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ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs) Resumo por: Denise Ramos Pacheco Profa. Celene Maria de Oliveira Simões Alves Medicina Veterinária – UFU. • Todos têm ações muito semelhantes às da aspirina. • Atividade analgésica, anti-inflamatória e antipirética. • Século 18: ácido salicílico com ação antipirética. • Depois: ácido acetilsalicílico (AAC). • AAC é a droga padrão dos AINEs. • Apesar de terem estruturas químicas diferentes, são fármacos que têm ações semelhantes. • Atualmente, há mais de 50 AINEs no mercado. • Uso terapêutico: artrite reumatóide, osteoartrite, traumas, feridas, fraturas ou outras lesões de partes moles, processos cirúrgicos, antiagregante plaquetário, antipirético. • As vezes pode associar anti-inflamatórios com opióides, pois com o anti-inflamatório, pode-se reduzir a dose do opioide. • Med vet: > para uso em cães, não em gatos. • Gatos: deficiência nas enzimas que fazem as reações de glicuronidação. • Há efeitos terapêuticos (farmacológicos) e efeitos adversos. • Para reduzir inflamação aguda: reduzir ação dos prostanóides (fármacos que inibem enzima ciclooxigenase) • Aspirina, paracetamol, nimesulide, meloxicam, indometacina. Mecanismo de ação dos AINEs → inibem a via da ciclooxigenase (1 e 2), que inibe a ação dos prostanóides (produção de prostaglandinas e tromboxanos) • Porém eles NÃO INIBEM a formação de outros mediadores inflamatórios, incluindo outros eicosanóides, como leucotrienos (LT). Mecanismo da inibição da ciclooxigenase: • Inibem de modo reversível (inibição competitiva reversível), sendo o AINE o inibidor. • A COX é uma enzima expressa em membranas intracelulares. Contém um sítio de ligação ao substrato, que é o AA que vai produzir prostanóides, e também há um sítio catalítico. • O AINE precisa se ligar ao sítio de ligação ao substrato da COX, no lugar do AA (hidrofóbico), realizando uma ligação reversível (que pode ser desfeita). • No sítio catalítico da COX há um resíduo de arginina (aa), onde há a ligação ao AINE. • A COX-1 e a COX-2 possuem diferenças na estrutura: na COX-1, na posição 523, há isoleucina, já na COX-2 há o aa valina -> a estrutura molecular é diferente -> COX-2 tem um “bolso” lateral. • Importância da diferença estrutural: as drogas inibem seletivamente COX-1 ou COX-2, e isso é possível pois elas são diferentes. • Coxibes: são AINEs seletivos para COX-2 → menores efeitos adversos. • Os coxibes possuem grupos químicos volumosos que se acomodam no bolso lateral da enzima COX-2. • Há AINEs seletivos para inibir COX-1, COX-2 ou ambas, sendo essa inibição dose-dependente (depende da concentração do fármaco no organismo) -> imagem. • Porém, a COX-2 também é importante fisiologicamente (coxibes também apresentam efeitos adversos, por reduzirem prostanóides com efeitos fisiológicos, inclusive gastrointestinais). • Portanto, usando um coxibe ou não, há efeitos adversos (apesar dos efeitos causados pela inibição da COX-2 serem menores dos que os causados pela inibição da COX-1). Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. • Tempo de meia-vida plasmática dos fármacos (para reduzir 50% de sua concentração plasmática): importante para formar um esquema posológico. • Exceção: ácido acetilsalicílico (aspirina) -> causa inibição irreversível de COX-1 e COX-2 (ciclooxigenases). • Elas são inibidas e necessitam de nova síntese. • Reação de acetilação da ciclooxigenase (aa serina). • Ácido salicílico + acetil = ácido acetilsalicílico. • A aspirina “acetila” a serina no sítio ativo bloqueando o acesso do ácido aracdônico. • COX-1 e COX-2 possuem serina na estrutura (metil+OH), na posição 529 (cox1) e 516 (cox2). • Hidroxila (OH): grupos reativos (reagem com acetil do ácido acetilsalicílico) -> grupo acetil é transferido para a serina (substituído na hidroxila) -> ligação covalente com a enzima -> inibição irreversível da enzima. • Sobra só o ácido salicílico, que é um anti-inflamatório que causa inibição reversível (mais fraco, menos potente). • O efeito mais prolongado é o do ácido acetilsalicílico, que não depende do tempo de meia-vida dele! • A duração do efeito do AAS depende da taxa de renovação da enzima em cada tecido. • A ação de outros fármacos, que agem de maneira reversível, depende da taxa de eliminação deles a partir do organismo (tempo de meia-vida). Efeitos terapêuticos dos AINEs • Antipiréticos (reduzem PGE2, que é pirogênica). • Analgésicos (diminui formação dos prostanóides PGE2 e PGI2, que potencializam o efeito da bradicinina, vasodilatação e estimulação de nociceptores). • Anti-inflamatórios (inibem prostanóides em geral, que são vasodilatadores e aumentam permeabilidade vascular, no caso os AINEs diminuem vasodilatação e permeabilidade, diminuindo dor, rubor, calor... evocados pela histamina, por exemplo). • A maioria dos AINEs não interferem (reduzem) nos outros aspetos da inflamação, como liberação de citocinas, quimiocinas, etc, e nem no influxo de células inflamatórias para o tecido inflamado. Para isso, precisa usar os AIEs (anti-inflamatórios esteroidais). Efeitos adversos dos AINEs • Distúrbios gastrointestinais, devido principalmente à inibição de COX-1: gastrite ulcerosa ou não, diarreia, náuseas, vômitos, hemorragias -> inibição de PGI2 e PGE2, que protegem a mucosa gástrica. PGI2 aumenta muco e diminui HCL, portanto o AINE que inibe COX-1 aumenta a secreção de HCL e diminui a proteção da mucosa (doenças ulcerosas pépticas). • Ação sistêmica AINEs, para gerar as doenças ulcerosas pépticas → inibe COX (diminui PGE2 e PGI2), aumenta expressão de moléculas que aderem ao endotélio vascular gástrico, como neutrófilos, que produzem ROS (espécies reativas de oxigênio), lesando a mucosa. PMN: polimorfonucleares. • As células parietais do estômago, secretoras de HCL para o lúmen, na sua porção lumial há bomba de prótons-potássio ATPase, que secretam íons H+; depois entra K+ e sai Cl- (transportador de íons), formando HCL. A bomba precisa de estímulos (fosforilação de proteínas), via dependente de Ca2+ (receptores acoplados à proteína Gq, aumenta cálcio intracelular) -> sistema efetor fosfolipase C -> PKC -> cálcio ativa PKC, e ela fosforila componentes da bomba de prótons. • AMPc (receptor aclopado à Gs -> ativa adenilato ciclase). • PGE2 e PGI2 inibem a via dependente de AMPc, diminui a secreção de íons H+, diminuindo a produção de HCL nas células parietais gástricas; também atuam na ativação da produção de muco e bicarbonato em células parietais gástricas (PGE2 e PGI2 -> citoproteção da mucosa gástrica) • AINEs inibem PGE2 e PGI2, então perde a proteção. • Os AINEs seletivos para COX-2 possuem menor toxicidade gastrointestinal (coxibes também podem causar efeitos adversos gastrointestinais, pode ser que com menor magnitude, mas depende do histórico clínico do animal). • Inibidores de COX-2 são proibidos para venda nos Estados Unidos! Fonte: Celene Maria de Oliveira Simões Alves. • Reações cutâneas: lesões na pele dos animais em reação adversa ao princípio ativo (alergia). • Insuficiência renal aguda: idosos, recém-nascidos, com doenças renais ou cardiovasculares → diminui PGE2 e PGI2 para os rins -> vasodilatação, aumenta fluxo sanguíneo renal, para recém- nascidos por exemplo, que possuem o rim imaturo; para idosos é a mesma coisa, mas rim desgastado. Insuficiência cardíaca: diminui a perfusão para órgãos periféricos, hipoperfusão renal + fármacos -> insuficiência renal aguda. Agrava os casos que já tem insuficiência renal. • Tendência a prolongar sangramentos: inibidores de COX-1, inibe síntese de tromboxano A2, importante para ativação e agregação plaquetária -> efeito anti-coagulante, ação antiplaquetária (aspirina). • Efeito hipertensivo: diminui volemia, diminui débito cardíaco, aumenta a pressão arterial. Não há diminuição do efeito natriurético (eliminação de sódio na urina). • Aumentaa probabilidade de eventos trombóticos: principalmente coxibes (exceção: AAS em baixa dose). PGI2, do endotélio, inibe agregação plaquetária (inibição de COX-2, diminui PGI2). TAX2 leva à coagulação sanguínea, favorece coagulação. • AAS (ácido acetilsalicílico), em baixas doses, tem efeito cardioprotetor → via oral, passa pelo sistema porta-hepático, e sofre extremo metabolismo de primeira passagem. Para ação anti- inflamatória, precisa ser altas doses, para alcançar a circulação sistêmica. As baixas doses são suficientes para causar inibição da COX-1 das plaquetas, do sistema porta-hepático. Essas plaquetas já saem com sua enzima inibida, acetilada (não possuem núcleo, não fazem síntese de novas proteínas). As plaquetas ficam com essas enzimas inibidas enquanto circularem (7-10 dias). As plaquetas diminuem a síntese de TXA2 (não ocorre síntese). Diminui a capacidade de ativação de plaquetas e agregação plaquetária -> diminui probabilidade de formação de trombos, por isso efeito cardioprotetor. • Porém, em caso de acidentes ou cirurgia, há risco de hemorragias, pois atua como anticoagulante, e deve-se suspender o uso desse fármaco. • é preciso colocar na balança para ver o que é melhor, exemplo, em casos de animais com risco de trombo, não é bom administrar coxibes. Animal com histórico de doença no TGI, melhor administrar coxibes. • Alterações hematológicas: diminui glóbulos vermelhos, plaquetas). • Hepatotoxicidade (paracetamol). • Lesão de cartilagem articular: diminui síntese de proteoglicanos, em uso crônico -> carboidrato ligado a proteínas, que “lubrificam” articulações. • Reações de hipersensibilidade tipo I (alergia). AINES + USADOS • ASPIRINA (ácido acetilsalicílico) • Anti-inflamatório, antipirético e analgésico (altas doses) • Cardioprotetor, menos efeitos TGI • Mesmo em pequenas doses, pode causar sangramento • PARACETAMOL • Analgésico e antipirético (fraco anti-inflamatório) • Não tem efeitos adversos gastrointestinais e outros, já citados • Superdosagem: gera hepatotoxicidade (gera metabólitos reativos tóxicos, saturação de enzimas de conjugação) • Gatos: hemoglobinúria (lise de hemácias), cianose, intoxicação por paracetamol, anemia, icterícia • Tratamento da hepatotoxicidade: N-acetilcisteína, para síntese de glutationa, que sequestra as espécies reativas formadas • DICLOFENACO (sódio ou potássio -> cataflan) • São sais • Ambos: mesmos efeitos no organismo • Animal com hipertensão: usar o de potássio • Não é coxibe, mas tem maior afinidade por COX-2 • Anti-inflamatório, antipirético, analgésico • Vários efeitos adversos (TGI, sangramento) • T1/2 vida curto • Proibido o uso em cães e gatos (causa hemorragias gastrointestinais) • IBUPROFENO (alivium) • Inibe PGF2alfa (cólicas menstruais) • Inibe COX-1 e COX-2 • Vários efeitos adversos, mas é melhor tolerado pelo TGI (menos efeitos que o AAS) • NIMESULIDA • Anti-inflamatório, analgésico, antipirético • Inibe COX-1 e COX-2 • Efeitos adversos gastrointestinais • Pode causar hepatotoxicidade • DIPIRONA • Analgésico e antipirético (parecido com paracetamol) • Não tem ação anti-inflamatória • Não tem efeitos adversos gastrointestinais • Hematotoxicidade (diminui plaquetas, leucócitos, eritrócitos: discrasia sanguínea) • Reduz coagulação sanguínea • Cuidado com animal com hemorragias
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