuminúria sempre representa a existência de nefropatia, mas no DM tipo 2 ela também pode representar um sinal de disfunção endotelial sistêmica, cursando com aumento da permeabilidade da parede vascular às partículas lipoproteicas aterogênicas.
 Além do Diabetes Mellitus, outros fatores de risco para microalbuminúria fixa são:
 - Hipertensão arterial; 
- Tabagismo; 
- Dislipidemia; 
- Obesidade.
Fase III – A Proteinúria “Manifesta” (Nefropatia Diabética Declarada)
A maioria de pacientes que, inicialmente, têm uma microalbuminúria fixa progride dentro de cinco a sete anos para nefropatia manifestada (estágio III), com proteinúria (>500 mg de proteína total por 24 horas) e macroalbuminúria (>200 mg/24 horas) detectável em um teste rotineiro de fita para proteína urinária.
A pressão sanguínea começa a se elevar em pacientes tipo 1 e se torna mais problemática em pacientes tipo 2. A biópsia renal revela glomerulosclerose difusa ou nodular (Kimmelstiel-Wilson). Apesar de a lesão de Kimmelstiel-Wilson ser considerada patognomônica de nefropatia diabética avançada, apenas cerca de 25% dos pacientes apresentam esta lesão. Um padrão nodular de glomerulopatia simulando as lesões de Kimmelstiel-Wilson também pode ser visto na nefropatia de cadeias leves, amiloidose, e glomerulonefrite membrano proliferativa tipo II. 
Outro achado patognomônico adicional da nefropatia diabética consiste na hialinose arteriolar tanto aferente quanto eferente. Esta lesão é oposta à lesão arteriolar da hipertensão essencial, que se restringe à arteríola aferente. 
Na nefropatia diabética franca, ocorre também fibrose tubulointersticial progressiva, que se correlaciona mais fortemente ao declínio da função renal. 
Simultaneamente, a TFG inicia seu declínio como resultado da glomeruloesclerose, característica histológica desta fase (glomerulopatia avançada). A queda da TFG é, em média, da ordem de 12 ml/minuto/ano (embora exista grande variação individual).
Clinicamente, já é frequente o surgimento de edema periférico. Assim como a proteinúria aparece como primeiro achado laboratorial da nefropatia diabética, o edema pode ser encarado como o primeiro sinal clínico. A presença do edema generalizado e da proteinúria > 3,5 g/24h define a “síndrome nefrótica” na nefropatia diabética. Curiosamente, a hipoalbuminemia é incomum neste contexto. Em contraste com outras patologias glomerulares, a proteinúria da nefropatia diabética se mantém elevada mesmo após a evolução para falência renal.
A princípio, pacientes com quadro sugestivo de nefropatia diabética não necessitam de biópsia renal para confirmar este diagnóstico DM de longa duração, retinopatia, rins de tamanho aumentado). Por outro lado, uma biópsia renal estará indicada sempre que houver indíciosclinicolaboratoriais de que a nefropatia do paciente pode ser “não diabética”. Indicaremos a biópsia, portanto, se:
1) A proteinúria for encontrada antes de cinco anos do diagnóstico de DM Tipo 1. 
2) Houver hematúria dismórfica e/ou cilindros celulares (hemáticos e/ou leucocitários) no EAS. 
3) Ausência de retinopatia diabética. 
4) Rins de tamanho reduzido, em vez de rins de tamanho normal ou aumentado (ausência de nefromegalia). 
5) Insuficiência renal de rápida evolução.
Fase IV – Fase Azotêmica (Insuficiência Renal Crônica e Uremia)
Quando a taxa de filtração glomerular cai abaixo de um limiar, em torno de 40 ml/min, tem início a elevação da creatinina sérica, marcando o início da fase azotêmica. Esta fase da nefropatia diabética ocorre, em média, 4-6 anos após o início da proteinúria declarada.
O estágio IV, ou nefropatia diabética avançada, é caracterizado por um declínio progressivo da função renal, com evolução para a doença renal terminal. 
Os pacientes apresentam proteinúria na faixa nefrótica (>3,5 g/24 horas) e hipertensão arterial sistêmica, porém sem qualquer evidência de lesão glomerular inflamatória (cilindros hemáticos) ou tubulointersticial (leucócitos, cilindros leucocitários). 
Os rins podem estar inapropriadamente aumentados para o grau de insuficiência renal observado.
É importante termos em mente que, desde a instalação da azotemia, a evolução para rins em fase terminal, com necessidade de métodos de substituição renal (diálise, transplante), correm em média 2-3 anos.
fisiopatologia de nefropatia diabética
Apesar das diferenças etiopatogênicas e clínicas entre os tipos 1 e 2 de diabetes, os mecanismos implicados no comprometimento renal são idênticos. Sabemos que a progressão da nefropatia diabética pode ser alterada por diversas intervenções, que têm maior impacto se instituídas precocemente. Portanto, grande ênfase deve ser dada ao rastreamento periódico de sinais incipientes (microalbuminúria) e ao tratamento precoce da nefropatia diabética (uso de IECA ou antagonistas de angio II).
Dentro de 1 a 2 anos após o início do diabetes clínico, surgem alterações morfológicas no rim. O espessamento da MBG é um indicador sensível da presença de diabetes, mas se correlaciona de maneira precária com a presença ou ausência de uma nefropatia clinicamente significativa. A composição da MBG é particularmente alterada com a perda dos componentes do sulfato de heparano que formam a barreira de filtração carregada negativamente. Essa mudança resulta em maior filtração das proteínas séricas que irão penetrar na urina, representadas predominantemente pela albumina com carga negativa. A expansão do mesângio devido ao acúmulo de matriz extracelular correlaciona-se com as manifestações clínicas da nefropatia diabética
Os estudos histopatológicos têm contribuído decisivamente para o entendimento da fisiopatologia da nefropatia diabética, sendo também utilizados como parâmetro objetivo para o acompanhamento de pacientes em ensaios clínicos, em função da estreita correlação entre os achados da biópsia renal e a história natural da doença.
Os glomérulos são os principais “alvos” renais do diabetes mellitus. Seu envolvimento ocorre em fases clinicopatológicas subsequentes, que serão minuciosamente destrinchadas a seguir. Com a progressão da doença glomerular, outros compartimentos renais podem ser envolvidos, como o sistema tubular, o interstício e a papila renal.
1) LESÃO GLOMERULAR
Iniciadas cerca de dois anos após o diagnóstico do DM, as alterações mais precoces da nefropatia diabética são as seguintes: 
- Espessamento da Membrana Basal Glomerular (MBG). 
- Hipertrofia glomerular, associada ao aumento do tamanho dos rins (nefromegalia). 
- Expansão mesangial acelular, correspondente a um material amorfo eosinofílico PAS positivo. 
A hipertrofia glomerular e o espessamento da MBG são observados em quase todos os diabéticos, não sendo, portanto, necessariamente prenúncios de evolução para a glomeruloesclerose. A hipertrofia glomerular, como veremos adiante, está relacionada à hiperfiltração. Os glomérulos encontram-se aumentados em volume, por alongamento das alças capilares. A hipertrofia glomerular é acompanhada via de regra de hipertrofia tubular, levando a rins de tamanho aumentado. 
A expansão mesangial, por outro lado, é um marcador de nefropatia diabética e, num subgrupo de pacientes, progride causando colapso e distorção dos capilares glomerulares (glomeruloesclerose). A violação da barreira de filtração, com redução e distorção dos podócitos, permite o extravasamento de proteínas determinando proteinúria. A área de filtração declina proporcionalmente, como evidenciado pela correlação direta dos índices que quantificam a expansão do mesângio com a taxa de filtração glomerular. 
A organização intraglomerular dos depósitos mesangiais PAS positivos determina duas apresentações histológicas da nefropatia diabética:
· Glomeruloesclerose Nodular, se ela ocorrer sob a forma de nódulos intercapilares, conhecidos como nódulos de Kimmelstiel-Wilson (KW).
Os nódulos formam-se nas regiões periféricas do mesângio e podem ser únicos ou múltiplos. Eles podem resultar do acúmulo de MB ou de lesão decorrente da dilatação microaneurismática do capilar glomerular. A glomeruloesclerose nodular pode ocorrer em associação com glomeruloesclerose difusa.
Os nódulos de KW, encontrados em apenas 25% dos casos, são considerados específicos da nefropatia diabética, 
· Glomeruloesclerose Difusa, se a distribuição for homogênea; 
A glomeruloesclerose difusa, que está presente, resulta da ampliação do espaço mesangial por um aumento da produção de matriz.
Com o tempo, a perda progressiva de glomérulos por esclerose global, associada à isquemia e à fibrose tubulointersticial, leva paulatinamente ao estado de rins terminais.
2) Lesão Tubulointersticial e Vascular
A glomeruloesclerose diabética cursa também com isquemia tubulointersticial, levando à fibrose intersticial e à atrofia tubular. A isquemia do interstício renal (mesmo em fases mais precoces de nefropatia) favorece a ocorrência de necrose da papila renal, evento observado com relativa frequência nos pacientes diabéticos (em associação à pielonefrite ou mesmo espontaneamente). Existe uma lesão tubular quase que patognomônica da nefropatia diabética, denominada lesão de Armanni-Ebstein. Esta é caracterizada pelo acúmulo de glicogênio e vacuolização das células da alça de Henle e do túbulo coletor. 
A arterioloesclerose hialina associa-se com frequência à glomeruloesclerose diabética nos diabéticos Tipo 2. Trata-se do espessamento da parede arteriolar por um material hialino, decorrente do acúmulo de proteínas extravasadas do plasma. Contribui para a isquemia glomerular. Ao contrário da arterioloesclerose renal hipertensiva (exclusiva de artérias interlobulares e arteríolas aferentes), na nefropatia diabética a lesão afeta também as arteríolas eferentes.
Quadro clínico de nefropatia diabética
A nefropatia diabética, à semelhança de diversas doenças renais, produz sintomas clínicos tardiamente, quando as possibilidades de intervenção são limitadas. Portanto, a vigilância dos sinais laboratoriais, em especial da microalbuminúria pela relação albumina/creatinina, merece especial atenção. 
Durante a fase proteinúrica, a hipertensão arterial é comumente identificada, mesmo antes do declínio acentuado da taxa de filtração glomerular, e o paciente pode desenvolver edema, não relacionado à hipoalbuminemia. 
O edema generalizado (anasarca) pode ocorrer mesmo na ausência de proteinúria nefrótica ou hipoalbuminemia. 
Uma redução da TFG pode se manifestar apenas com episódios de hipoglicemia em diabéticos que vinham em uso de insulina ou hipoglicemiantes orais. A insulina é depurada principalmente pelos rins – na presença de baixa TFG, os níveis séricos de insulina podem ficar exageradamente elevados após aplicação subcutânea de insulina ou uso de secretagogo oral... Neste caso, será necessário reduzir a dose ou mesmo suspender o medicamento (diz-se que o DM pode ser “autocontrolado”pela nefropatia...). 
Quando a TFG se aproxima de 15 ml/min os sintomas habituais da síndrome urêmica se manifestam e são muito mal tolerados pelos pacientes diabéticos... Esse fato se deve ao comprometimento combinado do diabetes e da uremia sobre as mesmas estruturas, exacerbando sua expressão clínica! São exemplos: a dor da neuropatia periférica; as náuseas e os vômitos (gastroparesia diabética associada); a ocorrência mais precoce da hipercalemia em diabéticos com hipoaldosteronismo hiporreninêmico.
As manifestações clínicas da síndrome urêmica são múltiplas, exemplificadas por anorexia, náusea, vômitos, pericardite, polineuropatia periférica de predomínio sensitivo, encefalopatia (convulsões, letargia ou coma); dispneia, edema, derrames cavitários (ascite, derrame pleural e pericárdico), hipertensão arterial de difícil controle, hipercalemia com redução generalizada da força muscular e risco aumentado de arritmias fatais, astenia e cansaço determinados pela anemia. 
Diagnóstico de nefropatia diabética
O rastreamento da DRD deve ser iniciado logo ao diagnóstico de DM nos pacientes com DM2 e após 5 anos do início nos casos de DM1. No entanto, pacientes com DM1 que se encontrem na puberdade ou com DM persistentemente descompensado têm de ser rastreados independentemente dessas indicações. O rastreamento precisa ser anual e basear-se na medida da albuminúria e na estimativa da TFG.
O rastreamento deve ser iniciado, preferencialmente, pela medida de albumina em amostra isolada de urina (primeira da manhã ou casual) devido à acurácia diagnóstica e à facilidade desse tipo de coleta. Pode-se medir o índice albumina-creatinina ou apenas a concentração de albumina. A vantagem da concentração de albumina é o menor custo, sem perda de acurácia diagnóstica quando comparada com o índice. Além disso, foi demonstrado, em estudo de coorte com 6 anos de seguimento, que a concentração de albumina em amostra casual é preditiva de eventos cardiovasculares, DRD e mortalidade em geral.
Todo teste de albuminúria anormal deve ser confirmado em duas de três amostras coletadas em um intervalo de 3 a 6 meses, devido à variabilidade diária da EUA (EXCREÇÃO URINÁRIA DE ALBUMINA). Fatores como exercício durante o período de coleta de urina, febre, insuficiência cardíaca, hiperglicemia grave e hipertensão arterial não controlada podem elevar os valores de EUA.
Na impossibilidade de realizar-se a medida da EUA, o cálculo de proteínas totais pode ser também utilizado. 
Os pontos de corte adotados – proteinúria em amostra ≥ 430 mg/L ou em urina de 24 horas > 500 mg – correspondem a valores muito elevados de EUA (macroalbuminúria). Também a verificação de proteínas no exame qualitativo de urina sugere EUA elevada, pois, em geral, sua ocorrência refere-se a um valor de proteínas totais na urina > 500 mg/24 h.
A estimativa da TFG com equações deve ser realizada rotineiramente com a medida da albuminúria. A concentração sérica de creatinina não pode ser usada como índice isolado de avaliação de função renal, já que sofre influência de vários fatores extrarrenais, como variação da massa muscular e de alguns medicamentos.
Na prática clínica atual, a TFG deve ser estimada por meio de equações que empreguem a creatinina sérica e sejam ajustadas para idade, gênero e etnia. Precisa ser empregado, preferencialmente, um método de medida de creatinina sérica calibrado, isto é, equiparado pelo fabricante do ensaio a um método de referência internacional reconhecido pelo Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia (National Institute of Standards and Technology, NIST).
A cistatina C sérica é, assim como a creatinina sérica, um marcador endógeno da TFG. Alguns estudos têm demonstrado que, em pacientes com DM, a cistatina seria um melhor preditor de doença renal avançada e de mortalidade quando comparada à creatinina sérica. Segundo as últimas diretrizes de nefrologia, a cistatina C deve ser solicitada quando a TFG estimada com a equação CKD-EPI estiver entre 45 e 60 mL/min, especialmente se não houver outras evidências de doença renal, para dirimir dúvidas quanto aos achados com a TFG baseada em equações da creatinina. Ainda mais recentemente, tem sido sugerido o uso de equações combinadas que incluam a cistatina e a creatinina séricas para avaliar a TFG.
Além da EUA elevada como expressão de lesão glomerular na DRD, outros marcadores glomerulares têm sido avaliados, como a excreção urinária de transferrina, ceruloplasmina, adiponectina, laminina e proteínas podocitárias. No entanto, nenhum desses marcadores mostrou-se superior à albuminúria até o momento. Além disso, os túbulos e o interstício renal também parecem apresentar uma função na patogênese da DRD. 
O acometimento tubular poderia, inclusive, preceder o envolvimento glomerular, pois várias proteínas e enzimas tubulares são detectáveis antes da elevação da EUA e da queda da TFG: lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), N-acetilglucosamina (N-acetyl glucosaminidase, NAG), molécula 1 de lesão renal (kidney injury molecule 1, KIM-1), α1- e β2-microglobulinas, proteína ligante de ácido graxo (fatty acid binding protein, L-FABP) e proteína ligante de retinol 4 (retinol binding protein 4, RBP4). Estudos mais robustos são ainda necessários para definir o verdadeiro papel desses biomarcadores na detecção precoce da DRD.
SBD
Diagnóstico diferencial de nefropatia diabética
O aumento da EUA ou a redução da TFG em pacientes com DM podem ser causados por outra doença renal não relacionada com o DM. O paciente deve ser submetido a uma avaliação adicional nas seguintes situações: 
· início da proteinúria em pacientes nos quais o DM tem duração inferior a 5 anos, em especial no DM1; 
· início abrupto da proteinúria e rapidamente progressivo, não compatível com o curso clínico da DRD; 
· alterações no sedimento urinário, como cilindros hemáticos, leucocitários e acantócitos; 
· manifestações clínicas de outra doença sistêmica e ausência de retinopatia e de neuropatia em pacientes com DM1, visto que neles a retinopatia diabética precede o surgimento de DRD.
A diminuição rápida e acentuada da TFG (> 30%) após o início de terapia com inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs) ou bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina (BRAs) sugere estenose da artéria renal,34 devendo essa possibilidade ser avaliada, especialmente em pacientes com vasculopatia.
Tratamento de nefropatia diabética
A terapia ideal para nefropatia diabética consiste em prevenção por meio de controle da glicemia. As intervenções efetivas para reduzir a velocidade da progressão da albuminúria incluem: (1) melhora do controle glicêmico, (2) controle estrito da pressão arterial e (2) administração de um inibidor da ECA ou BRA. A dislipidemia também deve ser tratada. 
Tradicionalmente, os objetivos do tratamento da DRD incluem reduzir a EUA, tendo como alvo a obtenção de valores normais de EUA (normoalbuminúria), evitar o seu aumento progressivo e desacelerar o declínio da TFG, além de prevenir a ocorrência de eventos cardiovasculares. A medida da EUA vem sendo usada como desfecho substituto de desfechos mais duros, como insuficiência renal e/ou morte, embora existam controvérsias sobre essa utilização da EUA. As principais estratégias de tratamento da DRD, não incluindo tratamento de substituição renal (diálise e transplante), estão descritas na Tabela 3.
CONTROLE GLICEMICO
O controle glicêmico adequado pode reverter parcialmente a hipertrofia e a hiperfiltração glomerulares, que são fatores de risco importantes para o desenvolvimento da nefropatia diabética. Adicionalmente, o controle glicêmico é capaz de reduzir o desenvolvimento e a progressão da nefropatia diabética, além de estabilizar ou reduzir a proteinúria em pacientes com macroalbuminúria.
Com base nestas evidências, a recomendação atual em relação ao controle glicêmico dos diabéticos Tipo 1 e Tipo 2 consiste em manter o nível de Hemoglobina Glicosilada (HbAc1) menor ou igual a 7%.
Resultados de estudos sugeremque a obtenção de valores de HbA1c < 7% tem um pequeno efeito no retardo da progressão da albuminúria em pacientes com DM2 e, ainda, que a ação protetora de progressão para insuficiência renal só é observada após períodos longos de melhora do controle glicêmico.
Apesar da importância do controle glicêmico na prevenção primária e secundária da nefropatia diabética, as lesões avançadas cursando com proteinúria declarada e/ou falência renal não se beneficiam tanto dessa estratégia agressiva. As fases de maior benefício, portanto, são a pré-nefropática (Fase I) e a da microalbuminúria (Fase II).
Outra linha de evidência que reforça a importância do controle glicêmico é a observação da não reincidência da nefropatia diabética em enxertos de pacientes que se tornam euglicêmicos após transplante renal e pancreático combinado.
FÁRMACOS
Com relação aos fármacos orais utilizados no tratamento da hiperglicemia, o grau de função renal deve ser considerado na escolha do agente. 
Pacientes com TFG < 30 mL/min têm absoluta contraindicação para o uso de metformina. Em valores de TFG de 30 a 59 mL/min, é preciso alertar sobre outros fatores de risco para acidose láctica antes da prescrição ou da continuidade do uso de metformina. Essa contraindicação, entretanto, tem sido bastante discutida devido à escassa evidência de que o uso de metformina realmente esteja relacionado com risco aumentado de acidose láctica em pacientes com doença renal.
Já as sulfonilureias e os seus metabólitos, com exceção da gliclazida e da glipizida, não devem ser utilizados, ou devem ser usados com muita cautela, em pacientes com perda significativa de função renal. 
A acarbose, um inibidor da α-glicosidase intestinal, pode ser utilizada até valores de TFG > 30 mL/min (creatinina sérica até 2 mg/dL),pois, em estágios mais avançados, existe a preocupação de que seus metabólitos se acumulem, levando a dano hepático. 
As glitazonas, sendo atualmente a pioglitazona o representante disponível dessa classe no mercado, podem ser alternativas no tratamento desses pacientes, pois apresentam baixo risco de hipoglicemia, não necessitam de ajuste da dose na doença renal e são seguras do ponto de vista cardiovascular, mas, ainda assim, potenciais efeitos colaterais devem ser levados em conta, como anemia, retenção hídrica, ganho de peso, aumento do risco de fraturas e insuficiência cardíaca. 
Entre os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) – vildagliptina, sitagliptina, alogliptina, linagliptina e saxagliptina –, apenas a linagliptina não requer ajuste no caso de perda de função renal; para os demais representantes, são recomendados ajustes de acordo com os estágios da DRC.
Exenatida, liraglutida e lixisenatida, fármacos anti-hiperglicêmicos de uso subcutâneo, representam os análogos do peptídio semelhante a glucagon 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). Esses medicamentos estão indicados para uso em pacientes com valores de TFG > 30 mL/min. Já os análogos do GLP-1 de longa duração (uso semanal), como a albiglutida, dulaglutida e semaglutida, poderiam ser utilizados nos diferentes estágios da DRD. 
Outra classe de medicamentos anti-hiperglicêmicos de uso oral inclui os inibidores do cotransporte tubular renal de sódio/glicose (inibidores do SGLT2), como dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina. Eles inibem a reabsorção tubular proximal de glicose e sódio, por mecanismo independente de insulina, promovendo aumento de glicosúria com melhora do controle glicêmico, perda de peso e redução da PA. No entanto, ocorre aumento de infecções urogenitais por fungos. Esses medicamentos dependem da habilidade renal de filtrar glicose e não devem, portanto, ser utilizados em pacientes com TFG < 30 mL/min.
Em fases mais avançadas da DRD, a produção de insulina endógena é reduzida e, em geral, os pacientes com DM2 precisam usar insulina para melhorar o controle glicêmico. Com a progressão da DRD, as necessidades de insulina podem variar. 
Estudo em pacientes com DM1 demonstrou que aqueles com TFG < 60 mL/min, quando comparados aos com TFG > 90 mL/min, tiveram redução da necessidade do análogo de insulina de longa duração (insulina basal) de, em média, 30 e 27% para as insulinas glargina e detemir, respectivamente. Da mesma maneira, os pacientes com TFG < 60 mL/min necessitaram de uma dose de insulina ultrarrápida lispro 33% menor que aqueles com TFG > 90 mL/min. Diminuição similar da dose foi observada para a insulina regular humana, mas esse efeito não foi observado para a insulina asparte. Não avaliado nesse estudo, o análogo de longa duração recentemente comercializado no Brasil, a insulina degludeca, não requer ajuste de dose conforme a função renal, podendo ser utilizado até em estágios terminais da doença renal.
Controle da Hipertensão Arterial
O controle da pressão arterial ideal não retarda a progressão da doença renal em pacientes sem macroalbuminúria, mas retarda a progressão de nefropatia diabética franca. 
A ADA (American Diabetes Association), em seu último guideline, estabelece como meta pressórica para pacientes diabéticos uma PA < 140 x 90 mmHg. Vale dizer que a ADA também aceita que, em se tratando de pacientes jovens, aqueles com proteinúria, e aqueles que além de HAS e DM têm outros fatores de risco cardiovascular, principalmente quando a intensificação do tratamento anti-hipertensivo não acarretar efeitos colaterais significativos, pode-se ser um pouco mais agressivo e almejar um valor de PA < 130 x 80 mmhg.
O tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS), independentemente do agente utilizado, apresenta efeito benéfico sobre a progressão da DRD (aumento da EUA). Metanálise recente confirmou que uma redução de 10 mmHg na PA sistólica diminui o risco de desenvolvimento de albuminúria anormal, além do risco de mortalidade total, eventos cardiovasculares, acidente vascular cerebral (AVC) e piora da retinopatia do DM. No entanto, essa redução não teve efeito sobre a progressão para insuficiência renal terminal
Os fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), por meio de seu efeito renoprotetor específico, independentemente da redução da PA, diminuem a EUA e a progressão para estágios mais avançados da DRD.
Além de diminuir a pressão arterial sistêmica, tanto os inibidores ECA quanto os BRAs apresentam o benefício adicional de retardar a progressão da nefropatia tanto em pacientes tipo 1 quanto em tipo 2. A combinação de um inibidor de renina direto e um BRA pode diminuir ainda mais a proteinúria em pacientes com nefropatia diabética.
Quando os inibidores da ECA ou os BRAs são administrados a pacientes com nefropatia diabética, é preciso efetuar uma rigorosa monitoração dos níveis séricos de potássio e de creatinina na primeira semana após o início do tratamento, já que há risco de acidose tubular renal do tipo IV e estenose da artéria renal. 
Se o controle da pressão arterial não for atingido com o uso desses agentes, deve-se adicionar diuréticos e outros fármacos anti-hipertensivos, incluindo β-bloqueadores cardiosseletivos, α-bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos (BCCs). Embora os BCCs di-hidropiridinicos possam aumentar a pressão capilar intraglomerular, o controle da pressão arterial sistêmica é essencial e tanto a di-hidropiridina e BCC não di-hidropiridínicos podem efetivamente tratar a hipertensão nesses pacientes sem acelerar a lesão renal.
Em conclusão, os fármacos que atuam no SRAA têm mais efeitos benéficos sobre a função renal de pacientes com DM do que outros anti-hipertensivos, em especial sobre a progressão para macroalbuminúria e insuficiência renal terminal. Quanto à comparação do efeito renoprotetor dos BRA com os IECA, o estudo Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril (DETAIL) mostrou resultados equivalentes das duas classes de fármacos em pacientes com DM2 e DRD micro ou macroalbuminúricos. Atualmente, o uso de IECA ou BRA é recomendado para todos os pacientes com aumento da EUA (micro ou macroalbuminúricos), independentemente dos valores de PA. Épossível que os efeitos dos BRA sejam diferentes entre si. Estudo observacional canadense incluindo quase 55 mil pacientes com DM demonstrou que telmisartana e valsartana foram associadas a menor risco de internação hospitalar por eventos cardiovasculares em comparação com outros fármacos dessa classe (candesartana, irbesartana e losartana).
Os Inibidores da ECA e os Antagonistas da Angiotensina II
A ação benéfica dos fármacos bloqueadores do SRAA sobre a DRD independe da redução da PA. Esses medicamentos reduzem o risco de insuficiência renal terminal e de duplicação da creatinina sérica tanto em pacientes com microalbuminúria como naqueles com macroalbuminúria, embora esses agentes não tenham sido capazes de reduzir a mortalidade
Diversos estudos demonstraram que os inibidores da ECA (grupo do captopril) e os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II (grupo do losartan) podem retardar a evolução da microalbuminúria para proteinúria declarada. 
Mas de onde vem o benefício dessas drogas?
Conforme anteriormente discutido, a hipertensão intraglomerular causada pelo hiperfluxo renal é o fator crítico para a progressão da nefropatia diabética. Os IECA e os antagonistas da angio II possuem o efeito particular de dilatar preferencialmente a arteríola eferente (vaso de maior responsividade à angiotensina II). A dilatação desta arteríola alivia a pressão intraglomerular, o principal fator deflagrador da glomeruloesclerose e da proteinúria.
Desse modo, todo portador de nefropatia diabética deve receber um IECA ou um antagonista da angio II visando a redução da proteinúria e da PA, o que comprovadamente impede ou atrasa a evolução da nefropatia (prevenção secundária). 
Diabéticos hipertensos que não possuem sinais de nefropatia (ausência de microalbuminúria) também devem ter sua pressão arterial preferencialmente controlada com um IECA ou um antagonista da angio II... Neste subgrupo, além de controlar a PA (reduzindo o risco cardiovascular), tais drogas têm como vantagem adicional a capacidade de exercer um efeito de prevenção primária da microalbuminúria (“nefroproteção”). 
Por outro lado, diabéticos não hipertensos e sem indícios de nefropatia diabética não precisam receber IECA ou antagonista de angio II – não há efeito de prevenção primária da nefropatia diabética neste caso. 
Nos pacientes com creatinina > 2,5 a 3,0 mg/dl, deve haver grande cuidado na administração dos IECA ou Antagonistas da Angio II, pelo risco de precipitar insuficiência renal aguda e/ou hipercalemia grave. Daí a necessidade de se dosar ureia, creatinina e Potássio sérico uma semana após o início dessas drogas, e de forma regular posteriormente.
Restrição proteica
Sabe-se que uma dieta hiperproteica estimula a filtração glomerular, pois as escórias nitrogenadas são geradas durante o catabolismo dos aminoácidos. Pela lógica, com uma menor “carga” de aminoácidos sendo ingerida (e, consequentemente, uma menor “carga” de escórias sendo produzida), menos filtração glomerular se faz necessária, o que teoricamente será benéfico em condições caracterizadas pela hiperfiltração como a nefropatia diabética. De fato, para portadores de nefropatia diabética em tratamento conservador (não dialítico), recomenda-se uma ingesta proteica de 0.8 g/kg de peso/dia. Restrições mais intensas não trazem benefícios em termos de nefroproteção, e ainda por cima aumentam o risco de desnutrição. 
Por outro lado, para pacientes que fazem diálise, deve-se considerar uma ingesta proteica mais elevada! Neste caso, a restrição não traz benefícios, pois a função renal já foi perdida, e a demanda do paciente costuma estar aumentada devido ao hipercatabolismo característico da falência renal – a recomendação deverá ser individualizada, conforme a necessidade nutricional de cada paciente. 
É digno de nota que há uma enorme dificuldade por parte dos pacientes em aderir à restrição proteica na dieta. Diabéticos já fazem restrição de carboidratos simples e gorduras saturadas. Impor a restrição proteica limita ainda mais a sua flexibilidade alimentar, aumentando o risco de desnutrição
Controle da dislipidemia
A análise multivariada dos fatores de risco associados à progressão da nefropatia diabética sugere que a hipercolesterolemia pode, independente dos níveis tensionais, se correlacionar com pior evolução. Evidências preliminares sugerem também que o tratamento da hipercolesterolemia pode reduzir a intensidade da proteinúria. 
Por outro lado, com a instalação da insuficiência renal e as alterações secundárias do metabolismo lipoproteico, a hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia são comumente identificadas como consequência da nefropatia diabética, contribuindo significativamente para o aumento da morbimortalidade cardiovascular. Por essas razões, a abordagem da hipercolesterolemia nos pacientes diabéticos deve ser precoce e agressiva, objetivando manter o LDL abaixo de 100 mg/dl. Se possível (desde que o tratamento não acarrete paraefeitos intoleráveis), um LDL abaixo de 70 mg/dl é ainda mais desejável. Os “alvos” para o HDL variam conforme o sexo (> 40 mg/dl em homens; > 50 mg/dl em mulheres). Os triglicerídeos, por sua vez, devem ser mantidos abaixo de 150 mg/dl.
Terapia combinada
Existe um consenso crescente que a abordagem da nefropatia diabética deve passar por uma estratégia de controle multifatorial, envolvendo medidas não farmacológicas (redução de peso, programa de atividade física e interrupção do tabagismo), bem como tratamento agressivo da hiperglicemia, da microalbuminúria, da hipertensão arterial e da hipercolesterolemia
O Tratamento Conservador da Insuficiência Renal Crônica
Com a progressão do comprometimento renal, independente da etiologia, inúmeros distúrbios endócrinos e metabólicos se estabelecem e devem ser tratados diligentemente. Estes transtornos incluem anemia, hipervolemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipercalemia, hiperlipidemia e acidose metabólica.
Tratamento Dialítico
A diálise é um processo de filtração do sangue utilizado para eliminar o excesso de líquidos e as substâncias tóxicas provenientes do metabolismo das células e da ingestão de alguns alimentos acumuladas no organismo do paciente portador de insuficiência renal avançada, aguda ou crônica. É uma forma de terapia que substitui o funcionamento dos rins, utilizada em situações em que os rins perderam a sua capacidade de filtração.
Estas substâncias tóxicas são prejudiciais ao organismo e nas fases avançadas da doença podem provocar vários sintomas.
· O que é Hemodiálise?
É um procedimento eficaz e seguro que utiliza uma máquina computadorizada e um “rim artificial” conhecido como dialisador. O sangue é retirado do organismo através de uma de via de acesso vascular (fístula arterio-venosa ou cateter venoso), circula no interior do dialisador onde ocorrem as trocas de partículas entre o sangue do paciente e a solução de hemodiálise, resultando na eliminação de toxinas e do excesso de líquidos e finalmente retornando “limpo” para o paciente. Uma sessão de hemodiálise executa cerca de 15% do trabalho dos rins. A duração aproximada de cada sessão de hemodiálise é de 4 horas e o paciente com Insuficiência Renal Crônica (IRC) habitualmente necessita de três sessões por semana. O esquema de diálise é variável, pois devemos ofertar a quantidade adequada de diálise individualmente para cada paciente. Assim, para cada indivíduo deve-se determinar o tempo de diálise, o tipo e o tamanho do dialisador, o fluxo de sangue e o número de sessões de hemodiálises semanais.
O paciente deve ser assistido por um nefrologista e deve-se iniciar um planejamento para a diálise. Embora a diálise seja habitualmente iniciada quando a TFG declina para cerca de 10 a 15 mL/minuto (ou Clearance de Creatinina < 20 ml/min), a instituição precoce da diálise em pacientes diabéticos é algumas vezes necessária quando a hipertensão volume-dependente ou a hipercalemia tornam-se refratárias a medidas clínicas ou quando a uremia, associada à gastroparesia, resulta em anorexia, vômitos recorrentes ou desnutrição.Finalmente, mais de 80% dos pacientes com nefropatia diabética de estágio terminal requerem diálise.
A sobrevida após o início da terapia de substituição renal é menor em pacientes diabéticos. A elevada prevalência de doenças cardiovasculares e neuropatia autonômica aumentam os riscos associados à hemodiálise, em função de bruscas modificações do volume intravascular (ex.: hipotensão postural gerando taquicardia reflexa e isquemia miocárdica por doença coronariana). 
Não se pode esquecer que pacientes com retinopatia diabética proliferativa devem evitar a heparina (usada na hemodiálise), sob pena de desenvolver hemorragia vítrea.
Transplante Renal
Nos Estados Unidos, aproximadamente 25% dos receptores de transplante renal são pacientes diabéticos. A maioria (>90%) são diabéticos tipo 1, dado sua menor idade e comorbidades macrovasculares menos severas em comparação aos pacientes tipo 2. 
O transplante de pâncreas e o transplante combinado de rim e de pâncreas têm um efeito significativo na qualidade de vida de pacientes com nefropatia diabética ao melhorar a neuropatia autonômica, retardar ou, possivelmente, corrigir a retinopatia diabética e por evitar as complicações potenciais da administração de insulina. Contudo, todas as opções de transplante continuam sendo limitadas pela disponibilidade de órgãos.
Análises comparativas entre pacientes submetidos a transplante renal e os tratados com diálise indicam uma vantagem clara em favor do transplante. Adicionalmente, os benefícios relacionados à qualidade de vida são bem evidentes.
Na avaliação da elegibilidade para o procedimento, o rastreio de doença coronariana com testes não invasivos (teste ergométrico ou cintigrafia miocárdica) é de fundamental importância, em função da elevada prevalência desta patologia (~40%) na população de diabéticos em programa de diálise.
As manifestações clínicas da doença coronariana não têm valor preditivo negativo nestes pacientes, devido à elevada incidência de lesões obstrutivas graves e clinicamente silenciosas. Se confirmadas por coronariografia, e não passíveis de intervenção, o transplante renal deve ser contraindicado.
A recorrência da nefropatia diabética no rim transplantado é praticamente universal, podendo ser prevenida ou retardada pelo controle glicêmico e pressórico. Não há experiência na literatura sobre a utilização de inibidores da ECA neste contexto. Apesar da frequência da recorrência, raramente ela determina perda do enxerto. 
Em pacientes diabéticos tipo 1 com nefropatia avançada, o transplante combinado renal e pancreático (simultâneo ou sequencialmente) oferece a possibilidade de tratamento curativo, embora a experiência na literatura seja limitada, não existindo ainda recomendações estabelecidas em relação a este procedimento
prognóstico de nefropatia diabética
Devido às complicações macrovasculares associadas (cardiovasculares, cerebrovasculares e insuficiência vascular periférica) e ao risco aumentado de infecção, a mortalidade de pacientes diabéticos submetidos a ambos os tipos de diálise é de 1,5 a 2,0 vezes maior do que a de pacientes não diabéticos, com uma taxa de sobrevida de cinco anos inferior a 20%. 
A sobrevida de pacientes diabéticos é ligeiramente pior com a diálise peritoneal do que com a hemodiálise, embora não seja claro se isto está relacionado ao tipo de diálise ou se reflete a gravidade da doença entre pacientes tratados com diálise peritoneal. A sobrevida em longo prazo e a qualidade de vida são geralmente superiores em pacientes submetidos ao transplante comparados com aqueles recebendo somente diálise. Entretanto, não ocorre melhora das outras complicações microvasculares (retinopatia, neuropatia) após o transplante renal.