Farmacologia dos Quimioterápicos

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4° período Medicina 
Farmacologia
Quimioterápicos 
As Neoplasias Malignas 
• O câncer está entre as principais causas de 
morbidade e mortalidade em todo o mundo e, de 
acordo com a OMS, acredita- se que haverá grande 
aumento do número de novos casos nas próximas 
décadas. Estima-se, no biênio 2018-2019 para o Brasil a 
ocorrência de 600 mil casos novos de câncer, para 
cada ano. 
O que ocorre no câncer? 
• O processo patogênico do câncer envolve perda dos 
mecanismos normais de controle que regulam 
sobrevida, proliferação e diferenciação celular, podendo 
haver anormalidades cromossômicas qualitativas e / ou 
quantitativas, incluindo várias translocações e 
aparecimento de sequencias gênicas amplificadas. 
• Além disso, células tronco tumorais, as quais estão 
presentes no interior da massa tumoral, conservam a 
capacidade de sofrer ciclos repetidos, de proliferação e 
migrar para locais distantes do corpo, favorecendo a 
metástase. 
Modalidades de Tratamento 
• No contexto das doenças neoplásicas, podem ser 
empregadas estratégias cirúrgicas, além de 
quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o que deve ser 
definido caso a caso. Nesse sentido, a quimioterapia 
pode ser classificada de acordo com sua finalidade: 
• Curativa: quando é usada com objetivo de alcançar 
controle completo do tumor. 
•. Adjuvante: quando se segue à cirurgia curativa (o 
objetivo é esterilizar, assim, as células residuais locais ou 
circulantes, o que diminui a incidência de metástases à 
distância). 
• Neoadjuvante: realizada previamente para se obter 
redução parcial do tumor, permitindo a 
complementação terapêutica com cirurgia e/ou RT. 
• Obtém-se cura de cerca de 1 / 3 dos pacientes por 
estratégias de tratamento local, como cirurgia, 
radioterapia (RT), quando o tumor permanece localizado 
no momento do diagnóstico. Quando estabelecido mais 
precocemente, o diagnóstico pode levar a maior taxa 
de cura com os tratamentos locais. 
• Em casos remanescentes, as micrometástases 
indicam necessidade de tratamento sistêmico com 
quimioterapia (QT). 
• Já na doença localmente avançada, QT costuma a 
ser combinada com RT para possibilitar a ressecção 
cirúrgica. Em contrapartida, QT isolada cura < 10% dos 
casos de câncer quando o estágio já é avançado. 
Usos da QT 
• Indução primária para doença avançada ou para 
cânceres sem outra abordagem efetiva. 
- Tratamento primário para pacientes portadores de 
CA avançado para os quais não existe tratamento 
alternativo. 
- Principal conduta no paciente com doença metastática 
avançada. 
• O objetivo é melhorar a qualidade global de vida e 
prolongar o tempo de progressão do tumor. Confere 
benefício de sobrevida em relação a apenas terapia de 
suporte, logo deve ser precoce. Nesse sentido, é 
estratégia potencialmente curativa em apenas um 
subgrupo de doentes avançados como Linfoma 
Hodgkin e não Hodgkin, LMA, câncer de células 
germinativas, coriocarcinoma e infantis (LLA, Burkitt, 
Wilms e rabdomiossarcoma embrionário). 
• Tratamento neoadjuvante para pacientes com 
doença localizada para as quais formas locais de terapia 
(cirurgia, radioterapia ou ambas) não se mostraram 
adequadas. 
- Doença localizada com possibilidade de terapias locais 
alternativas, como cirurgia, mas que não são totalmente 
efetivas. Muito utilizado no câncer anal, de bexiga, 
mama, esôfago, laringe e pulmão de não pequenas 
células. Benefício máximo quando quimioterapia é 
administrada em associação a radioterapia, de forma 
concomitante ou sequencial. 
• Tratamento adjuvante para métodos locais incluindo 
cirurgia, radioterapia ou ambas. 
- Pode ser potencial curativo após ressecção cirúrgica 
do tumor primário. Reduz recidiva local e sistêmica e 
melhora a sobrevida global do paciente. 
Ex: tamoxifeno em mulheres pós- menopausa com 
câncer de mama em estágio inicial cujos tumores 
expressam receptores para estrogênio. 
OBS: como é citostático (ou citotóxico), apenas causa 
lesão em uma proporção de células, precisando de 
administração por longo prazo, com recomendação de 
5 anos. 
Ciclo celular 
• As células devem passar pelas fases do ciclo celular 
(G0, G1, S, G2, M). A porcentagem aproximada de 
tempo consumido em cada fase por uma célula maligna 
é de 39% (S), 19% (G2), 2% (M), 40% (G1), levando-se 
em consideração que G1 pode variar bastante. 
 
Fig. 1. Representação esquemática do Ciclo Celular. 
• O entendimento do ciclo celular torna- se importante 
para a definição do tratamento, uma vez que existem 
fármacos específicos do ciclo celular (ECCS), os quais 
atuam de maneiras distintas em fases diferentes. Por 
outro lado, há também disponíveis fármacos não 
específicos (ICCs), os quais conseguem destruir células 
tanto em Go quanto no ciclo. 
Associação de Fármacos 
• Fármacos como monoterapia em doses clinicamente 
toleráveis têm se mostrado ineficazes (com raras 
exceções como linfoma de Burkitt e coriocarcinoma). 
Dessa forma, torna- se cada vez mais frequente a 
associação de fármacos (poliquimioterapia) no 
tratamento das neoplasias malignas. 
• Vantagens da poliquimioterapia (poliQT). 
- Destruição máxima das células dentro da faixa de 
toxicidade tolerada pelo hospedeiro para cada fármaco. 
- Maior faixa de interação entre fármacos e células 
tumorais com diferentes anormalidades genéticas 
(população tumoral heterogênea). 
- Pode impedir ou retardar o desenvolvimento 
subsequente de resistência celular aos fármacos 
Fatores Relacionados com a Dose 
• A intensidade da dose é um dos principais fatores que 
limitam a capacidade da quimioterapia e radioterapia de 
produzirem cura. A curva dose resposta dos sistemas 
biológicos costuma ser sigmoidal e a seletividade 
depende da diferença entre as curvas dose- resposta 
dos tecidos normais e tumorais. 
• Observa-se uma relação positiva entre intensidade da 
dose e eficácia clínica para uma série de tumores 
sólidos e hematológicos, sendo adotadas medidas: 
• Escalonamento de dose. 
• Redução do intervalo entre os ciclos de tratamento. 
• Programação sequencial de agentes isolados ou dos 
esquemas de associação. 
• Embora remissões completas continuem sendo 
observadas com redução da dose de até 20%, as 
células tumorais residuais podem não ser totalmente 
eliminadas, possibilitando recidiva. Nesse contexto, o 
escalonamento da dose e o uso em doses mais 
próximas da máxima tolerada estão associados à 
melhora da resposta ao tratamento. 
Resistência aos fármacos 
• Causas possíveis: 
• Instabilidade genômica. 
- Mutações no p53 (gene de supressão tumoral): 
alguns estudos mostram que a perda de função de 
p53 está associada a resistência. 
- Defeitos nas enzimas de reparação ligadas ao 
desenvolvimento do CCr familiar e esporádico → leva a 
resistência a vários agentes antineoplásicos não 
relacionados, incluindo fluoropirimidinas, cisplatina, 
tiopurinas. 
• Resistência adquirida. 
- Resposta à exposição de determinado agente anti- 
neoplásico. 
• De forma geral, a resistência pode ser altamente 
específica a um fármaco ou a uma ampla variedade de 
fármacos. Melanoma, CA de células renais, câncer 
cerebral apresentam resistência primária, com ausência 
de resposta a primeira exposição aos agentes 
disponíveis. 
Fármacos Alquilantes 
• Breve Histórico 
• A descoberta e desenvolvimento inicial de drogas 
anticancerígenas alquilantes remete à Primeira Guerra 
mundial. O gás tóxico de enxofre, que causou 
queimaduras tópicas na pele, nos olhos, nos pulmões e 
na mucosa, também causou aplasia da medula óssea e 
do tecido linfoide e ulceração do trato gastrointestinal 
nos expostos. Então, em 1942, Louis Goodman e Alfred 
Gilman demonstraram a atividade de mostardas de 
nitrogênio contra o linfoma de camundongo. Além disso, 
seus estudos clínicos posteriores de mostardas de 
nitrogênio intravenosos em pacientes com linfoma 
lançaram a era moderna da quimioterapia do câncer. 
Ações comuns dos agentes alquilantes 
• Mecanismo deAção 
• Efeitos citotóxicos: transferência de grupos alquila para 
constituintes celulares. 
• Não são fármacos específicos do ciclo celular (ECCs), 
mas maioria funciona melhor nas fases G1 tardia e S. 
• A alquilação do DNA no núcleo é a principal interação 
que leva a morte celular e o N7 da guanina o principal 
sítio de alquilação. 
• As interações podem ocorrer em um filamento ou 
ambos do DNA, por ligação cruzada (maioria 
bifuncionais, com 2 grupos reativos). No entanto, esses 
fármacos também reagem quimicamente com grupos 
de outros nucleófilos celulares (sulfidrila, amino, hidroxila, 
carboxila e fosfato). 
• Causas de Resistência aos Alquilantes 
• Aumento da Capacidade de Reparo do DNA. 
• Diminuição do transporte dos fármacos para o meio 
intracelular. 
• Aumento da expressão ou da atividade de glutationa 
e proteínas. 
• Associadas que são necessárias para conjugar o 
fármaco Alquilante. 
• Aumento da atividade da glutationa S-transferase que 
catalisa a conjugação. 
• Efeitos Adversos 
• Relacionados com dose e principalmente em tecidos 
de crescimento rápido como medula óssea, trato 
gastrointestinal e sistema reprodutor. 
• Náuseas e vômitos. 
• Toxicidade sistêmica. 
• Vesicantes (agentes vesicantes, são substâncias 
químicas que em contato com a pele e as mucosas 
produzem irritação e bolhas cutâneas). 
• Natureza carcinogênica, podendo aumentar neoplasias 
secundárias, particularmente leucemia mieloide aguda 
(LMA). 
• Principais Exemplos 
• Ciclofosfamida 
• Classe das mostardas nitrogenadas. 
• Fármaco ativado pelo metabolismo hepático, com alta 
biodisponibilidade VO, não perdendo sua eficácia clínica 
em relação a via IV. 
• Uso Terapêutico 
• O espectro clínico de atividade da ciclofosfamida é 
amplo. 
• Promove remissões completas e curas presumidas 
como um agente único para o linfoma de Burkitt. 
• Participa de combinações de medicamentos para 
linfomas não Hodgkin, outras neoplasias linfoides, 
cânceres de mama e ovário e tumores sólidos em 
crianças. 
• É frequentemente usado em combinação com a 
doxorrubicina e um taxano como terapia adjuvante 
após a cirurgia para câncer de mama. 
• Tem sido usada para tratar distúrbios autoimunes 
(Granulomatose de Wegener, artrite reumatóide e 
síndrome nefrótica) devido a seus potentes efeitos 
imunossupressores, mas deve- se ter cautela ao 
administrar o medicamento em condições não 
neoplásicas, devido aos efeitos tóxicos e ao seu 
potencial para induzir menopausa prematura, 
esterilidade, efeitos teratogênicos e leucemia. 
• Efeitos Adversos 
• Cistite hemorrágica. 
• Secreção inapropriada do hormônio antidiurético 
(SIADH). 
• Toxicidades gastrointestinais, pulmonares, renais, 
hepáticas. 
• Toxicidades cardíacas (necrose miocárdica 
hemorrágica) após altas doses com doses totais 
superiores a 200 mg / kg. 
• Cloranbucil 
• Classe das mostardas nitrogenadas. 
• Os efeitos citotóxicos do clorambucil na medula óssea, 
nos órgãos linfoides e nos tecidos epiteliais são similares 
àqueles observados com outras mostardas de 
nitrogênio. 
• Agente administrado por via oral, é bem tolerado em 
pequenas doses diárias e fornece uma titulação flexível 
das contagens sanguíneas. 
• Uso Terapêutico 
• É utilizado quase exclusivamente no tratamento da 
LLC e a terapia de manutenção geralmente é 
necessária para manter a resposta clínica. O tratamento 
com clorambucil pode continuar por meses ou anos, 
alcançando seus efeitos gradualmente e, muitas vezes, 
sem toxicidade significativa para a medula óssea 
comprometida. 
• Efeitos Adversos 
• A Hipoplasia Acentuada da medula óssea pode ser 
induzida com doses excessivas. 
• Efeitos Adversos Raros 
• Desconforto Gastrointestinal. 
• Azoospermia. 
• Amenorreia. 
• Fibrose Pulmonar. 
• Convulsões. 
• Dermatite. 
• Hepatotoxicidade. 
• Nitrosureias 
• São fármacos que funcionam como alquilantes 
bifuncionais, são altamente lipossolúveis e têm 
capacidade de atravessar a BHE, sendo efetivos e de 
grande valia no tratamento de tumores cerebrais. 
• Ex: Carmustina e Iomustina. 
• Alquilantes não clássicos 
• Procarbazina: associação para Linfoma de Hodgkin e 
não Hodgkin. 
• Dacarbazina: melanoma, linfoma Hodgkin, sarcoma de 
tecidos moles e neuroblastoma. 
• Bendamustina: LLC, mieloma múltiplo, câncer de 
mama. 
Análogos da Platina 
• Mecanismo de ação 
• Diferentemente dos outros alquilantes, não formam 
intermediários de íon carbônio, mas ligam- se 
covalentemente a sítios nucelofílicos no DNA e 
compartilham muitos atributos farmacológicos com os 
alquilantes. 
• Possuem ampla atividade neoplásica e são base para 
tratamentos do câncer de ovário, cabeça e pescoço, 
bexiga, esôfago, pulmão e colo. 
• Resistência 
• Multifatorial, compostos diferem quanto ao grau de 
resistência cruzada. 
• Exemplos: cisplatina, carboplatina, oxaliplatina. 
• Cisplatina 
• Atividade importante contra ampla variedade de 
tumores sólidos como pulmão de células não pequenas, 
e de células pequenas, câncer de esôfago, gástrico, 
colangiocarcinoma, cabeça e pescoço, genitourinário 
(testículo, ovário, bexiga). Quando em associação, vem 
produzindo cura do câncer testicular não 
seminomatoso. 
• Principal toxicidade: nefrotoxicidade, o que vem sendo 
abolido com tratamento prévio com hidratação e 
diurese de cloreto (altas concentrações de cloreto 
estabilizam o fármaco. 
Antimetabólitos 
• Antifolatos 
• Breve histórico 
• A quimioterapia antifolato produziu as primeiras 
remissões marcantes- embora temporárias- na 
leucemia e a primeira cura de um tumor sólido, o 
coriocarcinoma. O interesse em antagonistas do folato 
aumentou ainda mais com o desenvolvimento da 
terapia de combinação curativa para leucemia linfocítica 
aguda na infância, em que o metotrexato (MTX) 
desempenhou papel de destaque. 
• Além disso, com a progressão do conhecimento, 
observou-se que a aplicabilidade do MTX era ainda mais 
ampla, com ação sobre linfoma sistêmico e do SNC, 
sarcoma osteogênico e leucemias. Dessa forma, o 
reconhecimento de que o MTX, um inibidor da DHFR, 
também inibe diretamente as enzimas dependentes de 
folato levou ao desenvolvimento de análogos de 
antifolato direcionados especificamente a essas outras 
enzimas dependentes de folato. 
• O ácido fólico é fator nutricional essencial que é 
convertido por ação enzimática em cofatores de 
tetrahidrofolato (FH4), que fornecem grupos metila 
para a síntese de precursores de DNA e RNA. A 
interferência no metabolismo do FH4 inibe a replicação 
do DNA. 
• Exemplo: Metotrexato (MTX). 
• Mecanismo de ação 
• Análogo do ácido fólico que se liga com alta afinidade 
ao sítio catalítico ativo da Di-hidrofolato redutase (DHFR). 
Inibe a síntese de THF, transportador de C para 
processos metabólicos que interferem na produção de 
DNA, RNA e de proteínas-chave celulares. 
• Possui ação citotóxica por meio da formação de 
metabólitos de poliglutamato retidos intracelularmente 
nas células cancerosas, os quais exercem efeitos 
inibitórios aumentados sobre as enzimas envolvidas em 
biossíntese de novo de nucleotídeos de purina e 
Timidilato. 
• Resistência 
• Transporte diminuído do fármaco pelo carreador de 
folato ou pela proteína receptora. 
• Formação diminuída de poliglutamatos de MTX. 
• Níveis aumentados de enzima alvo DHFR por 
amplificação gênica e outros mecanismos genéticos. 
• Alteração de DHFR com afinidade reduzida pelo MTX. 
• Observações 
• É preciso ter cuidado quando o MTX é administrado 
na presença de ácido acetilsalicílico (AAS) anti-
inflamatórios não esteroidais (AINES), penicilina, 
cefalosporinas, as quais diminuem excreção renal. 
• Efeitos biológicos podem ser revertidos com folato 
reduzido de leucovorina ou pela L-leucovorina, em 
casos de toxicidade excessiva e superdosagem 
acidental. A introdução de esquemas de alta dose com 
“resgate” da toxicidade do hospedeiro pelo folato 
reduzido de leucovorina aumentou ainda mais aeficácia 
desse fármaco tanto para os linfomas sistêmicos quanto 
para os linfomas do SNC, sarcoma osteogênico e 
leucemias. 
Análogos das Pirimidinas 
• Mecanismo de ação 
• Os antimetabólitos pirimidínicos abrangem grupo 
diverso de fármacos que inibem a função do RNA e 
DNA. 
• As fluoropirimidinas inibem a síntese de precursores 
essenciais de DNA, enquanto outros incorporam- se ao 
DNA e bloqueiam seu alongamento e função. 
• A inibição ocorre, pois, possuem a capacidade de 
entrar facilmente nas células tumorais e sofrer ativação 
por enzimas intracelulares, bloqueando enzimas 
essenciais para síntese de DNA, ou, ainda, pela 
incorporação direta ao DNA, bloqueando sua função. 
• Exemplos: 5-fluorouracil, floxuridina, capecitabina 
• Uso clínico 
• 5-Fluorouracil (5FU) 
• Produz respostas parciais em 10% a 20% dos 
pacientes com carcinoma de cólon metastático, 
carcinomas do trato GI superior e carcinomas de mama, 
mas raramente é usado como agente único. 
• 5FU em combinação com leucovorina e oxaliplatina 
ou irinotecano em terapia adjuvante está associado a 
uma vantagem de sobrevida para pacientes com 
câncer colorretal. 
• Floxuridina 
• É administrada principalmente por infusão contínua na 
artéria hepática para tratamento de pacientes com 
carcinoma metastático do cólon ou após ressecção de 
metástases hepáticas (a taxa de resposta da infusão 
intra-hepática é o dobro da administração intravenosa). 
• Capecitabina 
• É um pró-fármaco administrado por via oral de 5-FU 
que está aprovada para o tratamento de: 
• Cancro da Mama Metastizado que não responderam 
a um regime de paclitaxel e antraciclina. 
• Cancro Da Mama Metastático quando utilizado em 
combinação com docetaxel em doentes que tiveram 
um regime anterior contendo antraciclinas 
• Câncer Colorretal Metastático. 
Análogos da Citidina 
• Citarabina 
• Antimetabólito mais importante usado na terapia de 
LMA. 
• Único agente mais efetivo para a indução de uma 
remissão da doença. 
• Age por meio da interferência no emparelhamento 
de bases. 
• Toxicidade: potente agente mielossupressor, capaz de 
produzir leucopenia, trombocitopenia e anemias graves 
agudas, com alterações megaloblásticas notáveis. 
• Outras manifestações: distúrbios do TGI, estomatite, 
conjuntivite, elevações de enzimas hepáticas, edema 
pulmonar não cardiogênico e dermatite. 
Análogos das Purinas 
• São agentes com propriedades antileucêmicas e 
imunossupressoras, incluindo as 6-tiopurinas, azatioprina 
e fosfato de fludarabina (muito usado na LLC). 
• Análogos das 6-tiopurinas 
• O mecanismo de ação envolve incorporação do 
nucleotídeo da 6- tioguanina ao DNA, em que ele induz 
quebra de filamentos e emparelhamento incorreto de 
bases. 
• Foram aprovados para tratamento das leucemias 
humanas, atuando como análogos das purinas naturais 
(hipoxantina e guanina). 
• Como exemplo, temos a tioguanina e 
mercaptopurina, ambas usadas na manutenção da LLA. 
Produtos Naturais 
• Alcaloides da Vinca 
• Mecanismo de ação 
• São agentes específicos do ciclo celular, bloqueando 
mitose e de metabolismo hepático (necessitando de 
ajuste de dose na disfunção hepática). 
• Ligam-se especificamente a 𝛽-tubulina, impedindo sua 
polimerização com a 𝛼-tubulina e a formação de 
microtúbulos. Dessa forma, não há formação de fuso 
mitótico, cromossomos não se alinham na placa 
equatorial e a divisão celular é interrompida em 
metáfise. 
• Células então bloqueadas sofrem alterações típicas de 
apoptose. 
• Exemplos: Vimblastina 
• Utilizada no Linfoma Hodgkin e não Hodgkin, câncer 
mama e de células germinativas. 
• Efeitos adversos: náuseas, vômitos, supressão da 
medula óssea, alopécia, vesicante. 
• Vincristina 
• Utilizada no Linfoma Hodgkin e não Hodgkin, Mieloma 
Múltiplo, tumores pediátricos, associação com 
prednisona para indução de remissão da LLA. 
• Efeitos adversos: neurotoxicidade (microtúbulos são 
encontrados em altas concentrações no cérebro), 
neuropatia sensorial periférica em geral. 
Mielossupressão mais discreta do que vimblastina. SIADH 
pode ocorrer. 
• Vinorelbina 
• Utilizado no câncer de pulmão de células não 
pequenas, de mama e de ovário. 
• Efeitos adversos: náuseas e vômitos, elevações de 
prova de função hepática, neurotoxicidade, SIADH. 
• Taxanos 
• Mecanismo de ação 
• Ligam- se a subunidade 𝛽 - tubulina, antagonizam o 
desmonte dos microtúbulos, levando ao aparecimento 
de feixes de microtúbulos e estruturas aberrantes 
derivadas de microtúbulos na fase mitótica do ciclo 
celular. Ocorre interrupção da mitose. 
• Uso clínico 
• Câncer de ovário, mama, pulmão, cabeça e pescoço, 
esôfago, próstata, bexiga, Kaposi relacionado a AIDS. 
• Efeitos adversos 
• Neutropenia, se em alta dose, neuropatia sensorial em 
meia luva, hipersensibilidade, mucosite. 
• Epipodofilotoxinas 
• Mecanismo de ação 
• Inibição da Topoisomerase II. Impedem o reparo da 
quebra que normalmente ocorre após ligação da 
topoisomerase ao DNA. 
• A enzima continua ligada à extremidade livre do 
filamento de DNA rompido; consequentemente, há 
acúmulo de quebras do DNA e morte celular. 
• Uso clínico 
• Possui ação contra células germinativas, câncer de 
pulmão, Hodgkin, não Hodgkin, câncer gástrico. 
• O Etoposídeo é bastante utilizado em neoplasias 
hematológicas e câncer sólido. Contudo, seu uso pode 
levar ao desenvolvimento de neoplasias hematológicas 
no futuro. 
• Camptotecinas 
• Mecanismo de ação 
• São derivados da Campototheca acuminata. Seu 
mecanismo de ação inclui inibição da Topoisomerase I, 
o que leva à lesão do DNA e ao acúmulo de quebras 
de filamento único de DNA. 
• Essas lesões são reversíveis e não são tóxicas para a 
célula, porém, a colisão de um garfo de replicação de 
DNA com esse filamento clivado causa quebra 
irreversível de DNA filamento duplo, levando finalmente 
à morte celular. 
• Uso clínico 
• Exemplos: topotecano, usado para câncer de ovário e 
pulmão e irinotecano, usado principalmente no câncer 
de cólon e reto. 
• Antibióticos Antitumorais 
• Dactinomicina (actinomicina D) 
• Mecanismo de ação 
• Liga-se ao DNA dupla hélice, bloqueia transcrição do 
DNA pela RNApol. 
• Além disso, promove quebras de filamentos simples 
de DNA, provavelmente por meio de radical livre 
intermediário, ou como consequência da ação da 
Topoisomerase II. 
• Inibe células em rápida proliferação celular de origem 
normal e neoplásica e é um dos agentes antitumorais 
mais potentes conhecidos. 
• Uso clínico 
• Utilizados em tumores sólidos em crianças e 
coriocarcinoma em mulheres adultas. 
• Antraciclinas 
• Mecanismo de ação 
• Possuem ação citotóxica por 4 mecanismos principais 
- Inibição da Topo II. 
- Ligação de alta afinidade ao DNA por intercalação 
com boqueio da síntese de DNA e RNA e ruptura de 
DNA. 
- Produção de radicais livres → cardiotoxicidade. 
- Ligação a membranas celulares alterando = fluidez e 
transporte de íons. 
• Exemplos: doxorrubicina, dauorrubicina, idarrubicina, 
epirrubicina 
• Uso clínico 
• A daunorrubicina e a idarrubicina são usadas no 
tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda 
(LMA) em combinação com Ara-C. 
• A doxorrubicina é eficaz em linfomas malignos. Em 
combinação com ciclofosfamida, alcaloides da vinca e 
outros agentes, é importante no tratamento de 
linfomas. Participa de vários esquemas de QT para 
carcinoma de mama adjuvante e metastático. A droga 
também é benéfica em sarcomas pediátricos e adultos, 
incluindo sarcomas osteogênicos, Ewing e de partes 
moles. 
TERAPIAS DIRIGIDAS POR ALVO 
• Inibidores das Proteínas Tirosinases 
• Inibidores da BCR- ABL cinase. 
• São representantes do grupo o imatinibe, desatinibe, 
nilotinibe. 
• Mecanismo de ação 
• Os 3 inibidores diferem em relação às especificidades 
de ligação, à potência e resistência. 
• O imatinibe e nilotinibe ligam- se a um segmento do 
domínio cinase que fixa a enzima em um estado 
fechado ou não funcional;consequentemente, a 
proteína torna- se incapaz de ligar- se ao seu substrato. 
• Uso clínico 
• Induzem remissões clínicas em > 90% dos pacientes 
com LMC na fase crônica da doença. 
• O imatinibe trata efetivamente outros tumores que 
apresentam mutações relacionadas de tirosinase, 
incluindo tumores do estroma GI e a síndrome de 
hipereosinofilia e o dermatofibrossarcoma protuberante. 
• Inibidores dos Receptores de Fatores de Crescimento. 
• O EGFR é um tipo de receptor transmembrana de 
tirosinses, essencial para crescimento e diferenciação 
de células epiteliais. 
• Nos cânceres epiteliais, a hiperexpressão e a ativação 
por mutação do EGFR constituem um achado comum 
e criam dependência na sinalização EGFR nesses 
tumores. 
• Mecanismo de ação 
• O Erlotinibe e gefitinibe ligam- se ao domínio da 
cinase e bloqueiam a função enzimática do EGFR. 
• Os anticorpos monoclonais cetuximabe e 
panitumumabe ligam- se especificamente ao domínio 
extracelular do EGFR e inibem a sinalização dependente 
de EGFR. 
• Uso clínico 
• Erlotinibe, utilizado no tratamento de cancro de 
pulmão. 
• Gefitinib é utilizado para certos tipos de câncer de 
mama, pulmão e outros. 
• Cetuximabe tem sido utilizado no tratamento no 
câncer colorretal metastático e no câncer de cabeça e 
pescoço recorrente, tanto como primeira linha 
(associado a derivados da platina) quanto como segunda 
linha nos casos de falência do tratamento inicial. 
• Inibidores do HER2 / neu 
• Uso clínico 
• Tantos os anticorpos (transtuzumabe, pentuzumabe) 
quanto as pequenas moléculas (lapatinibe) exercem 
efeito proeminente em doentes com câncer de mama 
HER2- positivo e tornaram- se agentes terapêuticos 
essenciais em associação com quimioterapia citotóxica 
para essa neoplasia maligna agressiva. 
• Mecanismo de ação 
• O transtuzumabe age por meio da ligação ao domínio 
externo do HER2 / neu (ErbB2). 
• O lapatinibe bloqueia tanto ErbB1 quanto ErbB2 e se 
liga a um sítio interno no receptor (habitualmente a 
bolsa de ligação do ATP) em comparação ao sítio de 
ligação externo do transtuzumabe. 
• Inibidores de Angiogênese 
• Células cancerosas secretam fatores angiogênicos, 
que induzem a formação de novos vasos sanguíneos, 
assegurando fluxo de nutrientes para as células 
tumorais. 
• Dentre os fatores, temos VEGF, TGF-B, PDGF, FGF. 
Diversos tumores hiperexpressam esses fatores 
angiogênicos, favorecendo o crescimento e a 
metástase do tumor. O bloqueio dessas moléculas pró- 
angiogênicas pode exercer efeitos inibitórios sobre o 
crescimento tumoral. 
• Exemplos: bevacizumabe, sunitimabe, sorafenibe. 
• Mecanismo de ação 
• Os anticorpos contra o fator angiogênico normalizam 
a pressão intersticial e melhoram o fluxo sanguíneo, 
aumentando a capacidade dos agentes quimioterápicos 
de alcançar o tumor. 
• Bevacizumabe bloqueia a ação do VEGF impedindo o 
crescimento de vasos sanguíneos que alimentam 
tumores malignos. 
• Sunitimabe inibe a sinalização de VEGFR e PDGFR. 
• Sorafenibe inibe várias proteínas quinases de tirosina, 
tais como as quinases da família VEGFR, PDGFR e Raf. 
• Uso clínico 
• Bevacisumabe no câncer colorretal metastático e no 
câncer de pulmão. 
• Sunitimabe no tratamento do carcinoma de células 
renais, tumores do estroma gastrointestinais e câncer 
pancreático raro. 
• Sorafenibe no tratamento de câncer renal primário, 
câncer primário de fígado avançado e carcinoma de 
tireóide avançado resistente a iodo radioativo. 
• Inibição do Proteassoma 
•. Bortezomibe 
• Uso clínico 
• Desempenha papel central no mieloma múltiplo (MM), 
que é o câncer hematológico mais comum. 
• Mecanismo de ação 
• Liga-se ao proteassoma e bloqueia sua atividade, 
interrompendo assim diversas cascatas de sinalização 
intracelulares e levando à apoptose. 
• Além disso, impede a atividade de transcrição do 
NFK-B, infra regulando as respostas de sobrevida. 
Modificadores da Resposta Biológica 
• Anticorpos monoclonais 
• As células cancerosas apresentam antígenos que 
podem ser alvos da terapia com anticorpos 
monoclonais. O rituximabe, tem como alvo o CD20 das 
células B; o Alentuzumabe o CD52, o gentuzumabe o 
CD33. 
• Novas modalidades terapêuticas têm como objetivo 
dirigir o tratamento mais especificamente às células 
cancerígenas, poupando as normais. Com isso, o 
objetivo é realizar uma terapia dirigida ao alvo, como o 
que é feito com os anticorpos monoclonais, constituindo 
uma forma de imunoterapia. 
• Fatores de Crescimento 
• A supressão da medula óssea pode limitar o uso de 
QT no esquema e doses prescritas. A disponibilidade de 
fatores de crescimento para eritrócitos (EPO), 
granulócitos (G-CSF) e granulócitos e macrófagos (GM-
CSF) ampliou a capacidade de utilizar a terapia de 
combinação ou a terapia em altas doses com redução 
das complicações, como a neutropenia febril.