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Introdução
A Diabetes Insipidus se refere a uma produção excessiva de urina (poliúria), sendo esta diluída. Ela é causada por falta de produção ou ação do hormônio antidiurético. Para adultos, esse excesso é estabelecido quando o fluxo urinário em um dia é maior que 40 mL/Kg (2,8L em um indivíduo de 70 Kg), e para crianças, maior que 100 mL/Kg. Quanto à osmolaridade urinária, valores abaixo de 250 mOsmol/L indicam uma urina diluída.
A Diabetes Insipidus pode ser classificada em três tipos:
Diabetes Insipidus Neurogênica (central ou Hipotalâmica): deficiência na síntese, transporte ou secreção de vasopressina.
Diabetes Insipidus Nefrogênica: parcial ou total resistência aos efeitos renais do hormônio antidiurético.
Associado à poliúria, há um aumento da sede (polidipsia) devido à perda de água pela urina. Devido à incapacidade de secretar hormônio antidiurético, pessoas com Diabetes Insipidus Central podem excretar mais de 10 litros de água por dia. A despeito disso, a osmolaridade plasmática desses indivíduos permanece próxima do normal, uma vez que o mecanismo da sede aumenta a ingestão de água, igualando-a à sua eliminação. Logo, desde que tenham um mecanismo de sede normal e um livre acesso à água esses indivíduos não apresentam hiperosmolaridade plasmática sintomática. Em casos onde há restrição da disponibilidade de água ou falhas na detecção de sede, pode haver desidratação hiperosmótica.
A etiologia da Diabetes Insipidus Central está associada a danos irreversíveis do sistema hipotalâmico – neurohipofisário, como trauma, neoplasias, infecções, inflamação, toxinas, más formações congênitas e distúrbios genéticos. Contudo, na metade dos casos é idiopática. 
A vasopressina é produzida em células magnocelulares dos núcleos supra óptico e paraventricular, localizados no hipotálamo, em resposta a alterações da osmolaridade do plasma detectadas por osmorreceptores na lâmina terminal do hipotálamo. Também há uma regulação da secreção desse hormônio por variações na pressão sanguínea, mediado por barorreceptores, todavia a regulação por osmolaridade é mais precisa. No ducto coletor, a vasopressina aumenta a reabsorção de água.
 
 A Molécula de ADH
O ADH
O Hormônio Antidiurético (ADH), também conhecido como Vasopressina, é um peptídeo composto de 9 aminoácidos e também é conhecido como arginina-vasopressina. Este hormônio é codificado pelo gene AVP-neurofisina II, sendo composto de 3 éxons:
Éxon 1 Peptídeo sinal, hormônio ADH, 9 primeiros aminoácidos da NPII (Neurofisina II) e o sítio de clivagem Gli-Lis-Arg entre eles .
Éxon 2 Porção intermediária da neurofisina II (aminoácidos 10 a 76) 
Éxon 3 Porção final da neurofisina II, o resíduo carbóxi-terminal, um sítio de clivagem monobásico (Arg) e um glicopeptídeo, a copeptina
Síntese e Processamento do ADH
O ADH é originado nas células magnocelulares do Núcleo Supra-óptico (NSO) e do Núcleo Paraventricular (NPV) do hipotálamo a partir de um pré-pró-hormônio com 168 aminoácidos. Este contém uma sequência de peptídeo sinal, cuja função é permitir que o pré-pró-hormônio se ligue nos ribossomos presentes junto ao retículo endoplasmático das células magnocelulares.
O peptídeo sinal é retirado do pré-pró-AVP no Retículo Endoplasmático por peptidases sinal, havendo conversão do pré-pró-hormônio a pró-hormônio. Este apresenta 145 aminoácidos, estabilizados pela formação de oito pontes disulfeto, sendo uma no hormônio e sete na NPII. Ele entra em contato, ainda no retículo endoplasmático, com proteínas chaperones, que atuam dobrando o pró-AVP. Caso este pró-hormônio não seja devidamente dobrado, não conseguirá sair do retículo endoplasmático e seguir seu trajeto citoplasmático. Também no retículo endoplasmático o pró-AVP é parcialmente glicosilado na região da copeptina.
O pró-AVP então é transportado para o Complexo de Golgi e neste ocorre a continuação da glicosilação. O pró-AVP completamente glicosilado é então armazenado em grânulos neurossecretórios a partir da região trans do Complexo de Golgi que são transportados através do trato supra-óptico-hipofisário. Durante esse transporte, dentro dos grânulos de secreção, o pró-hormônio sofre a ação de algumas enzimas, resultando em 3 peptídeos: a Vasopressina, a Vasopressina-Neurofisina II (VP-NPII) e um glicopeptídeo, a copeptina.
A Secreção do ADH
Os grânulos de secreção são armazenados nos terminais nervosos da neurohipófise e, após estimulação elétrica, há abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem e um conseqüente influxo desse íon, permitindo que grânulos secretórios unam-se à membrana plasmática. Há, dessa forma, a secreção do hormônio antidiurético, da neurofisina e da copeptina no espaço extracelular. Como a região de secreção (a partir da neuro-hipófise) não é envolta pela barreira hematoencefálica, o ADH atinge a corrente sanguínea sistêmica.
Após a secreção do conteúdo intragranular, as vesículas são endocitadas e retornam para a região do corpo celular.
 
 Efeitos do ADH
1)Efeitos da AVP no ducto coletor
 A vasopressina, desempenha um papel fundamental na concentração urinária. Seus efeitos são regulados por receptores de vasopressina: V2 (com AMP cíclico como segundo mensageiro), e V1a e V1b (também chamado V3) (com cálcio como segundo mensageiro). 
A ação antidiurética da AVP depende, principalmente, dos efeitos mediados pelo V2R presente na membrana basolateral das células principais nos ductos coletores (DC), tendo tal hormônio três ações primárias no rim:
(I) aumento da permeabilidade da água ao longo de todo o DC (via AQP2). 
(II) aumento da permeabilidade da uréia em apenas DC medular interno (via UT-A1 presente na membrana apical das células tubulares). 
(III) a estimulação da reabsorção de sódio, principalmente no DC cortical e medular externo (viaENaC).
V1aR e V1bR (presentes principalmente na membrana luminal do néfron distal), também contribuem, ou para reforçar ou para neutralizar essa ação antidiurética através da regulação da atividade da fosfolipase. Eles também induzem a formação de prostaglandinas, que reduzem o acúmulo de AMPc induzido por V2R dessas células e, portanto, inibem parcialmente os três efeitos mediados por V2R. AVP também atua na vascularização medular (via receptores V1a) para reduzir o fluxo sanguíneo para medula interna sem afetar o fluxo de sangue para medula externa.
2)Efeitos da AVP mediados por V2R
Ação da AVP na permeabilidade à água
Na presença de AVP, a permeabilidade a água do duto coletor pode ser dramaticamente aumentada em poucos minutos.
Quando AVP se liga ao receptor V2, há ativação da proteína quinase A (PKA) devido ao aumento de AMPc . PKA promove a fosforilação de AQP2; RhoA; RyR1.
	A membrana basolateral dessas células não é um fator limitante para a permeabilidade de água do DC porque expressa constitutivamente outras aquaporinas: AQP3 e AQP4.
O efeito sobre a permeabilidade da água é muito rápida e ocorre em concentrações muito baixas de VP. Regulação a longo atua no sentido de aumentar das taxas de transcrição dos genes AQP2 e AQP3. 
(II) Ação da AVP na permeabilidade à uréia
O ducto coletor é impermeável à uréia, exceto no ducto coletor da medula interna, de modo que a concentração de uréia aumenta ao longo do ducto coletor. 
O efeito sobre a permeabilidade da uréia é, possivelmente, também provocada por baixas concentrações de VP.
AVP promove aumento da fosforilação UT-A1, indicando que estes ativam diretamente UT-A1, possivelmente através da proteína quinase A. 
O aumento da permeabilidade à uréia apoie-se no aumento da condutância dos canais UT-A1 a partir de sua fosforilação em um resíduo de serina.
(III) Ação da AVP na permeabilidade ao sódio
Com relação ao efeito da AVP mediada por V2R sobre a reabsorção de sódio, provavelmente exige maior concentração de AVP do que o efeito sobre a permeabilidade da água.Estimula ENaC pela produção de AMPc pelo aumento estável na condutância do sódio nas células principais sob atuação da AVP, através da regulação do receptor V2.
A regulação a longo prazo da AVP sobre ENAC, aumenta significativamente a quantidade de mRNA. 
Outra ação da AVP no CD é estimular a secreção de K. É importante analisar que o estímulo à secreção de potássio está em harmonia com o estímulo da reabsorção de sódio pelos canais EnaC, já que o influxo de sódio gera um gradiente elétrico favorável à sua saída além do gradiente químico gerado pela Na/K ATPase.
Provavelmente, os diferentes efeitos da AVP exigem diferentes níveis de sua concentração para ocorrerem e são recrutados assim sucessivamente, com aumento progressivo da secreção de AVP.
3) Ação da vasopressina em tecidos não-renais também contribuem para a conservação de água
 No fígado, um efeito mediado por V1aR, estimula a síntese de uréia, juntamente com glicoeneogenese,. Isso poderia contribuir para proporcionar mais uréia para o rim melhorar a capacidade de concentração urinária. 
Pulmão possui receptores V2 muito provavelmente co-localizados com ENaC em pneumócitos tipo II. AVP desempenha um papel importante na depuração do líquido alveolar após o nascimento. Além disso, AVP parece reduzir as perdas de água respiratória.
 
Neuroanatomia Funcional do Sistema Hipotalâmico-Neurohipofisário
1)Hipotálamo
É uma pequena região nuclear, localizada abaixo e ventralmente ao tálamo, sendo estes separados pelo sulco hipotalâmico (sulco diencefálico-ventral). O hipotálamo compreende estruturas situadas nas paredes laterais do terceiro ventrículo e apresenta algumas relações topográficas que são visíveis na base inferior do cérebro, que são: O quiasma óptico, o infundíbulo, o túber cinéreo e os corpos mamilares. 
 Apesar de seu pequeno tamanho, o hipotálamo representa o centro superior de todas as funções viscerais do corpo, coordenando as respostas comportamentais para assegurar a homeostase corporal e o equilíbrio do meio interno, ou seja, manter o meio interno dentro de limites compatíveis com o funcionamento adequado dos diversos órgãos.
2)A região magnocelular do hipotálamo e sua ligação com a Neurohipófise.
Os hormônios da hipófise posterior (ADH e Oxitocina) não são sintetizados na neurohipófise, mas em grandes neurônios localizados nos núcleos hipotalâmicos paraventricular e supra-óptico, que constituem a região magnocelular do hipotálamo. 
A partir desses núcleos, os neurônios magnocelulares projetam seus axônios em direção à neurohipófise, através do infundíbulo, formando as fibras do tracto hipotálamo-hipofisário.
As células magnocelulares neurossecretoras dos núcleos supra-óptico e paraventricular sintetizam a vasopressina e a oxitocina e estes são armazenados em vesículas (Cospúsculos de Herring) no corpo celular desses neurônios. Além disso, sintetizam a substância gomori-positiva, que foi elucidada como sendo a neurofisina (proteína que serve de “portadora” dos dois hormônios até a neurohipófise).
Na neurohipófise as fibras do tracto hipotalâmico-hipofisário terminam se ramificando em milhares de terminais neurossecretores que se relacionam com vasos situados em septos conjuntivos. Os peptídeos liberados nessa região alcançam a circulação sistêmica por meio de fenestrações existentes nesses capilares da neurohipófise.
	3)Órgãos Circunventriculares
	Essas estruturas apresentam duas importantes características:
Ausência de barreira hematoencefálica.
Seus neurônios possuem receptores moleculares para diferentes substâncias circulantes.
Essas duas características fundamentais permitem que os sinais químicos provenientes do organismo possam ter acesso aos neurônios dos órgãos circunventriculares, permitindo que esses respondam especialmente a cada um deles.
- Neurohipófise
A neurohipófise é um tecido glandular de origem neural que não possui corpos neurais, mas sim axônios originados no hipotálamo, além de gliócitos chamados pituicitos. É uma glândula porque os axônios hipotalâmicos que aí terminam são secretores de hormônios. Mas também pode ser considerada um órgão circunventricular porque possui capilares fenestrados, por onde penetram na circulação os neurohormônios. Entretanto, não há evidências claras de que os terminais secretores de neurohipófise sejam sensíveis a sinais químicos circulantes.
- Órgão Vascular da Lamina Terminal (OVLT) e Órgão Subfornical 
Essas duas regiões apresentam neurônios osmorreceptores sensíveis à variações de osmolaridade plasmática, respondendo à hipertonicidade com o aumento da atividade de canais de cátion mecanossensíveis, localizados em suas membranas; isso resulta em significante despolarização das membranas, com conseqüente aumento da frequência de potenciais de ação. A taxa de disparo de potenciais de ação varia proporcionalmente à osmolaridade.
Esses neurônios fazem sinapse excitatória glutamatérgica, com receptores não-NMDA, com as células neurossecretoras magnocelulares dos núcleos supra-óptico e paraventricular.
Ambos os órgãos são particularmente sensíveis à ação dipsogênica (geradora da sede), da Angiotensina II, além de o órgão subfornical exercer papel central na regulação do equilíbrio dos líquidos (centro da sede).
	4)Sede
	
A Sede é o principal fator protetor contra a hiperosmolaridade, sendo ainda mais importante que o ADH.
O centro da sede está representado por um grupo de neurônios no hipotálamo anterior ativado por aumentos da osmolaridade sérica acima de 290 mOsm/l. Além disso, quando o estímulo provém de queda de volume ou pressão sanguínea, ele primeiramente passa pelo Núcleo do Trato Solitário e Área Postrema.
Os osmorreceptores da sede são distintos dos seus adjacentes osmorreceptores do ADH, porém ambos são estimulados pela retração celular causada pela hiperosmolaridade extracelular e ambos se localizam no OVLT e órgão subfornical.
Além da elevação da osmolaridade plasmática (Posm), a queda de volume circulatório efetivo e/ou pressão sanguínea induzem a sensação de sede. Desses estímulos, a hiperosmolaridade plasmática é o mais pontente, sendo o aumento de apenas 2% a 3% da Posm uma indução à forte sede, enquanto são requeridos 10% a 15% de queda de volume ou pressão para produzir o mesmo efeito.
Receptores nervosos na orofaringe e gastrointestinais, quando estimulados pela ingestão de líquido (principalmente gelado), mandam impulsos para o centro da sede, levando a uma saciedade transitória, importante para evitar consumo excessivamente ]
 rápido de líquido, respeitando o tempo de absorção intestinal da água. Tal mecanismo de saciedade tem curta duração e a sede só é realmente saciada quando a Posm e/ou o volume de sangue são corrigidos.
 
 Regulação da Secreção do ADH
 A regulação se dá através de osmorreceptores (cuja definição é: células capazes de transduzir sinais osmóticos em sinais elétricos) e de receptores sensíveis a Na+. A propriedade exclusiva desses sensores que os permite serem osmorreceptores é a sua variação de volume intracelular de acordo com o meio, ou seja elas não tem mecanismos regulatórios de volume. Outras células, de modo diferente, tem mecanismos regulatórios que impedem uma desidratação em hipertonicidade e turgidez (talvez com lise) em hipotonicidade plasmática.
 Há uma sensibilidade intrínseca (dos próprios neurônios magnocelulares secretores) e uma extrínseca:
A Intrínseca é percebida por canais SIC ( inativados por estiramento –é a tradução mesmo) e canais TRPV1 (sensíveis mais ao Ca+2, mas também a outros cátions) Esses dois, são canais de cátion não seletivos. A extrínseca é composta por secreção de taurina da glia adjacente (que inibe secreção do ADH, hiperpolarizando as células magnocelulares) e por eferências de neurônios de 2 órgãos circunventriculares (Órgão subfornical e órgão vascular da Lâmina Terminal) às células magnocelulares.
Em humanos, variações ínfimas de osmolaridade (1%) já afetam essesistema sensório, de modo a se produzir uma resposta comportamental e fisiológica para retornar à osmolaridade normal.
A sensibilidade é ao Na+ e à osmolaridade geral, mas sabe-se que cada mecanismo é independente, de modo que aumento do nível de Na+ causa um aumento na secreção de ADH e a osmolaridade aumentada causa outro aumento. Os efeitos podem se somar. Logo, se há aumento de osmolaridade com aumento dos níveis de Na+ em especial, há um estímulo ainda maior para a secreção de ADH.
Mudanças na osmolaridade plasmática causam mudanças no citosol das células magnocelulares, causando uma mudança da força iônica e na concentração intracelular de soluto. 
Por exemplo: Se há hipertonicidade plasmática, essas células perdem volume sofrendo retração e aumentando a concentração iônica no seu interior e também aumentando a força iônica. Por isso foram feitos experimentos pra saber qual dessas mudanças é principal no​ mecanismo osmossenssor. Esses experimentos mostraram que é a retração celular que leva à abertura dos canais e despolarização da célula. Muitos canais iônicos são sensíveis ao estiramento e à variação da força iônica, o que explica a resposta dessas células.
A Lâmina terminal: Apesar de anatômicamente os órgãos citados não serem todos componentes da Lâmina Terminal, vamos tratar funcionalmente os 3 como o sendo. São eles: Órgão Vascular da Lâmina Terminal(OVLT), Núcleo Pré-óptico Mediano (MnPO) e Órgão Subfornical(SFO). Eles mandam aferências neurais aos núcleos Hipotalâmicos que abrigam as células osmossensoras. Essa região também se situa fora da barreira hematoencefálica, também sentindo a diferença osmótica. Em testes, perceberam que aumentos induzidos da osmolaridade plasmática com soluções concentradas de Sacarose e NaCl deflagravam liberação de ADH.
Relaxina é produzida pelo corpo lúteo durante a gravidez e leva à liberação de ADH, explicando a hipoosmolaridade característica de grávidas.
O PAN age inibindo a pré-sinapse dos estímulos glutamatérgicos da LT sobre os NPV e NSO. 
A Angiotensina II é liberada pelos terminais axonais dos neurônios do órgão subfornical nas células magnocelulares, quando tal órgão é excitado durante hipovolemia e hipotensão. A ANG II atua nas células magnocelulares contribuindo para a potenciação do disparo de potenciais de ação osmoticamente evocados e para conseqüente liberação de arginina vasopressina na neurohipófise.
	O controle intrínseco das células magnocelulares consiste na modulação de canais catiônicos. Podem ser SIC(Canais sensíveis ao estiramento) ou TRPV1, um receptor vanilóide que se abre em situação de hipertonicidade e em relação a alguns outros estímulos (como o aumento temperatura, ex: febre). Em Hipotonicidade, é reduzida a probabilidade de abertura de ambos os canais.
Esses canais, quando abertos, levam a despolarização da MP, facilitando ou gerando por si só (dependendo da quantidade de estímulo hipertônico) potenciais de ação que levam à secreção de AVP. O importante é saber que o mecanismo intrínseco é capaz de aproximar mais a célula de seu limiar de disparo. Entretanto, é com a combinação dos mecanismos intrínsecos e extrínsecos que se tem a melhor resposta quanto à freqüência e quantidade de potenciais de ação. 
Compondo o mecanismo extrínseco, está a ação parácrina da glia adjacente. Esses astrócitos liberam Taurina (agonista da glicina), que age nos receptores de Glicina, que são canais de Cl- também, abrindo-os. A entrada de Cl- hiperpolariza a célula, sendo esse, um efeito inibitório da secreção de ADH. Outro componente extrínseco dessa via são as sinapses feitas por neurônios da Lâmina Terminal nessas células magnocelulares. A sinapse entre o terminal axonal dos neurônios vindos desses órgão circunventriculares e a célula magnocelular é excitatória glutamatérgica. Quando o glutamato se liga aos seus receptores na célula magnocelular, canais de cátion não seletivos (que não foram nomeados no nosso trabalho – não tinha nada nos artigos, logo não precisa saber) se abrem e leva à despolarização da célula. Variações na temperatura corporal também modificam a liberação de ADH. Aumento de 1°C já gera aumento de sensibilidade nas Magnocelulares (age em TRPV1).
Além disso, só mais um detalhe: nas células magnocelulares há canais de sódio ativados por voltagem, assim quando há uma pequena despolarização inicial eles se abrem e potencializam a depolarização nessas células.
 
 
 
 Regulação Sede
	A sede é um componente do mecanismo regulatório responsável por manter a homeostase corporal, essencial para a manutenção da vida.
Mecanismo neural da sede estimulada por estímulo osmótico:
	Pequenas variações na pressão osmótica do plasma (1% a 2%) são capazes de estimular a sede em mamíferos. Sensores localizados no órgão subfornical OSF e no órgão vascular da lâmina terminal OVLT, localizados no hipotálamo são responsáveis pelo estímulo desencadeador da sede osmótica. Também na lâmina terminal o Núcleo préoptico mediano (MnPO), é sensível a estímulos osmóticos e recebe aferências de OSF e OVLT. O núcleo préoptico mediano integra sinais de neurônios osmorreceptores vindos do OSF e do OVLT juntamente com informações sensoriais das vísceras vindas através do tronco encefálico. MnPO é responsável por enviar aferências a centros geradores da sede em regiões integradoras superiores no córtex.
Sede em resposta ao déficit de fluido extracelular:
	Hemorragia, edema, perda de sódio são algum dos motivos que podem levar a uma perda seletiva do volume do fluido extracelular.
	Portanto, reduções isotônicas do volume extracelular são capazes de estimular a sede. Estímulos são deflagrados por barorreceptores arteriais e venosos, que participam do controle da sede nas situações em que ocorrem alterações do débito cardíaco. Esses barorreceptores enviam aferências que seguem pelo vago (inibitório) e projetam para o núcleo do trato solitário, normalmente respondem ao subenchimento da circulação com diminuição dos sinais inibitórios ao centro da sede.
	 
O Papel da Angiotensina na Sede
	Renina e seu peptídio efetor, ANG II, são muito eficientes na geração da sede. Assim como na sede osmoticamente estimulada, a sede induzida por angiotensina é mediada por estruturas da lâmina terminal (OSF, OVLT e MnPO) que são sensíveis aos peptídeos circulantes (particularmente o OSF), e pelo rombencéfalo que irá processar e integrar a informação derivada de demais órgãos.
Inibição ou facilitação da sede por ações do rombencéfalo:
Há aumento da sede quando os barorreceptores são acionados e redução da sede na situação de redução do retorno venoso, quando os barorreceptores estão menos ativos. Assim como informações de osmolaridade vindas de algumas vísceras. As aferências desses sensores são levadas ao cérebro pelos nervos cranianos IX e X, em sua maioria chegam ao Núcleo do Trato Solitário (NTS) e Área Postrema (AP) onde há uma integração dessas informações. AP e NTS contém neurônio com axônios que se projetam para o Núcleo parabraquial lateral (NPBL). Há um circuito inibitório no rombencéfalo, envolvendo a AP, o NTS e o NPBL que quando há acionamento dos barorreceptores, há inibição do MnPO, inibindo a sede. E na situação inversa, quando há redução da ativação dos barorreceptores há aumento da ativação do MnPO, ou seja, a inibição do NPBL sobre o MnPO deixa de existir. Outro efeito é ativação das células justa-glomerulares pela AP.
Outras influências humorais na sede
	- O ANP (peptídio atrial natriurético) é liberado por cardiomiócitos quando o volume do fluido extracelular está expandido, é um potente inibidor da sede; além de inibir a secreção de vasopressina.
	- Relaxina é um hormônio liberado pelo corpo lúteo durante a gravidez, foi demonstrado que ele influencia a homeostase dos fluidos corporais estimulando a secreção de vasopressina e a ingestão de água.
Conclusão das vias reguladoras do comportamento motivado Sede:
Está claro que a lâmina terminalé a região do cérebro na qual estímulos tanto osmóticos como hormonais exercem sua ação dipsogênica. Porém pouco se sabe sobre as eferências neurais da lâmina terminal a outras regiões cerebrais (no córtex).
 Causas da Diabetes insípidus Neurogênica
A fisiopatologia da Diabetes Insipidus Neurogênica está relacionada a déficits na liberação da Vasopressina (AVP) ou ADH, principal hormônio responsável pela concentração urinária e reabsorção de água (Túbulo Distal e Coletor do néfron). Essa condição, de fato, pode ser ocasionada por diversos fatores, tais como mutações genéticas e lesões que atinjam a região da neurohipofise ou dos núcleos hipotalâmicos responsáveis pela síntese do ADH. Essas lesões podem ser de origem traumática, infecciosa/inflamatória ou neoplásica. Em nosso trabalho, nos ateremos em descrever as bases genéticas e patogênicas da doença quando gerada por distúrbios hereditários, genéticos. Trata-se da Diabetes insípidus Neurohipofiseal Familiar.
Diabetes Insípidus Neurohipofiseal Familiar.
Bases genéticas.
A FNDI (Familial Neurohypophyseal Diabetes Insipidus) está associada a mutações na região decodificadora do gene que expressa a pré-pro-AVP-Neurofisina II, região esta composta por 3 exons, os quais, como já foi descrito no tópico da molécula de ADH, traduzem 4 domínios peptídicos (Sinal, AVP, Neurofisina II e Copeptina).
Já foram descritas entorno de 60 mutações diferentes nesse gene que desencadearam a doença. Delas, apenas uma possui caráter recessivo, sendo pois necessários dois alelos defeituosos para sua manifestação. 
A maioria das mutações descritas são originadas ou de substituição de um nucleotídeo por outro, ou de deleção de 3 bases consecutivas, desencadeando, respectivamente, mudança ou deleção de aminoácido em determinado sítio do precursor recém-traduzido. Foram descritas ainda mutações com substituição de 2 nucleotídeos e deleção de um único, podendo esta resultar em introdução de stop condon no RNAm e frame shift.
As mutações podem acometer qualquer um dos peptídeos que compõem o precursor da AVP, tanto no Sinal, quanto na AVP propriamente dita, e na neurofisina II. Mutações na Copeptina (glicopeptídeo) ainda não foram descritas.
Análise Patogênica.
Autossômica Dominante.
Como o próprio nome infere, trata-se de um padrão de herança patogênica em que apenas a presença de um alelo defeituoso já é suficiente para deflagrar a doença.
As mutações até hoje estudadas seguem determinados padrões de expressão, que nos permitem classificá-las em 4 grupos quanto á sua conseqüência direta na molécula do precursor:
Aquelas que interferem com o processo de ligação do AVP com a neurofisina II, tanto por modificação da cabeça amino-terminal do hormônio (domínio do AVP essencial à sua interação com a neurofisina 2), quanto por alteração no binding pocket da neurofisina 2 (domínio da neurofisina onde liga-se a cabeça do AVP) ou impedimento ou redirecionamento da clivagem do peptídeo sinal.
Aquelas que modificam diretamente o processo de dobramento terciário dos domínios do precursor pré-pro-AVP-neurofisina II, por modificação das ligações bissulfeto, tanto por acréscimo ou eliminação de resíduos de cisteína na molécula. Normalmente, temos a formação de 8 ligações bissulfeto no precursor que induzem seu dobramento terciário no Retículo Endoplasmático (16 resíduos de Cisteína).
Aquelas que modificam o esqueleto carbônico da proteína quanto á sua rigidez ou flexibilidade, a partir da introdução de prolina ou glicina, respectivamente.
Aquelas que interrompem, quebram, o domínio da neurofisina II, por introdução na janela de leitura do RNAm de stop códons.
O mal dobramento do precursor no retículo por quaisquer dos efeitos enumerados acima prejudica o processo de transporte e o processamento do precursor do AVP ao longo da célula vasopressinérgica. Isso gera um acúmulo de precursor defeituoso no Retículo Endoplasmático, com formação de oligômeros fibrilares. Parte das proteínas normais expressas pelo alelo não-mutagênico também são incorporadas aos agregados, prejudicando ainda mais a secreção de AVP funcional no plasma sanguíneo. 
	Essa agregação congestionante acaba por prejudicar a síntese e o processamento de outras proteínas no retículo importantes para a célula, o que desencadeia via de apoptose celular. Trata-se, portanto, de uma doença com nítido caráter neurodegenerativo por acúmulo de substância citotóxica na célula, tal qual o Parkinson e o Alzheimer. Consequentemente ocorre redução progressiva na secreção de AVP sob estímulos fisiológicos, resultando na clínica característica da doença.
Autossômica Recessiva.
Foi descrita em uma família até hoje, tratando-se de uma mutação em na cauda da molécula de AVP, região esta que não participa tanto da cinética de ligação do AVP no Binding Pocket da Neurofisina, se comparada com a cabeça do AVP.
Nessa família, temos a maioria dos membros com padrão genético heterozigótico para esse gene, possuindo alelo normal e alelo mutado. Consequentemente, praticamente não possuem sintomas da doença.
Todavia, descobriu-se indivíduos homozigóticos para o gene defeituosos. Apresentam, consequentemente, toda a clínica da Diabetes insípidus Central Hereditária, revelando, inclusive, mecanismos fisiopatológicos semelhantes com os encontrados no padrão dominante da doença, tais como agregação citotóxico no Retículo, com desencadeamento de apoptose celular. Isso nos traz algumas dúvidas, não elucidadas, sobre essa doença recessiva. Basta considerarmos o fato de que a mutação recessiva quase não prejudica o dobramento e processamento do precursor ao longo da célula. Como geraria essa agregação em homozigose? Não se sabe. Ainda.
 Diagnóstico e Tratamento
Um dos principais sintomas apresentados por um paciente com Diabetes Insipidus é a poliúria. Para confirmá-la basta medir o volume urinário do paciente, que deve estar acima de 40ml por Kg de peso em 24 horas. Caso confirmada a presença de poliúria, o segundo passo consiste em descartar os principais diagnósticos diferenciais: o Diabetes mellitus e a polidpsia primária. 
Em seguida, deve-se diagnosticar o tipo de Diabetes Insipidus. Para isso, realiza-se os testes de osmolaridade de urina e de privação de água.
1)Diagnósticos laboratoriais:
- Teste de Osmolaridade da urina
O teste da osmolaridade urinária tem como finalidade medir a concentração de partículas por litro de uma solução, nesse caso a urina. Com esse teste é possível fazer uma avaliação eletrolítica e balanço hídrico.
Se o resultado encontrado para a osmolalidade urinária for maior que 300mOsm/Kg a possibilidade de Diabetes Insipidus está descartada. Caso seja menor que 300 mOsm/Kg é realizado o teste de privação de água para comprovar e classificar o tipo de Diabetes Insipidus.
- Teste de privação de água
O teste de privação hídrica e administração de desmopressina auxilia a estabelecer o diagnóstico bem como a origem do diabetes insípido (central ou nefrogênico). Sua realização necessita internação hospitalar do paciente. O paciente deverá permanecer sem ingerir líquidos desde às 18 horas da noite anterior. O teste se inicia às 08 horas com aferições horárias do peso, osmolalidade plasmática e urinária. No caso de pacientes com poliúria severa, a restrição hídrica deverá ser feita ao longo do dia e não à noite. Quando houver estabilização das medidas da osmolalidade urinária (variação inferior a 30 mmol/L em duas medidas consecutivas) ou perda de peso acima de 3 % do peso inicial, administra-se 25 μg de desmopressina intranasal e a ingestão de líquidos é liberada. Após 1 hora deverá ser realizada nova medida da osmolalidade plasmática e urinária. 
- Avaliação dos resultados:
->Indivíduos normais: a restrição hídrica determina aumento da osmolalidade urinária de 2 a 4 vezes a osmolalidade plasmática. Após a administração de desmopressina o aumento da osmolalidade urinária é inferior a 9%;
->Diabetes insípido centralcompleto: não há aumento da osmolalidade urinária superior a osmolalidade plasmática em resposta à restrição hídrica. Após a administração de desmopressina ocorre aumento da osmolalidade urinária maior que 50%;
->Diabetes insípido central parcial: ocorre aumento moderado da osmolalidade urinária em resposta à restrição hídrica, após a administração de desmopressina há um aumento de pelo menos 10% da osmolalidade urinária;
->Diabetes insípido nefrogênico: não há aumento da osmolalidade urinária superior a osmolalidade plasmática mesmo após a administração de desmopressina.
 
2)Tratamento
Anteriormente ao início de qualquer tratamento farmacológico, deve-se ressaltar ao paciente a importância do cosumo de água. Caso a Diabetes Insipidus Central tenha advindo de alguma patologia, é essencial que o fato causador seja tratado. Para a Diabetes Insipidus, alguns medicamentos podem ser utilizados.
- Reposição de ADH: A preparação mais antiga de ADH foi o extrato seco da acetona da neurohipófise de bovinos ou suínos, administrado via insuflação nasal. O problema com essa preparação inclui a duração variável da atividade e a irritação da mucosa nasal. Posteriormente, uma preparação mais purificada de ADH foi desenvolvida, denominada de Pitressina. Ela é aplicada intramuscularmente a cada 2 a 4 dias, promovendo um alívio por 24 a 72 horas. Seus efeitos colaterais incluem dor abdominal, hipertensão e angina. A desvantagem dessa preparação levou ao desenvolvimento de agentes orais para auxiliar na antidiurese.
- Desmopressina (1-desamino-8D-arginina-vasopressina ou DDAVP): Análogo sintético do ADH que, atualmente, é a droga escolhida para terapia em longo prazo de DI neurogênica. Seu mecanismo bioquímico de atuação é muito semelhante ao do ADH, uma vez que o DDAVP se liga ao receptor V2 das células do ducto coletor, sendo, portanto, um agonista da AVP. Tal interação promove a reabsorção de água. Apesar da forte afinidade com receptores V2, a desmopressina não tem interação com receptores V1, devido a pequenas variações na sua estrutura molecular. Ela pode ser administrada na forma oral ou com spray nasal. A dose inicial é de 10μg à noite para aliviar a noctúria. Uma dose matinal pode ser adicionada se os sintomas persistirem durante o dia. 
- Clorpropamida (Diabinese): Droga antidiabética, que reduz a depuração de água, mas apenas se a neurohipófise ainda tiver alguma capacidade residual secretora. Seu efeito antidiurético é provavelmente devido ao aumento da sensibilidade do epitélio do ducto coletor para baixas concentrações de ADH circulante.
- Carbamazepina (Tegretol): Um anticonvulsivo que reduz a sensibilidade do sistema osmorregulatório de secreção de ADH e simultaneamente aumenta a sensibilidade do ducto coletor para a ação hidro-osmótica do hormônio.
- Clofibrato (Atromid-S): Um agente hipolipemiante que estimula a produção residual de ADH em pacientes com Diabetes Insipidus Central parcial. 
Clorpropamida, carbamazepina, clofibrato podem apenas ser usadas em casos de Diabetes Insipidus Neurogênica Parcial, uma vez que seus efeitos se dão a partir de uma concentração miníma de ADH endógeno circulante, segundo experimentos realizados.
- Diuréticos Tiazídicos: Paradoxalmente, podem ser utilizados no tratamento de Diabetes Insipidus Central. Eles exercem o seu efeito através da inibição do co-transportador de sódio/cloreto (NCCT) das células do túbulo contornado distal, diminuindo a reabsorção dos mesmos neste local e, consequentemente, causando um aumento da atividade reabsortiva desses solutos no túbulo proximal.
	
Depois de iniciar o tratamento com um dos agentes acima, é importante monitorar a sua eficácia. Tal monitoramento pode ser facilmente realizado pelo acompanhamento dos valores de eletrólitos.