FÍGADO 一 DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA E NÃO-ALCOÓLICA

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FÍGADO 一 DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA E NÃO-ALCOÓLICA
一 DOENÇA HEPÁTICA
Vulnerável a metabólitos, toxinas, microrganismos, distúrbios circulatórios e neoplásicos.
● HEPATITES VIRAIS
● DOENÇA HEPÁTICA NÃO ALCOÓLICA
● DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA
● CARCINOMA HEPATOCELULAR
De modo simplificado, as principais condições patológicas com acometimento do fígado compreendem:
(a) inflamações, como hepatites agudas ou crônicas e esteato-hepatites; (b) lesões da árvore biliar, como
malformações e colangites; (c) alterações vasculares, que atingem principalmente os ramos venosos
portais, como ocorre na esquistossomose, ou o sistema de drenagem do órgão, como doença
veno-oclusiva ou trombose das veias hepáticas. Insuficiência cardíaca também é importante causa de
distúrbios no segmento pós-sinusoidal da circulação hepática.
Diversos agentes agressores causam destruição hepatocitária e neoformação conjuntiva no órgão,
podendo culminar em várias formas de cirrose. As complicações mais importantes das cirroses são
hipertensão portal, insuficiência hepatocelular e transformação neoplásica.
○ A reserva funcional hepática máscara o impacto clínico da lesão leve
○ Detecção clínica e sintomas de descompensação podem demorar para aparecer e
algumas vezes são detectáveis apenas por exames laboratoriais
○ Frequentemente os pacientes apresentam doença hepática crônica
一 RESPOSTAS CELULARES A LESÃO
一 DOENÇAS HEPÁTICAS GORDUROSAS
DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA
Nas doenças gordurosas do fígado, sobretudo na esteato-hepatite alcoólica, a fibrose se faz pela
deposição de colágeno I, primariamente perivenular, às vezes muito intensa e com obstrução das
vênulas hepáticas, levando ao padrão veno-oclusivo e a hipertensão portal pós-sinusoidal. Com o
tempo, o colágeno deposita-se também nos espaços portais, formando pontes porta-centro que,
com a retração cicatricial, “incorporam” a vênula hepática terminal aos tratos portais, lesão
referida como extinção do parênquima, que é atribuída a lesão de vasos centrolobulares.
O consumo excessivo de álcool (etanol) é a principal causa de doença hepática na maioria dos países
ocidentais.
O álcool é responsável por 3,8% das mortes em todo o mundo, tornando-se o oitavo maior fator de risco
de morte (quinto em países de renda média e nono em países de alta renda).
● Existem três formas distintas, embora com alguma sobreposição, de lesão hepática alcoólica:
○ (1) a esteatose hepatocelular ou alteração gordurosa,
○ (2) a hepatite alcoólica (ou esteato-hepatite)
○ (3) esteatofibrose (padrões de cicatrizes típicas para todas as doenças hepáticas
gordurosas, incluindo álcool), que se soma à cirrose nos estágios tardios da doença
Por algum motivo desconhecido, a cirrose se desenvolve apenas em uma pequena fração de alcoolistas
crônicos.
一 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
● cirrose hepática e consumo de álcool tem relação conhecida desde o século 18;
● O Brasil tem uma produção de destilados per capita como uma das maiores do mundo e com
preço baixo.
● 40 % das mortes são por cirrose
● 30 % por carcinoma hepatocelular;
● Alcoolismo têm caráter genético;
Enzima ALDH tem duas isoformas
● ALDH 1 = maior atividade
● ALDH 2 = menor atividade
→ Indivíduos com baixa atividade da enzima ALDH sofrem mais do efeitos do etanol, porque indivíduos
homozigotos para a ALDH*2 são incapazes de oxidar o acetaldeído e não toleram o álcool, sendo a
intolerância ao álcool caracterizada por rubor na parte superior do corpo e, variavelmente, náuseas ou
letargia.
一 NUTRIÇÃO E ALCOOLISMO
Desnutrição e agravamento da doença hepática;
Desnutrição por carência dietética
● Metabolismo do álcool AUMENTA a necessidade nutricional
● Deficiência nutricional acentua os efeitos so álcool pela falta de substrato para enzimas e
proteínas;
Desnutrição secundária
● Metabolismo do álcool AUMENTA a necessidade nutricional;
● Má absorção devido a disfunção de enterócitos = ↓ produção de proteínas e metabolismo de
vitaminas pelos hepatócitos;
一 PATOGÊNESE
A exposição ao álcool causa esteatose, disfunção das membranas mitocondriais e celulares, hipóxia e
estresse oxidativo. Em concentrações milimolares,o álcool afeta diretamente as funções microtubular e
mitocondrial e a fluidez da membrana.
A esteatose hepatocelular resulta de
(1) desvio dos substratos normais do catabolismo para a biossíntese de lipídios, como resultado do
aumento da geração de nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida (NADH) pelas duas principais
enzimas do metabolismo do álcool, álcool desidrogenase e acetaldeído desidrogenase;
(2) prejuízo da formação e secreção de lipoproteínas;
(3) aumento do catabolismo periférico de gorduras, liberando assim ácidos graxos livres na circulação.
O acetaldeído (o principal metabólito intermediário do álcool) induz a peroxidação e formação do aduto
acetaldeído-proteína, desorganizando ainda mais o citoesqueleto e a função das membranas. O
metabolismo pelo citocromo P-450 produz espécies reativas de oxigênio (ROS), que reagem com
proteínas celulares, danificam as membranas e alteram a função hepatocelular.
→ Além disso, o álcool prejudica o metabolismo hepático da metionina, o que provoca a diminuição dos
níveis de glutationa, consequentemente sensibilizando o fígado à lesão oxidativa. A indução do citocromo
P-450 no fígado pelo álcool aumenta o catabolismo do álcool no retículo endoplasmático e intensifica a
conversão de outros medicamentos (p. ex., acetaminofeno) em metabólitos tóxicos.
→ O álcool causa a liberação de endotoxinas bacterianas do intestino para a circulação portal, induzindo
respostas inflamatórias no fígado, devido à ativação de NF-κB e a liberação de TNF, IL-6 e TGF-α.
→ Além disso, o álcool estimula a liberação de endotelinas das células endoteliais sinusoidais, causando
vasoconstrição e a contração de células estreladas miofibroblásticas ativadas, levando à diminuição da
perfusão sinusoidal hepática (já discutida em “Hipertensão Portal”).
Todas as alterações na doença hepática alcoólica começam na zona 3 do ácino e se estendem para fora, na
direção dos tratos portais, com o aumento da gravidade da lesão.
Corpos de Mallory-Denk:Esses corpos estão geralmente presentes como material eosinofílico, amorfo e
acumulado em hepatócitos balonizados. Eles são constituídos por novelos emaranhados de filamentos
intermediários, tais como a queratina 8 e 18, associados com outras proteínas, como a ubiquitina. Essas
inclusões são uma característica não específica de doença hepática alcoólica, uma vez que elas também
estão presentes na doença hepática gordurosa não alcoólica e em distribuições periportais na doença de
Wilson e em doenças crônicas do trato biliar.
Reação neutrofílica: Neutrófilos permeiam o lóbulo hepático e sofrem acúmulo ao redor dos hepatócitos em
degeneração, particularmente aqueles que possuem corpos de Mallory-Denk. Eles podem ser mais ou menos
associados a células mononucleares.
• Esteatose hepática (fígado gorduroso) caracteriza-se por gotículas lipídicas microvesiculares dentro dos
hepatócitos e pode ocorrer mesmo com a ingestão moderada de álcool. Com a ingestão crônica de álcool,
o lipídio acumula-se em gotículas macrovesiculares, deslocando o núcleo. O fígado se torna aumentado,
mole, gorduroso e amarelo. Há pouca ou nenhuma fibrose (ao menos inicialmente) e a condição é
reversível.
• A hepatite alcoólica caracteriza-se por degeneração balonizante e necrose dos hepatócitos. Há,
também, formação de corpos de Mallory-Denk (agregados eosinofílicos intracelulares de filamentos
intermediários), reação neutrofílica aos hepatócitos em degeneração, inflamação mononuclear portal e
periportal e fibrose.
• Esteatofibrose alcoólica muitas vezes se acompanha de ativação de célula estrelada. Nódulos
regenerativos podem ser proeminentes ou obliterados por cicatriz fibrosa densa. A cirrose alcoólica em
estágio terminal assemelha-se à cirrose com praticamente qualquer outra causa.
一 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
● Esteatose hepática
○ Hepatomegalia
○ Alteração enzimática discreta
○ 10 - 15% dos pacientesevoluem para cirrose
● Hepatite alcoólica
○ Causa Insuficiência hepática
○ Há uma alteração enzimática
○ Paciente apresenta sinais clínicos, como anorexia, perda de peso
○ 70% dos diagnosticados evoluem para cirrose;
DOENÇA HEPÁTICA NÃO ALCOÓLICA
A DHGNA é provavelmente uma consequência do acúmulo de gordura nos hepatócitos e do aumento do estresse
oxidativo hepático, levando a maior peroxidação do lipídio e geração de ERO. O aumento de tecido adiposo
visceral também se torna disfuncional, com reduzida produção de adiponectina e a maior síntese de citocinas
pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-6.
→ Acomete cerca de 20 % da população
→ Causa síndromes metabólicas derivadas de:
● Esteatose hepática
● Esteato-hepatite não alcoólica
● Fibrose
● Cirrose
→ Os achados histológicos dessas doença são similares à hepatopatia alcoólica SEM consumo de etanol
e NÃO são detectados clinicamente;
MORFOLOGIA = hepatócitos são preenchidos por vacúolos de gordura na ausência de infiltração
inflamatória (esteatose) ou por infiltrados inflamatórios (esteato-hepatite). Graus variáveis de fibrose
estão presentes.
→ Síndromes metabólicas
● Obesidade
● Hipertensão
● Diabetes
● Resistência à insulina
● Hipertrigliceridemia
● Dislipidemia
● Doenças cardiovasculares
Como a gente consegue saber que um paciente apresenta sinais clínicos para desenvolvimento de uma
SM?
一 FATORES DE RISCO
一 PATOGÊNESE
A fisiopatologia envolve o acúmulo de ácidos graxos livres (AGL) e triglicerídios como alteração inicial e
tem sido atribuída, pelo menos em parte, à resistência insulínica e à obesidade
A insulina aumenta a captação periférica de glicose, reduz a gliconeogênese hepática e promove o
armazenamento de triglicerídeos no tecido adiposo. A resistência à insulina, que tem papel central no
desenvolvimento da DHGNA, leva a efeitos contrários no metabolismo de carboidratos e lipídios. A
resistência à ação da insulina no tecido adiposo leva a um nível elevado de ácidos graxos na circulação
sanguínea, com subsequente acúmulo e toxicidade nos músculos, fígado e células β do pâncreas. Em
condições normais, o fígado se defende do excesso de ácidos graxos pela esterificação e formação de
triglicerídeos, oxidação mitocondrial ou pela síntese e liberação de VLDL. A esteatose hepática se forma
quando os mecanismos de degradação não conseguem compensar a captação e síntese de ácidos
graxos.
Simultaneamente, a resistência à insulina leva à hiperglicemia pelo aumento da gliconeogênese e
glicogenólise hepática e redução da captação no músculo estriado. Em resposta à hiperglicemia e ao
nível elevado de ácidos graxos circulantes, as células β do pâncreas aumentam a sua produção de
insulina, e esse processo continua até que o aumento do suprimento de insulina não seja mais capaz de
superar a redução de sua ação. Além disso, o estado de hiperinsulinemia reduz a sua própria ação ao
nível de seus receptores no músculo e no fígado. Por fim, há o declínio da secreção de
Na DHGNA as lesões estão centradas nos lóbulos
hepáticos (ao contrário das demais hepatites
crônicas, que acometem preferencialmente os
espaços portais). O achado inicial e mais evidente é
esteatose, predominantemente macrogoticular
(Figura 23.51). Com o surgimento de hepatite,
aparecem balonização hepatocitária e infiltrado
inflamatório misto no interior dos lóbulos, com
neutrófilos, macrófagos e linfocitos. Glicogênio
nuclear e corpúsculos de Mallory-Denk podem estar
presentes, mas menos exuberantes do que na
hepatite alcoólica. A fibrose, que é perissinusoidal e
se inicia na zona 3, é bastante típica e importante no
diagnóstico.
NASH → esteato-hepatite NÃO alcoólica