Seminário Imunologia - Imunodeficiências congênitas e adquiridas

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Seminário Imunologia - Imunodeficiências congênitas e adquiridas
IMUNODEFICIÊNCIA CONGÊNITA
1. Doença granulomatosa crônica
2. Deficiência da adesão de leucócitos (LAD 1, 2 e 3)
3. Síndrome dos linfócitos essenciais
4. Deficiência de anticorpos (síndrome hiper-IgM)
IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA
1. Estrutura do vírus
2. Ciclo de vida
3. Patogênese da infecção por HIV e AIDS
4. Mecanismos de imunodeficiência causada pela infecção pelo HIV
DOENÇAS DE IMUNODEFICIÊNCIA:
São distúrbios graves, e muitas vezes fatais, causados por defeitos em um ou mais
componentes do sistema imune.
As imunodeficiências podem ser divididas em:
→ Congênitas/primárias: são defeitos genéticos que aumentam a suscetibilidade a
infecções. Frequentemente são manifestadas na infância e adolescência
→ Adquiridas/secundárias: desenvolvem-se em consequência de desnutrição, câncer
disseminado, tratamento com fármacos imunossupressores ou infecção das células do
sistema imune (principalmente pelo vírus da HIV).
Características gerais (consequências) das doenças de imunodeficiência:
→ Aumento da suscetibilidade à infecção;
→ Aumento da suscetibilidade a certos tipos de câncer: devido a vírus oncogênicos;
→ Aumento na incidência da autoimunidade;
→ Defeitos em um ou mais componentes do sistema imune, dentre eles:
1. Fagócitos e complemento: resultam em infecções recorrentes, principalmente
por bactérias encapsuladas, e contribuem para a susceptibilidade de
distúrbios autoimunes. Os defeitos dos fagócitos geralmente resultam em
infecções de pele e de trato respiratório;
2. TLR e IFN-𝛄: infecções piogênicas recorrentes e graves infecções virais;
3. IL-12 e IFN-𝛄: suscetibilidade aos patógenos intracelulares, particularmente
micobactérias.
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS:
1. DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA (DCG)
Há a atividade microbicida defeituosa dos fagócitos, provocada por mutações nos
componentes do complexo enzimático da oxidase fagocitária.
A sua forma mais comum é ligada ao X, em que há mutação na phox-91 (proteína integral
de membrana do complexo da oxidase fagocitária). Essa mutação resulta na produção
defeituosa do ânion superóxido, uma espécie reativa de oxigênio, que constitui um
mecanismo microbicida do fagócito. Por isso, ocorre a falha para matar microrganismos
fagocitados.
A doença é caracterizada por infecções recorrentes com bactérias e fungos intracelulares.
Os microrganismos mais problemáticos para a DGC são os produtores de catalase, a qual
destrói o peróxido de hidrogênio microbicida que pode ser produzido pelos fagócitos.
Como as infecções não são controladas pelos fagócitos da imunidade inata, há a ativação
de macrófagos mediada por células T, e a formação de granulomas.
O granuloma consiste em um padrão de resposta inflamatória crônica, que se forma com o
objetivo de conter o agente agressor. Com isso, inúmeras células são recrutadas para o
local onde o agente agressor está (linfócitos T, macrófagos e células epitelióides).
Tratamento
A doença é frequentemente fatal, mesmo com terapia agressiva de antibióticos.
Tratamento com IFN-𝛄 para CGD ligada ao X: essa citocina aumenta a transcrição do gene
que codifica phox-91 e estimula outros componentes da oxidase fagocitária.
2. DEFICIÊNCIA DA ADESÃO DE LEUCÓCITOS
● Distúrbios autossômicos recessivos
● Defeito nas moléculas de adesão leucocitárias e endoteliais
● Existem três tipos de deficiência na adesão de leucócitos (LAD)
○ LAD 1
○ LAD 2
○ LAD 3
1. DEFICIÊNCIA DE ADESÃO DE LEUCÓCITOS TIPO 1
● Caracterizada por:
- infecções bacterianas e fúngicas recorrentes
- cicatrização de ferimentos prejudicada
● Funções dependente da adesão são normais
- adesão ao endotélio
- agregação de neutrófilos
- fagocitose
- citotoxidade
- células NK
- linfócitos T
● Defeito causado pela expressão ausente ou deficiente de integrinas beta2 por
mutações no gene CD18
● As beta integrinas englobam antígenos associados às funções leucocitárias
(MAC-1, p150) - proteínas que participam na adesão de leucócitos
2. DEFICIÊNCIA DE ADESÃO DE LEUCÓCITOS TIPO 2
● Ausência de sialil Lewis X - ligante necessário para E e P selectinas no
endotélio ativado por citocinas
● Defeito provocado por: mutação no transportador de GDP funções → com a
mutação não transporta fucose no golgi → não produz sialil lewis x →
ausência no rolamento de leucócitos
● Ausência no rolamento → recrutamento defeituoso para o local da infecção
● Defeito no transportador de fucose - contribui para o fenótipo sanguíneo do
tipo Bombaim (ausência de todos os antígenos de grupos sanguíneos ABO)
● Fucose é um componente essencial do glicolipídeo H que é o formador
principal de antígeno do sistema ABO
3. DEFICIÊNCIA DE ADESÃO DE LEUCÓCITOS TIPO 3
● Envolve um defeito na sinalização
● Defeito na ativação da integrina induzida pela quimiocina - necessária para a
forte ligação dos leucócitos no endotélio
● Provocada por mutações no gene que codificam KINDLIN-3 - proteína que se
liga à cauda citoplasmática de algumas integrinas, envolvida com a
sinalização
● Mutações em KINDLIN-3 também podem causar aumento de sangramento
nos indivíduos devido à disfunção da integrinas em plaquetas
3.SÍNDROME DOS LINFÓCITOS NUS OU ESSENCIAIS
Chamada de síndrome do linfócito nu ou deficiência no complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) de classe II, a doença consiste em pacientes que expressam
pouco ou nenhum HLA nos linfócitos B, macrófagos e células dendríticas, não conseguindo
expressar moléculas de MHC II em resposta ao Interferon Gama.
A deficiência do MHC de classe II é caracterizada pela baixa ou nula expressão de HLA
nas APCs e pela falha de expressar MHC II em resposta ao Interferon Gama. Sua
apresentação de antígenos falha pode levar à uma seleção positiva defeituosa no timo com
consequente redução de células TCD4 ou ativação de células defeituosas na periferia. O
paciente irá apresentar deficiência em respostas ao DTH (hipersensibilidade do tipo tardia) e
nas respostas dos anticorpos a antígenos protéicos dependentes de células T. A doença
aparece no 1 ano de vida e requer transplante de medula óssea.
A deficiência do MHC classe I é causada por mutações nos genes codificadores da
TAP(transportador associado ao processamento de antígenos) , proteína que promove uma
seleção de antígenos, permitindo ou não sua entrada no RE. A deficiência em TAP impede a
entrada de peptídeos que completariam a estrutura do MHC I e ele não é então exposto na
superfície celular, e assim consequentemente, não ocorre a apresentação e ativação do
MHC para o linfócito TCD8. O resultado disso são lesões granulomatosas necrosantes de
pele e infecções bacterianas do trato respiratório. Também pode ocorrer mutações no gene
que codifica a tapasina, sendo o resultado o mesmo do primeiro caso. Por último, ocorre
também a redução de células TCD8 porém com números normais de TCD4 quando o
paciente apresenta deficiência de ZAP-70. A deficiência de LCK vai resultar em diminuição
dos linfócitos TCD4 pois irá produzir um defeito de seleção positiva de células TCD4,
resultando em infecções virais e fúngicas recorrentes.
DEFICIÊNCIAS DE ANTICORPOS: DEFEITOS NO DESENVOLVIMENTO E
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B:
Defeitos relacionados ao desenvolvimento de células T e B costumam contribuir para o
fenótipo de SCID, uma imunodeficiência combinada grave caracterizada por baixos níveis
de anticorpos. Enquanto defeitos apenas nas células B costumam levar a problemas na
síntese de anticorpos.
Em um subgrupo de síndromes específico - as Síndromes de Hiper-IgM – além da
característica de baixo nível de anticorpos também existe a de defeitos na ativação de
macrófagos e de células apresentadoras de antígenos. Apesar da deficiência de anticorpos
ser característica de diversas doenças como agamaglobulinemia e hipogamaglobulinemia,
por exemplo, daremos preferência ao estudo das síndromes de hiper-IgM.
4. SÍNDROMES DE HIPER-IGM
As Síndromes de Hiper-IgM caracterizam deficiência de imunoglobulinas causada por
defeitos na mudança de células B para isótipos, comexceção da IgM, que mantém seus
níveis séricos normais ou elevados. Essas síndromes podem ser dividas em 3 tipos:
Síndrome de Hiper-IgM ligada ao X: caracterizada por modificações no gene que codifica
CD40L. Os CD40L não são capazes de transduzir sinais que estimulam a mudança das
células B para IgG e para IgA (isótipos de cadeia pesada), processo que requer auxílio de
células T funcionais. Então apenas o isótipo IgM continua em níveis normais na corrente
sanguínea. Nessa síndrome, o linfócito B não é capaz de se dirigir ao centro germinativo,
logo, não realizará hipermutação somática e maturação de afinidade gerando anticorpos
medíocres com pouca avidez. É um transtorno recessivo ligado ao sexo no qual há
deficiência de IgG, IgA e IgE e não há presença de centros germinativos.
Os pacientes afetados por essa doença terão uma imunidade - inata - mediada por
células defeituosas já que o CD40L participa da ativação de macrófagos e células
dendríticas dependente de células T. Nos macrófagos, os linfócitos T deixarão de se ligar ao
CD40 que iria estimular a produção de IFN-γ pelo LT aumentando a atividade da oxidase
fagocitária. Já nas células dendríticas, não haverá interação CD40-CD40L que iria aumentar
a expressão de B7 promovendo licenciamento além de produção de citocinas.
Em síntese, a síndrome de hiper-IgM ligada ao X irá causar defeitos nas células B
mediadas por células T auxiliar, nos macrófagos, nas células dendríticas, na mutação
somática, na mudança de classe, na formação de centro germinativo e na imunidade
mediada por células.
Síndrome de Hiper-IgM de herança recessiva autossômica com defeitos imunológicos
mediados por células: nessa síndrome ocorre defeitos na CD40 e na produção de NEMO
(modulador essencial NF-kB), sendo a NF-κB um fator chave de transcrição de macrófagos
M1 necessário para a indução de genes inflamatórios que codificam TNF-α, IL-1β, IL-6, e
COX2. Como a síndrome está relacionada com a mutação de CD40 a ligação CD40-CD40L
será prejudicada resultando nas mesmas deficiências funcionais da síndrome de Hiper-IgM
ligada ao X.
Síndrome de Hiper-IgM de herança recessiva autossômica com apenas defeitos nos
anticorpos: resultado de mutações na enzima AID (deaminase induzida pela ativação de
enzimas), que se origina da ligação CD40-CD40L e participa da mudança de isótipos de
cadeia pesada e da mutação somática. Além disso, ocorrem mutações na UNG (uracil
N-glicosilase) que também promove mudança de isótipo defeituosa apesar de não interferir
na hipermutação somática.
IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA:
Imunodeficiências adquiridas (secundárias)
Deficiências do sistema imunológico podem ter causas não genéticas, ou seja, foram
adquiridas ao longo da vida.
A imunossupressão pode ocorrer por:
→ Complicação biológica de outro processo de doença
→ Complicação do tratamento de outras doenças
→ Infecção que depleta as células do sistema imune
A infecção mais importante é a infecção pelo HIV.
1. Estrutura do HIV
É um retrovírus que consiste em duas cadeias idênticas de RNA e enzimas associadas
(transcriptase reversa, integrase e protease) dentro de um núcleo de proteínas virais. Essas
estruturas virais são circundadas pelo envelope derivado da membrana plasmática do
hospedeiro, mas que contém proteínas de membrana que são codificadas pelo vírus
(espículas).
As espículas do HIV são essenciais para a infecção das células e são compostas por duas
glicoproteínas: gp120 e gp41. As espículas agem como ligantes nas células hospedeiras e
reconhecem CD4 e receptores de quimiocina como receptores do vírus.
2. Ciclo de vida viral
Invasão
Aspectos do vírus
A infecção inicia quando o HIV encontra seus receptores na célula hospedeira. Os
receptores do HIV são: CD4 e receptores de quimiocina expressos na superfície da célula.
O complexo de glicoproteínas do envelope viral (espículas) medeia o processo de fusão do
envelope do vírus à membrana da célula alvo e é composto por duas subunidades
associadas de forma não covalente, são elas:
→ Gp41: subunidade transmembranar
→ Gp120: subunidade externa
O processo de fusão do envelope à membrana começa com a ligação do gp120 ao CD4, o
que induz uma alteração conformacional que promove a ligação do gp120 ao receptor de
quimiocina. A ligação gp120~receptor induz outra alteração conformacional, dessa vez em
gp41. Com isso, gp41 expõe uma região hidrofóbica chamada peptídeo de fusão. O
peptídeo de fusão se insere na membrana celular, permitindo que a membrana viral se uma
à membrana da célula alvo.
O processo de fusão pode ser resumido em 5 etapas:
1. Ligação gp120~CD4
2. Alteração conformacional e ligação gp120~receptor de quimiocina
3. Alteração conformacional de gp41 e exposição do peptídeo de fusão
4. Inserção do peptídeo de fusão na membrana da célula
5. Fusão do envelope viral e da membrana celular da célula hospedeira
Além da penetração do vírus na célula hospedeira, essas glicoproteínas expressas no
envelope podem contribuir para a transmissão horizontal do vírus a partir da formação de
sincícios. Após a fusão, as espículas virais ficam expostas na superfície externa da célula
hospedeira, o que permite sua ligação com o CD4 de células adjacentes. Assim, o vírus não
precisa se expor para contaminar outras células e ainda tem a maquinaria de uma massa
citoplasmática inteira a seu favor.
Aspectos da célula hospedeira
Como dito, os receptores do HIV são moléculas de CD4 e receptores de quimiocinas. Os
receptores de quimiocina mais importantes que agem como correceptores para o HIV são:
CXCR4 e CCR5. Esses receptores são expressos nas células do sistema imune em
diferentes quantidades, sendo que o CXCR4 é mais significativo para células T e o CCR5 é
mais significativo para macrófagos.
Cepas distintas de vírus apresentam tropismos distintos para diferentes populações
celulares e diferentes expressões de receptores de quimiocinas. Ou seja, algumas cepas
preferem invadir um tipo celular específico que expressa em maior quantidade um receptor
de quimiocina específico. No caso do HIV existem algumas variantes distintas:
→ Variante R5: vírus M-Trópico se liga ao receptor CCR5 expresso nos macrófagos.
→ Variante X4: vírus T-Trópico se liga ao receptor CXCR4 expresso nas células T.
→ Variante R5X4: vírus dual-trópico se liga tanto aos receptores CCR5 quanto aos
CXCR4 expressos em macrófagos e em células T.
Sabe-se que as cepas T-trópicas tendem a ser mais virulentas que as M-trópicas e, por
esse motivo, existe uma alteração da produção viral que utiliza o CCR5 no início da doença
para a utilização de CXCR4 na fase tardia da doença. Assim, vírus que inicialmente eram
M-trópicos passam a ser T-trópicos mais virulentos graças à alteração do tropismo pelos
receptores.
Ciclo celular – continuação
Uma vez que o vírus invade a célula, as enzimas do núcleo de proteína viral tornam-se
ativas iniciam o ciclo replicativo viral. Nessa fase ocorre transcrição precoce e tradução
tardia. Durante esse processo, as principais etapas são:
→ Ação da transcriptase reversa: transforma RNA fita simples em DNA fita dupla
→ DNA fita dupla recém-sintetizado é direcionado para o núcleo da célula hospedeira
→ No núcleo tem ação da integrase: integração do DNA viral ao genoma da célula
hospedeira
→ O DNA do HIV integrado ao genoma celular é chamado de provírus
→ Atuação da protease: clivagem e ativação das proteínas virais após a tradução
Em seguida, ocorre montagem do vírus e liberação por brotamento através da membrana
plasmática. A carga viral pode ser alta o suficiente para causar a morte da célula
hospedeira.
Controle da transcrição viral
Os provírus podem permanecer inativos ou com pouca atividade durante meses ou anos,
com isso a infecção pelo HIV entra em um período de latência. O provírus sai do seu estado
de latência, ou seja, o vírus dá início ao seu processo de transcrição, quando o sistema
imune é ativo.
Isso acontece porque a transcrição de genes virais é regulada por fatores genéticos do
vírus e também fatores ambientais, como presença de citocinasno meio e estímulos de
ativação de células T e macrófagos. Assim, a ativação do sistema imune para o combate de
uma outra infecção “reativa” a infecção viral pelo HIV e esse fenômeno é muito significativo
na patogênese da AIDS.
3. PATOGÊNESE DA INFECÇÃO DO VÍRUS HIV E AIDS
→ A doença causada pelo HIV começa com a infecção aguda, que é parcialmente
controlada pelo sistema imunológico adquirido, e avança para uma infecção crônica
progressiva dos tecidos linfóides periféricos.
→ O vírus entra através do epitélio das mucosas.
INFECÇÃO AGUDA:
→ A infecção aguda (fase inicial) é caracterizada pela infecção das células T CD4+ de
memórias (que expressam CCR5) nos tecidos linfóides da mucosa e a morte de várias
células infectadas.
→ Como as mucosas são o maior reservatório de células T no corpo, e a localização
principal das células T de memória, essa perda local se reflete em uma depleção
considerável de linfócitos.
→ Depois de 2 semanas de infecção, a maioria das células T CD4+ pode ter sido
destruída.
Estudos feitos em macacos infectados pelo vírus da imunodeficiência símia demonstraram
que após 4 dias de infecção, cerca de 60% das células T CD4+ de memória da mucosa
estão infectadas e 80% delas morrem na primeira semana
TRANSCRIÇÃO FASE AGUDA → CRÔNICA:
→ A transcrição é caracterizada pela disseminação do vírus, viremia e o
desenvolvimento de respostas imunológicas pelo hospedeiro.
→ As células dendríticas do epitélio de entrada do vírus capturam o patógeno e migram
para os linfonodos. Elas expressam uma proteína com um domínio de lectina ligante de
manose, que pode ser particularmente importante na ligação do envelope do HIV e no
transporte do vírus.
→ Uma vez nos tecidos linfóides, as células dendríticas podem passar o HIV para as
células T CD4+ através do contato direto célula-célula.
→ Poucos dias após a primeira exposição ao HIV, a replicação viral pode ser detectada
nos linfonodos. Essa replicação leva à viremia, com a presença de grandes quantidades
de partículas do HIV no sangue do paciente, acompanhada por uma síndrome aguda do
HIV, que inclui uma variedade de sinais e sintomas inespecíficos, típicos de diversas
doenças virais.
→ A viremia permite que o vírus se dissemine pelo corpo e infecte as células T
auxiliares, macrófagos e células dendríticas nos tecidos linfóides periféricos.
Conforme a infecção se dissemina, o sistema imunológico adquirido desenvolve respostas
imunológicas humorais e celulares contra os antígenos virais. Essas respostas
imunológicas controlam parcialmente a infecção e produção viral, e esse controle se reflete
em uma queda na viremia para níveis baixos, mas detectáveis, aproximadamente 12
semanas depois da infecção viral.
FASE CRÔNICA:
→ Na fase crônica, os linfonodos e o baço são locais de replicação contínua do HIV e
destruição celular.
→ Durante esse período da doença, o sistema imunológico continua sendo capaz de
lidar com a maioria das infecções pelos microrganismos oportunistas, havendo pouca
ou nenhuma manifestação clínica da infecção pelo HIV.
→ Essa fase é chamada de período de latência clínica.
→ Apesar da maioria das células T não estar infectada, a destruição das células T CD4+
nos tecidos linfóides progride continuamente no período latente e o número de células T
CD4+ no sangue se reduz continuamente.
→ Estima-se que o HIV destrua até 1 a 2 x 10^9 células T CD4+ todos os dias.
→ Nos estágios iniciais da doença,o corpo pode continuar a produzir novas células T CD4+
e, consequentemente, essas células podem ser substituídas quase tão rapidamente
quanto são destruídas. Nesse estágio, até 10% das células T CD4+ nos órgãos linfoides
podem estar infectadas, mas o número de células T CD4+ o número de células que estão
infectadas em qualquer período pode ser menor do que 0,1% do número total dessas
células do indivíduo.
→ Finalmente, depois de vários anos, o ciclo contínuo de infecção, morte celular e nova
infecção, leva a uma redução constante no número de células T CD4+ nos tecidos linfóides
e na circulação.
4. MECANISMOS DA IMUNODEFICIÊNCIA
→Mecanismos de Imunodeficiência provocados pelo HIV
O HIV causa problemas tanto na função imune adaptativa como na inata. Os defeitos mais
proeminentes pertencem à imunidade mediada por células, o que pode ser atribuído principalmente
aos mecanismos citopáticos direto e indireto.
1.Efeito citopático direto: A morte das células T CD4+ está associada à produção de vírus nas
células infectadas e é uma das principais causas da diminuição do número destas células, em
especial na fase inicial (aguda) da infecção. Os fenômenos que desencadeiam as mudanças nas
células TCD4 são:
- A expressão das proteínas spike na membrana e a própria produção de vírions pode levar a um
aumento da permeabilidade da membrana plasmática e influxo de quantidades letais de cálcio
causando lise osmótica ou apoptose.
- A produção viral pode interromper a síntese proteica da célula hospedeira e levar à morte celular.
- As membranas plasmáticas das células T infectadas pelo HIV fusionam-se com as das células T
CD4+ não infectadas e há formação de células gigantes multinucleadas ou sincícios. A formação de
sincícios é extremamente importante porque o vírus não precisa sair da célula e ficar vulnerável
frente ao sistema imune, essa conexão célula a célula é chamada de infecção horizontal e é uma
forma de evasão ao nosso sistema imune (resposta humoral não é efetiva).
2. Efeito não citopático/ abortivo: causa uma morte celular chamada de piroptose. Nesse processo
as citocinas inflamatórias e os conteúdos celulares são liberados, levando ao recrutamento de novas
células e aumento do número de células que podem ser infectadas.
3. Ativação crônica de células não infectadas: quando o HIV entra no linfócito T ele integra o seu
material genético ao DNA do linfócito, dessa forma quando o linfócito passar por expansão clonal ele
carrega o material genético do HIV junto, isso leva ao aumento progressivo no número de linfócitos
infectados pelo vírus. Além disso, quando ocorre a infecção das células pelo HIV há uma produção
exagerada de citocinas que irão danificar outras células TCD4, podendo levar a morte dessas (perda
das células T excede em muito o número de células infectadas pelo HIV o que, de fato, leva a
imunossupressão do paciente).
ANORMALIDADES FUNCIONAIS QUE O HIV CAUSA NOS LINFÓCITOS t E NAS
DEMAIS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE.
Defeitos funcionais nas célulasTCD4+
→INIBIR A ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS TCD4+ pode ocorrer de duas maneiras,
1. Diretamente – por meio da ligação a glicoproteína gp 120solúvel do vírus( subunidade
externa associada não covalentemente a gp41, sendo que tanto gp120 quanto gp41 são
originadas da clivagem proteolítica do precursor gp160).
Acontece que normalmente, o co-receptor CD4( do linfócito T) se liga a região não
polimórfica do MHC II ( de uma APC) para fazer a transdução do sinal de reconhecimento
do antígeno, e esse seria o primeiro sinal de ativação, porém, no caso de infecção pelo HIV
as glicoproteínas solúveis gp120 se ligam ao co receptor CD4 fazendo com que esse fique
indisponível para se ligar ao MHC II, impedindo assim que ocorra o primeiro sinal para
ativação dos linfócitosTCD4, o que confere redução das respostas das células T aos
antígenos.
( isso porque ao se ligar a CD4 a gp120 induz uma mudança conformacional que promove a
ligação secundária de gp120 a um correceptor de quimiocina, esse que induzirá também
uma alteração conformacional na gp41 que passa a expressar o peptídeo de fusão(
hidrofóbico), esse peptídeo que vai permitir a fusão da membrana viral com a da célula-alvo,
e desse modo “esconde-se” o CD4 do MHCII de uma APC)
2. Indiretamente: As T auxiliares infectadas ficam incapazes de fazer sinapses fortes com
as células apresentadoras de antígeno, isso porque a interação de CD40 com a gp120 pode
desencadear no fornecimento de sinais que vão regular negativamente a função das células
Tauxiliares, de modo que tornam-se incapazes de formar ligações/ interações fortes com as
APCs, assim sendo a céluladendrítica fica incapaz de se “comunicar” para dar o sinal de
ativação do linfócito.
→RESPOSTA ANTIGÊNICA DEFICIENTE
A ligação de gp 120 ao CD4 intracelular recém-sintetizado pode interferir no
processamento normal de proteínas no reticulo endoplasmático e bloquear a expressão do
CD4 na superfície celular tornando as células TCD4 incapazes de responder à estimulação
antigênica, já que sem o CD4 na superfície celular não ocorre interação com a porção não
polimórfica do MHC II de uma APC, logo, nenhum antígeno consegue ser de fato
apresentado a essas TCD4+, consequentemente não serão ativadas.
→Desenvolvimento defeituoso das células tcd4+ no timo
→ INIBIR A FUNÇÃO DAS CÉLULAS Tauxiliares
O HIV causa um desequilíbrio na polarização das células TH0, assim foi visto que em
células infectadas há maior polarização para células TH2 do que para TH1, o que é
explicado pelo fato dos indivíduos infectados pelo HIV serem mais suscetíveis às infecções
intracelulares, pois a TH1 produz o IFN-gama, o qual é responsável pela ativação dos
macrófagos, já as TH2 produzem citocinas eficazes em casos de infecções por helmintos,
logo, maior susceptibilidade às infecções intracelulares ( doenças oportunistas) por não
haver polarização em quantidades adequadas para TH1.
EFEITO DO VÍRUS NAS DEMAIS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE.
→MACRÓFAGOS:
Apesar de expressarem em níveis muito mais baixos de CD4 do que os linfócitos
Tauxiliares, os macrófagos expressam o CCR5 que pode ser um local para que o vírus se
ligue, entretanto, eles são relativamente resistentes aos efeitos citopáticos do HIV.
Além disso, podem ser infectados por uma via independente da glicoproteína gp120/gp41,
como a fagocitose de outras células infectadas ou mesmo a endocitose de vírions do HIV
recobertos por anticorpos mediada pelo receptor Fc presente em sua superfície, assim
como eles podem ser infectados, mas geralmente não são destruídos eles se tornam um
reservatório para o vírus.
De fato, a quantidade de HIV associada aos macrófagos excede a quantidade de vírus
associados às células T na maioria dos tecidos de pacientes com AIDS, incluindo o cérebro
e os pulmões. Os macrófagos infectados pelo HIV podem apresentar deficiências nas
funções de apresentação de antígenos e secreção de citocinas.
→CÉLULAS DENDRÍTICAS:
Assim como os marófagos, as células dendríticas não são diretamente lesadas pelo vírus,
porém, podem infectar as células T naives no momento da apresentação do antígeno nos
órgãos linfoides, o que se pode configurar uma via de propagação da infecção.
CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES(FDCs):
As FDCs dos centros germinativos dos linfonodos e do baço capturam grandes quantidades
de HIV em suas superfícies, em parte pela ligação aos vírus recobertos por anticorpos
mediada por receptores Fc, assim podem contribuir para a patogenia da imunodeficiência,
sendo por duas maneiras:
1. O HIV é aprisionado na forma de complexos imunes na superfície das células dendríticas
foliculares pela ligação ao receptor Fc nos centros germinativos. Assim, mesmo que essas
células não sejam infectadas elas podem agir como reservatório de vírions inativos e assim
infectar os macrófagos e as TCD4+ nos linfonodos.
2. Função delas na resposta imunológica fica diminuída, ou seja, elas não produzem
satisfatoriamente a quimiocina CXCL13 e assim não há o retorno de um ou dois linfócitos B
do foco extra folicular para dentro dos folículos, não ocorrendo também a reação do centro
germinativo e prejudicando assim a geração de anticorpos bons, de alta avidez e que
consigam fazer a troca de isotipo.