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INFLAMAÇÃO Patologia Veterinária Resumo por: Denise Ramos Pacheco Medicina Veterinária UFU REAÇÃO DO TECIDO VIVO VASCULARIZADO À INJÚRIA! (essencial à vida) SINAIS: • Tumor (aumento de volume) ou edema. • Rubor (vermelhidão). • Calor. • Dor. • Perda da função. FINALIDADE: 1. Limpeza dos tecidos por fagocitose (bactérias, células mortas, tecido lesado). 2. Homeostasia: após a limpeza, reparação tecidual/cicatrização. SUFIXO “ITE” DIFERENTE DE INFECÇÃO: • Inflamação: reação à injúria (infeccção ou não). • Infecção: invasão de agente infeccioso vivo → desencadeia a inflamação. ELEMENTOS QUE PARTICIPAM: fagócitos, células que migram dos vasos sanguíneos, citocinas, anticorpos, opsoninas, sistema complemento, mediadores químicos etc. ALTERAÇÕES VASCULARES NA INFLAMAÇÃO AGUDA 1. ALTERAÇÃO DO CALIBRE VASCULAR: VASODILATAÇÃO ARTERIOLAR → rubor e calor (histamina, prostaglandinas, substância P) → hiperemia por inflamação. EDEMA INFLAMATÓRIO OU EXSUDATO: inchaço, aumento de volume, por liberação de células e proteínas, além de líquido. “pus”, na microscopia: proteínas e células inflamatórias, diferente do transudato. *inflamação aguda: até 24 horas/ crônica: quando a aguda não resolveu. 2. AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR: SAÍDA DE CÉLULAS E PROTEÍNAS PARA A ÁREA LESADA (anticorpos, complemento, fibrinogênio), pelo aumento do espaço interendotelial (entre as céulas endoteliais). Processos: a) Contração endotelial: vênula, rápido. b) Retração endotelial: capilares, demora → rearanjo do citoesqueleto por ação de citocinas (TNF, IL-1). c) Injúria: direta / próprios leucócitos lesam o vaso. d) Tardia e prolongada: raios UV lesando endotélio (sol) → capilares e vênulas. 3. ALTERAÇÃO DO FLUXO AXIAL: normalmente, os elementos figurados do sangue estão mais no centro dos vasos, e o plasma mais na periferia. Na inflamação, há marginação (células/elementos figurados se aproximam da margem do vaso), até sofrerem aderência (por proteínas de adesão) à parede do vaso, e saem ativamente do vaso (diapedese) entre as células endoteliais. Após saírem, migram para a área inflamada (migração ou quimiotaxia). O sistema linfático: vasos linfáticos drenam a área de exsudato, células e restos celulares (estilo “bueiros”), para os linfonodos regionais → por isso, perto de área inflamada, os linfonodos ficam aumentados de volume e suculentos ao corte. OBJETIVO FINAL → REPARAÇÃO TECIDUAL (REGENERAÇÃO/CICATRIZAÇÃO) A partir da inflamação aguda, podem haver efeitos sistêmicos: febre, por exemplo. A inflamação crônica pode lesar tecidos saudáveis!!! ALTERAÇÕES CELULARES NA INFLAMAÇÃO • CÉLULAS ENDOTELAIS → vasodilatação (altera permeabilidade vascular), permitem a aderência de leucócitos (produção de citocinas, expressão de moléculas de adesão). • CÉLULAS DO TECIDO → a) Fibroblastos (fibrócitos): produzem colágeno, matriz extracelular, contração cicatricial (inflamação e reparo tecidual). b) Mastócitos: liberam grânulos com histamina (vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular). c) Macrófagos: se originam dos monócitos do sangue, em vários tecidos, nomes diferentes. d) Mastócitos e macrófagos são as chamadas “células de alarme”, os primeiros mediadores químicos a chegarem do local da lesão. • CÉLULAS MIGRATÓRIAS → chegam na área inflamada. 1) Polimorfonucleares (núcleos segmentados): a) Neutrófilos: inflamação aguda, alta quantidade em áreas inflamadas, fazem fagocitose, atraídos por bactérias *exsudato*. b) Eosinófilos: coram pela eosina, grânulos róseos, 2 situações específicas → parasitos e reações alérgicas (produzem proteínas que quebram a quitina de parasitos): proteína básica principal. c) Basófilos: pouco presente nos mamíferos, grânulos também com histamina, vão para a pele em áreas com picada de carrapato por exemplo. 2) Mononucleares: a) Linfócitos: especificidade de reconhecimento, resposta imune com memória, tornam a reação mais específica (inflamação no cérebro com muito linfócito -> encefalite, por infecção viral). b) Monócitos: precursores dos macrófagos, presentes no sangue. As células brancas saem do vaso desativadas, senão iriam estourar o vaso. Elas ativam no local da inflamação. FAGOCITOSE FRUSTRADA: quando neutrófilos não conseguem englobar o antígeno para fagocitar, por ele ser muito grande, e jogam substâncias (grânulos) para o meio exterior, para tentar destruí-lo. Liberam um exsudato muito potente, que lisa até osso! Assim ocorre a necrose liquefativa, mas não no caso do cérebro, só em outros tecidos! PADRÕES MORFOLÓGICOS (TIPOS DE EXSUDATO) → INFLAMAÇÃO AGUDA Dependedo da inflamação, é formado um tipo de exsudato • SEROSA: exsudato seroso → aquoso, translúcido/transparente ou amarelo claro. Pode confundir com transudato. Macro: hiperemia e calor, dor, início de inflamações (seroso) ou inflamações brandas (bolhas após queimadura leve). Preocupação: contaminação bacteriana (ex: rinite – antes da gripe, reação alérgica). Micro: não vê nada, pq o líquido escorre / ocasionalmente: material eosinofílico bem claro (proteínas) e células inflamatórias. Exemplo: picada de abelha, mosquito. • CATARRAL OU MUCOSA: exsudato viscoso → aumento da produção de muco, para aprisionar ou eliminar o que causa a inflamação e proteger a mucosa. Doenças parasitárias gastrointestinais, por exemplo, dá pra ver muco nas fezes/ corpos estranhos que ingere, irrita: enterite catarral. Não tem no cérebro nem no músculo, só onde tem membrana mucosa (respiratório - pulmão, TGI, seios nasais, frontais etc). Micro: difícil de ver/ possível: glândulas mucosas aumentadas de volume (hipertrofia), muscina (azulado, pálido), hiperemia, células inflamatórias. *catarro normal é translúcido, fica amarelo pq se mistura a outras coisas. • PURULENTA OU SUPURATIVA: “pus” → associado à presença de neutrófilos (material liquefeito por ação da fagocitose frustrada). Infecção bacteriana, pus está lá para fazer a limpeza (normalmente quando há pus, há bactéria), aumento de neutrófilos/ raramente ocorre pus asséptico. Micro: neutrófilos, material dissolvido (róseo), debris celulares. Macro: exsudato de consistência cremosa, cor branco (pode variar, amarelado, esverdeado) / avermelhado é com hemorragia/ pode ser mais aquoso também, mais turvo e espesso (neutrófilos e material dissolvido). Tipos de inflamação purulenta: ABCESSO (acúmulo de pus no tecido, retido em cápsula conjuntiva, ocorre no cérebro, músculo, fígado etc) FLEGMÃO (não retido em cápsula conjuntiva, se difunde, área muito vermelha que só aumenta – exsudato purulento se difundindo pelos tecidos) EMPIEMA (pus – acúmulo – em cavidades abdominal, torácica, articular etc) ACNE (ESPINHA) (inflamação das glândulas sebáceas) FURÚNCULO (inflamação do folículo piloso). *a hiperemia é muito mais intensa na purulenta do que nas outras! • FIBRINOSA: fibrina dentre o exsudato inflamatório → inflamação grave, intensa, muito aumento de permeabilida vascular (sai fibrinogênio): cascata de coagulação. Infecções bacterianas mais graves, pode vir depois da purulenta. Macro: fibrina no exsudato (exemplo: pleura mais opacas, flocos – agregados de fibrinas – aderência entre órgãos), inflamação fibrinosa na pleura visceral faz ela se aderir à pleura parietal. Micro: pode ter pus, tem que ter fibrina (fibrilas, filamento róseo). Características: aderência, fibrina pode ser seguida por proliferação conjuntiva (fibroblasto e colágeno, aderência mais forte, quando persiste por muito tempo). Preocupação: aderências pós-cirúrgicas (ex: omento, cirurgias abdominais, quando há infecção). Pode ter aderência, focos e pus -> inflamação fibrino purulenta. • HEMORRÁGICA: aumento de hemácias (diferente de inflamação com hemorragia) → lesão vascular causada pelo agente injuriante (bactérias gram – por exemplo). Exsudato avermelhado, pode estar junto com outras inflamações, micro:muitas hemácias. • ULCERATIVA: inflamação com úlcera → perda de epitélio que atinge a camada basal. Há o epitélio, camada basal e derme. A erosão é só quando atinge o epitélio. A úlcera é quando atinge a camada basal, e área fica inflamada, com acúmulo de exsudato (seroso, purulento etc). Comum em pele, mucosa (TGI). • EVOLUÇÃO DA INFLAMAÇÃO AGUDA: depende, se eliminou o agente: fagocitose, drenagem linfática, diminui a inflamação, reparação tecidual. Se não destrói o agente: inflamação crônica (não há exsudato). MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO HÁ MEDIADORES QUÍMICOS ENDÓGENOS E EXÓGENOS ORIGEM DOS MEDIADORES: • Células: pré-formados ou neossintetizados -> primeira onda. • Plasma -> segunda onda. • *os pré-formados já estão prontos para o uso, enquanto os neossintetizados são formados após horas da injúria. DEFINIÇÃO: qualquer molécula gerada no local da inflamação e que de alguma forma participe da reação inflamatória (modulam a reação). CARACTERÍSTICAS GERAIS: • Diversidade. • Redundância (muitos mediadores possuem a mesma função). • Meia vida curta (ação dura pouco tempo). • Atividades na fisiologia (alguns tem atividade ou ação normal, fisiológica). • Modo de ação diverso. • Diversos efeitos na inflamação. • Sequência de liberação → ondas → ondas crescentes dependendo da injúria inicial (fase congestiva: início da inflamação, vênulas, hiperêmica, aumento da quantidade de sangue arterial, hemácias concentradas, tecido avermelhado/ fase de exsudação: segunda fase, aumento da permeabilidade vascular, fluidez de líquidos, forma exsudato – edema inflamatório – saída de líquidos). GRUPOS DE MEDIADORES QUÍMICOS: AMINAS VASOATIVAS HISTAMINA E SEROTONINA • HISTAMINA: primeira manifestação da inflamação, pré-formada. ORIGEM: mastócitos (grânulos) – pele, muscosas, tecidos ao redor de vasos. LIBERAÇÃO: em minutos. AÇÃO: VASODILATAÇÃO, AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR (EDEMA), CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA LISA Pulmão: induz espirro, aumenta produção de muco para eliminar agentes. Digestório: diarreia. ESTÍMULOS PARA A HISTAMINA SER LIBERADA: aumento ou diminuição da temperatura, estímulo físico, ação de outros mediadores (C3a e C5a do sistema complemento), substância P, respostas imunes (IgE ligado a antígenos em mastócitos – alergia) → coceira, edema, diarreia, tosse etc. • SEROTONINA: roedores, semelhante à histamina. PROTEASES PLASMÁTICAS • SISTEMA COMPLEMENTO: proteínas que circulam na forma de precursores. 3 vias: CLÁSSICA (Ag+Ac) / ALTERNATIVA (endotoxina de bactérias por exemplo, neutrófilos) / LECTINAS (carboidratos de microrganismos). C3a e C5a: anafilatoxinas, liberam histamina de mastócitos. C5a: quimiotático importante para neutrófilos. C3b: opsonina (facilita a fagocitose). FORMAÇÃO DO MAC: COMPLEXO DE ATAQUE À MEMBRANA (ELIMINAÇÃO). *proteases produzidas pelo fígado. • FATOR XII HAGEMAN (precursor circulando no sangue) → ativação: área lesada, exposição ao colágeno. 1) CASCATA DA COAGULAÇÃO: Trombina (converte fibrinogênio em fibrina) – hemostasia. Fibrinopeptídeos → ambos aumento da adesão, quimiotaxia, movimentação de leucócitos. 2) SISTEMA FIBRINOLÍTICO: controle da fibrina, produto final: plasmina, que quebra fibrina → produtos da quebra da fibrina: histamina, C3a (cliva C3 em C3a). 3) SISTEMA DAS CININAS: bradicininogênio → bradicinina (mediador químico da dor, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular) -> hiperalgesia, aumento da dor (prostaglandina – analgésico geralmente inibe a prostaglandina). *histamina → exsudato seroso / conforme progride → outros tipos de exsudato. *antinflamatórios corticoides – esteroidais inibem citocinas inflamatórias e liberação de AA (potentes efeitos colaterais – imunossupressivo + antinflamatório). *antinflamatórios não esteroidais inibem ciclooxigenases (inibe COX2). METABÓLITOS DO ÁCIDO ARACDÔNICO (AA) A fosfolipase A2, presente nas membranas das células, é ativada e libera AA, após estímulo lesivo. O metabolismo do AA pode seguir 2 vias: 1) VIA CICLOOXIGENASE (COX1 e COX2) -> maioria das células, origina → prostaglandinas (PG) e tromboxano. PG: PGE2, PGD2, PGF2 (VASODILATAÇÃO, DOR OU HIPERALGESIA, AUMENTAM A DOR CAUSADA PELA BRADICININA, AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR), PGI2 (PROSTACICLINA): EFEITO OPOSTO AO DO TROMBOXANO -> VASODILATAÇÃO, INIBE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA, PRODUZIDA NAS CÉLULAS ENDOTELIAIS. TROMBOXANO: PRODUZIDO POR PLAQUETAS -> AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA, COAGULAÇÃO, VASOCONSTRIÇÃO. *na inflamação: aumenta COX2 (a COX1 tem efeito mais fisiológico) → aumenta vasodilatação (prostaglandinas). *aspirina: inibidor de agregação plaquetária. 2) VIA LIPOOXIGENASE: em leucócitos → leucotrienos e lipoxina LEUCOTRIENOS (LT): LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 → ativação celular, migração celular. LIPOXINA: diminui neutrófilo, aumenta macrófago (inflamação aguda para crônica). FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS (PAF) Originado de leucócitos, agregador de plaquetas, normalmente na terceira onda. FUNÇÃO: quimiotaxia, adesão, aumento da permeabilidade vascular. CITOCINAS E QUIMIOCINAS Citocinas: proteínas que comunicam com células (induzem efeitos). Quimiocinas: proteínas, citocinas quimiotáticas, a comunicação é pela quimiotaxia. IL-1 e TNF: ALTERA CITOESQUELETO (AUMENTA PERMEABILIADE), ATIVA CÉLULAS, CITOCINAS, ALTERAÇÕES VASCULARES. IL-6: EFEITO SOBRE HEPATÓCITOS (PRODUÇÃO DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA -> EFEITO SISTÊMICO INFLAMATÓRIO). IL-8 e eotaxina: IL-8 ATRAI NEUTRÓFILOS, EOTAXINA ATRAI EOSINÓFILOS. ÓXIDO NÍTRICO (NO) Gás, inibem agregação plaquetária, produção de células endoteliais também, efeito citotóxico (dentro do fagossomo). *produzidos por macrófagos geram citotoxicidade: produzem NO para matar o que ele fagocitou (exemplo: parasitos). CONSTITUINTES LISOSSOMAIS E RADICAIS LIVRES Constituintes de neutrófilos, matar bactérias/o que foi fagocitado, induzem a liberação de mediadores químicos, lesam tecidos, de neutrófilos ou macrófagos. NEUROPEPTÍDEOS: SUBSTÂNCIA “P” Proteínas produzidas por neurônios/ substância liberada pela terminação nervosa (induz liberação de histamina por mastócitos). MEDIADORES EXÓGENOS (ENDOTOXINA) Não são do organismo/ parasitos, microrganismos/ PAMP’S (padrão molecular de patógenos) / parede de bactérias gram – (marcador) / marcador evolutivo (reação contra endotoxinas) / intestino, sistema respiratório / no sangue, semelhante à choque séptico / ativa sistema complemento, inflamação etc, vasodilatação generalizada / endotoxina induz febre. Inflamação sistêmica / choque séptico: ativação de células -> induz outros mediadores químicos no vaso sanguíneo -> lesão do endotélio -> agregação plaquetária... Prostaglandinas: principais alvos dos antinflamatórios. Derivados do ácido aracdônico: medeiam inflamação mais forte. ALTERAÇÕES SISTÊMICAS NA INFLAMAÇÃO (RESPOSTA DE FASE AGUDA) • Resposta local x alterações sistêmicas. • Origem -> evolução -> ambiente com desafios. • Reação local + alterações sistêmicas → resposta de fase aguda (tem limite com): SEPSE, CHOQUE SÉPTICO E SÍNDROME DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA SISTÊMICA -> descontrole. • Finalidade: eliminar agentes infecciosos, demanda energética momentânea (preserva energia), controle da inflamação (mecanismos, pq ela também deve ser controlada). INÍCIO -> estímulo (LPS, complexo imune, injúria física ou química, enzimas lisossomais) - > macrófagos liberam IL-1, IL-6, TNF (citocinas) -> em baixa quantidade: inflamação local / em alta quantidade: inflamação sistêmica. PRINCIPAIS ALTERAÇÕES SISTÊMICAS: FEBRE, LEUCOCITOSE, PROTEÍNAS DE FASE AGUDA, ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS E METABÓLICAS. PROTEÍNAS DE FASE AGUDA Proteínas produzidas pelo fígado, aumentam durante reação de fase aguda (são produzidas normalmente, mas com estímulo lesivo aumentam a produção). Cada uma tem sua importância. PRINCIPAIS: PROTEÍNA C REATIVA/ AMILOIDE A SÉRICO (se ligam em microrganismos e agem como opsoninas, chegam a aumentar 1000x). *negativas. *PCR no laboratório clínico – proteína C reativa. Amilóide A sérico. Ceruloplasmina (antioxidante: atua em radicais livres no sangue – controle de lesões da inflamação). Quelantes de ferro (sangue) – bactérias precisam de ferro para proliferar, então ele fica retido e indisponível para elas. Complemento (limpeza de tecidos). Coagulação (coágulo lardáceo -> hemácias sedimentadas, aglutinadas). *IL-6 FAZ ALTERAÇÃO GÊNICA NO FÍGADO, QUE PRODUZ MAIS PROTEÍNAS DE FASE AGUDA. FEBRE Alteração / elevação do ponto de referência (set point) -> organismo com um novo patamar de temperatura (temperatura aumenta lentamente). Macrófagos: IL-1 e TNF -> hipotálamo -> PGE2 (prostaglandina 2) aumenta -> centro termorregulatório (define temperatura). Ex) 36,5 graus (normotermia, para humanos). Acima disso: hipertermia (diferente de febre), abaixo disso hipotermia. Hiper, hipo e normo dependem do ponto de referência!!! Se o novo ponto de referência for para 39 graus, por exemplo, na febre, se medir e der 37 o indivíduo está em hipotermia. Calafrio: com gripe, e 36,5 graus, a temperatura do corpo começa a aumentar para 39 (treme, frio, justamente para aumentar a temperatura corporal) ... depois quando chega aos 39, tem que dissipar calor, aí tem o suor. Hipertermia sem relação com doença: após exercício físico, exposição ao sol, excesso de calor (local quente). DIFERENÇA DE HIPERTERMIA E FEBRE: comportamento do animal → com febre, ele não libera calor (língua para fora), fica apático, não tenta dissipar calor, temperatura não retorna ao normal, mal estar. Hipertermia: língua para fora pq fez exercício físico, olhar vivo, espera um pouco, coloca ele na sombra, dá água, e a temperatura abaixa. A febre tem por finalidade o aumento da temperatura, mas não é sinônimo de hipertermina (elevação de temperatura) → para ver se realmente é febre, faz várias medições, pois pode ser dor também. Vantagem da febre: a fagocitose é facilitada em temperaturas mais altas, o processo inflamatório ocorre de maneira mais adequada. A febre não excessiva não é um vilão, é como se fosse antibiótico pois ajuda o organismo a eliminar o microrganismo. Acima de 39 graus toma remédio, pois pode dar convulsão: organismo não consegue conter a infecção. PGE2 QUE CAUSA FEBRE. LEUCOCITOSE Aumento de leucócitos / células brancas no sangue (disponibiliza mais células de defesa). 1) RESERVA PÓS-MITÓTICA: da medula óssea, lançados no sangue, mobilização de células maduras (quando acaba o estoque, libera células imaturas: desvio à esquerda). 2) “POOL” MARGINAL: em vasos grandes, aumento de células próximos a margem do vaso. 3) BAÇO: também tem reservas de leucócitos. Leucocitose é diferente de leucemia (proliferação de celulas tumorais no sistema circulatório (muito aumento de leucócitos). Neutrofilia (aumento de neutrófilos): geralmente infecção bacteriana (piometra). Linfocitose (aumento de linfócitos): geralmente doenças virais (1 diminui e dps aumenta). Eosinofilia (aumento de eosinófilos): geralmente parasitos e alergia. Leucopenia (diminuição de leucócitos): algumas bactérias. ALTERAÇÕES METABÓLICAS Exige energia, para ajudar nas alterações sistêmicas. Nas primeiras 24 horas após lesão: SNA → adrenalina, hiperglicemia, aumenta consumo de O2. Na fase 2 (choque) → diminui consumo de O2, hipoglicemia, acidose metabólica, hipotermina (por falta de energia). Na fase 3 (semana) → diminui balanço nitrogenado proteico (usa proteína para produção de energia – músculo – emagrece), aumenta consumo de O2, febre, hiperglicemia. ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS Processo ativo, para preservação de energia. Induzido pelas citocinas (IL-1, IL-6 e TNF). Anorexia (diminui o apetite), diminui atividade social e sexual, diminui produção, alterações posturais (varia): perde menos calor para o meio, diminui superfície de exposição, diminui auto-limpeza (“grooming”): gatos e roedores – pelos opacos, arrepiados, acúmulo de ectoparasita. Finalidade: RETER ENERGIA! *interferir na alimentação apenas se prolongar por muito tempo (mais de 1, 2 dias). Reação local + alterações sistêmicas → RESPOSTA DE FASE AGUDA (até aqui tudo certo) Quando perde o controle → SÍNDROME DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA SISTÊMICA: politraumatismo, poliqueimaduras, aumenta citocinas e mediadores químicos no corpo todo: várias reações locais, descontrole, lesões vasculares generalizadas, vasodilatação generalizada, choque: por lesão tecidual. SEPSE: lesão gerada por agente infeccioso: vasodilatação generalizada, inflamação importante, muitos mediadores químicos, alterações hemodinâmicas, evolui para CHOQUE SÉPTICO (vasodilatação generalizada, aumento de permeabilidade vascular). *típico em pessoas hospitalizadas (infecção hospitalar).
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