Farmacologia da dor e inflamação

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INFLAMAÇÃO E DOR 
Farmacologia Veterinária 
Resumo por: Denise Ramos Pacheco 
Profa. Celene Maria de Oliveira Simões Alves 
Medicina Veterinária – UFU. 
 
As drogas que diminuem a inflamação são os anti-inflamatórios 
(aspirina, ibuprofeno, cetoprofeno, nimesulida, celebra, paracetamol, meloxicam, diclosódico) 
• Causam efeitos adversos 
• Automedicação 
• A dipirona é um anti-inflamatório também, além de analgésico e antitérmico (antipirético) 
Inflamação → mediadores inflamatórios gerados localmente por células teciduais e inflamatórias 
Entre esses mediadores, existem os AUTACÓIDES, que são mediadores produzidos pelo próprio 
organismo, com diferentes estruturas químicas, funções fisiológicas e farmacológicas. São 
substâncias ativas em um processo inflamatório. 
EXEMPLOS DE AUTACÓIDES: 
• Histamina (liberada por mastócitos e basófilos) 
• NO -> óxido nítrico (células endoteliais, vasodilatação) 
• Bradicinina 
• Neuropeptídeos 
• Citocinas 
• Fator ativador de plaquetas -> PAF 
• Eicosanóides 
CÉLULAS ENVOLVIDAS NA INFLAMAÇÃO: mastócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, 
monócitos/macrófagos, linfócitos T e B, células NK, células endoteliais, plaquetas, neurônios 
 
EICOSANÓIDES 
São autacóides, produzidos em quantidades fisiológicas, mas em processos inflamatórios ocorre 
aumento da produção 
• Todos são mediadores inflamatórios 
• Natureza lipídica 
• Precursor: AA (ácido aracdônico) → está nas membranas das células, aderido à lipídeos 
(fosfolipídeos) 
• Na inflamação: ativa enzimas fosfolipase A2, que quebra ligação ácido graxo + glicerol, liberando o 
AA 
• Principais eicosanóides: Prostaglandinas (PGs), Tromboxanos (TXs), Leucotrienos (LTx) 
 
 
 
 
AA (vias do metabolismo) 
 
 
 
 
Prostanóides 
+ 
Leucotrienos 
= 
EICOSANÓIDES 
 
• TIPOS DE PROSTANÓIDES E LEUCOTRIENOS: 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
 
 
PROSTANÓIDES 
(Prostaglandina e 
Tromboxano A2) 
LEUCOTRIENOS 
LOX 
(LIPOOXIGENASE) 
COX 
(CICLOOXIGENASE) 
VIA DAS CICLOOXIGENASES 
(transformação do AA por esta via) 
[COX1, COX2 e COX3] 
Etapas: 
1. Formação de prostaglandina G2 (PG2) → DI-OXIGENAÇÃO DO AA → adição de 2 moléculas de 
O2, feita pela COX1 e COX2 
2. Hidroxiperoxidação → G2 -> H2 (enzima hidroperoxidase): sai o O2, ocorre oxidação, há perda de 
elétrons (molécula de H+ recebe); a prostaglandina H2 é formada, pela ação também da COX1 e 
COX2 
 
• A maioria das células chega até aqui 
• Depois, a PGH2 passa a ser substrato para enzimas → se for substrato para a tromboxano 
sintetase (TXA sintetase), leva à síntese de tromboxano A2 
• Plaquetas: importantes para a síntese de tromboxano A2, pois têm a enzima 
• Se PGH2 for substrato para a enzima prostaglandina E sintetase, forma PGE2, e assim por 
diante... 
• Depende se a célula tem a enzima ou não 
• PGI2 → pode ser chamada de prostaglandina I2 ou prostaciclina 
• Prostanóides da série 2 (H2, E2...) 
Tromboxano A2 → ativa plaquetas, agregação plaquetária (hemostasia): reconhecido via receptores para 
ele nas plaquetas. 
PGI2 → vasodilatação: em receptores específicos para ela no músculo liso vascular. 
RECEPTORES PARA PROSTANÓIDES: ESPECÍFICOS 
• Metabotrópicos / acoplados à proteína G 
• Gs: ativa adenilato ciclase, AMP cíclico... 
• Gq/G11: ativa fosfolipase CB (beta), aumenta níveis de cálcio... 
• Gi/Go: inibem sistema efetor adenilato ciclase 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
VIA DAS LIPOOXIGENASES 
(forma Leucotrienos) 
Etapas: 
1. Forma ácido 5-HPETE 
 
2. Forma leucotrieno A4 (LTA-4) 
 
*a partir da glutationa, começa a síntese dos cisteinil-leucotrienos 
*processo na imagem 
 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
AÇÕES DOS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARACDÔNICO 
• A partir da ciclooxigenase: 
PGI2 → produzida por células endoteliais, exerce efeito parácrino em células endoteliais, mesma coisa em 
plaquetas e músculo liso vascular. Em plaquetas: inibe a ativação e agregação plaquetária (o contrário do 
TXA2). Aumenta a sensibilidade à dor (hiperalgesia). Vasodilatação (relaxamento de células vasculares). 
TXA2 → produzido pelas plaquetas, provoca ativação e agregação plaquetária; vasoconstrição (oposto ao 
PGI2). 
PGE2 → reduz secreção de HCL por células parietais gástricas, e aumenta produção e secreção de muco 
por células epiteliais caliciformes na mucosa gástrica (vasodilatação, hiperalgesia, estimula produção de 
muco e inibe de HCL). É abortiva, estimula contração de músculo uterino grávido (cytotec). É pirogênica 
(aumenta temperatura corporal). 
PGI2 e PGE2 → nos rins: efeito natriurético, diurese, vasodilatação em vasos sanguíneos renais. 
PGD2 → vasodilatação, inibe agregação plaquetária, broncoconstrição. 
PGF2alfa → broncoconstrição, contração do miométrio (não grávido), no período menstrual, provocando 
cólicas menstruais. 
*tromboxano e prostaciclina: atuam em equilíbrio. 
Os prostanóides intensificam a ação de outros mediadores (histamina e bradicinina) → prostaglandina 
aumenta a sensibilidade dos receptores à bradicinina (dor), sendo a bradicinina responsável pela 
condução de estímulos nervosos (nociceptores). 
 
• A partir da 5-lipooxigenase: 
LTB4 → quimiotoxina. 
LTC4 / LTD4 / LTE4 → broncoconstritores, aumentam a permeabilidade vascular. 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
CICLOOXIGENASES (COX) DE ÁCIDOS GRAXOS: 
• COX-1 → ciclooxigenase de expressão constitutiva na maioria das células, ou seja, existe em altas 
quantidades independentemente se há ou não inflamação. Inclusive, plaquetas expressam apenas 
COX-1. Ela produz constantemente prostanóides envolvidos em funções fisiológicas, como: 
citoproteção gástrica, inibição e indução de agregação plaquetária, auto-regulação do fluxo 
sanguíneo renal e no início do parto. 
• COX-2 → tem pouca expressão constitutiva, a expressão aumenta em processos inflamatórios (IL-
1, TNF-alfa). Tem expressão constitutiva maior nos rins e SNC. 
• COX-3: ainda está sendo estudada, para ver se ocorre de forma funcional no homem 
• Para inibir a inflamação, é necessário inibir COX-2, pois ela aparece mais quando há inflamação! 
 
INFLAMAÇÃO E DOR: AUTACÓIDES 
(HISTAMINA) 
A histamina é um autacóide, uma amina básica, que nos mamíferos é produzida e liberada principalmente 
por mastócitos e basófilos. No sangue, ela é armazenada nos basófilos. Ela atua como mediador 
inflamatório, sintetizada a partir do aminoácido histidina (histidina descarboxilase elimina grupo HOH). Os 
tecidos que contém grandes quantidades de mastócitos são a mucosa brônquica, mucosa intestinal e pele 
(epiderme). Os neurônios e células da mucosa gástrica também são capazes de sintetizar e liberar 
histamina. 
 
PRODUÇÃO/LIBERAÇÃO DE HISTAMINA → 
• MASTÓCITOS (tecido) 
• BASÓFILOS (circulação) 
Ela está armazenada em grânulos, quando ela é liberada ocorre DESGRANULAÇÃO 
Estímulos para ocorrer a desgranulação: 
• Alérgenos (ativam mastócitos, reconhecimento via receptores, alérgenos se ligam à anticorpos 
específicos, que se ligam à receptores específicos na superfície do mastócito) -> eliminação do 
conteúdo dos grânulos: IgE (a partir dos linfócitos B). 
• Primeiro contato: mastócitos sensibilizados; segundo contato: já tem Ac IgE para o alérgeno, aí ele 
liga ao IgE que está ligado aos receptores no mastócito -> 1 alérgeno liga à 2 moléculas IgE ligado à 
2 receptores -> ativação mastocitária. 
 
Fonte: arquivo pessoal. 
 
• aumenta o cálcio dentro da célula, há produção de proteínas de fusão para as membranas, os 
grânulos se movimentam em direção à membrana da célula -> fusão de membranas -> 
desgranulação. 
• a histamina já tem “estoque”pronto para ser liberada. 
• ativação de mastócitos -> ativa via fosfolipase C-beta, que aumenta a [ ] de cálcio, e via fosfolipase 
A2, que participa da síntese de eicosanóides. 
• é isso que ocorre na hipersensibilidade do tipo I (alergia). 
• Agentes terapêuticos também ativam mastócitos. 
• Peptídeos básicos (lesão tecidual, venenos). 
• Exercícios físicos, picada de insetos, exposição ao calor ou frio. 
• A morfina é um analgésico opióide (ação no SNC) -> efeitos adversos (depressores, sedação, 
cardiovasculares, constipação intestinal, retenção urinária) -> morfina também causa prurido 
(desgranulação mastocitária -> histamina atua sobre fibras neuronais sensitivas, causando coceira). 
FUNÇÕES DA HISTAMINA ENDÓGENA: 
• Mediador inflamatório importante (vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular -> sinais 
cardeais da inflamação). 
• Papel importante na hipersensibilidade imediata (alergia ou atopia), e anafilaxia. 
• Regulador da secreção gástrica de HCL (células parietais gástricas: estômago), estímulo parácrino -
> células enterocromafins, libera histamina e estimula HCL (PGE2 e PGI2 inibem HCL, histamina 
estimula -> acidez). 
• Modula a liberação de neurotransmissores. 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
ANAFILAXIA → forma sistêmica extrema de hipersensibilidade imediata. 
Muitos mediadores liberados durante a resposta -> desgranulação mastocitária, edema de glote, 
hipotensão e broncoconstrição. 
*epinefrina 
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS DA HISTAMINA 
• H1, H2, H3 e H4 (tipo metabotrópicos -> acoplados à proteína G) 
• Foco: receptores tipo H1 → acoplado à proteína Gq/G11 
• Em músculo liso, células endoteliais, SNC → H1 
• efeitos da histamina ao interagir com esses receptores: 
• H1: 
• na musculatura lisa: há contração. 
• células do músculo liso: receptores H1-> histamina+H1 (ativa receptor, agonista) -> separa as 
subunidades alfa e beta-gama. A alfa ativa PLC (fosfolipase Cbeta), que hidrolisa fosfolipídeos da 
membrana (PIP2), que tem região polar e apolar, e sobra DAG (diacilglicerol) e IP3, que vai para o 
retículo, e libera cálcio (aumenta cálcio intracelular) -> se liga à proteína calmodulina (CAM) -> 
Ca2+/CAM se liga à quinase da cadeia leve da miosina (QCLM) -> fosforila cadeias -> deslizamento 
actina e miosina -> CONTRAÇÃO. 
• inibição da miosina fosfatase -> continua fosforilada -> contração. 
• contração do ML brônquico: broncoconstrição, do TGI (íleo): aumenta o peristaltismo, útero, 
vasoconstrição (em alguns leitos vasculares: veias e artérias na pele, músculo esquelético, 
coronárias mais calibrosas). 
• relaxamento do MLV -> m. Liso vascular (vasodilatação em arteríolas mediada por NO). 
• reação anafilática -> hipotensão, broncoconstrição, edema de glote e desgranulação mastocitária 
• enzima NOS (óxido nítrico sintase) -> síntese de NO a partir de arginina, ele sai da célula endotelial 
e entra na fibra muscular lisa (NO ativa quanilato ciclase -> sistema efetor), GC catalisa GTP em 
GMPc, que ativa PKG -> fosforilação, estimula Ca2+ ATPases, diminui Ca2+, ativa miosina-fosfatase, 
inibe QCLM -> relaxamento. 
• portanto a vasodilatação vascular é óxido nítrico dependente. 
• aumento da permeabilidade vascular (vênulas pós-capilares): células endoteliais precisam 
contrair, aumenta o Ca2+ delas, altera citoesqueleto (há receptores H1 que se ligam à histamina). 
• edema e rubor. 
• prurido (estimula terminações nervosas sensitivas). 
• estimula secreção da mucosa nasal. 
• SNC: estado de alerta e vigília, inibe o apetite. 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. 
 
• H2: 
• Gs (adenilato ciclase): ativa AMPc -> estimula canais de sódio, ativa PKA, Ca2+ voltagem 
dependente (entra Na+ e Ca2+) -> efeito inotrópico e cronotrópico positivos. 
• No músculo cardíaco → efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos. 
• Nas células parietais gástricas → estimula a secreção de HCL (ácido clorídrico). 
• A histamina não é o principal, mas tem função semelhante à adrenalina e noradrenalina no músculo 
cardíaco. 
• Via estímulo da secreção gástrica pela histamina: dependente de AMPc. 
 
Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves.