ED - Metab Xenobio - BioqFisio

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Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes
Departamento de Bioquímica
Bioquímica Fisiológica - PAE2020.2
Estudo Dirigido: Metabolismo de Xenobióticos
Questão 1) Explique como o organismo humano é capaz de se libertar de uma intoxicação.
O organismo possui um sistema/mecanismo para eliminar substâncias tóxicas, e esse
mecanismo foi desenvolvido ao longo da evolução, pelo simples fato de termos que lidar com
vários tipos de moléculas, sejam de plantas (alimentação) ou de animais que liberam toxinas.
Dessa maneira, quando o organismo entra em contato com xenobióticos que causam intoxicação,
o órgão que mais atua é o fígado, e também é onde ocorre a biotransformação, que é a
conversão metabólica de substâncias endógenas e xenobióticas em compostos com maior
solubilidade em água, ou seja, é a modificação das propriedades físicas que favorecem a
absorção (lipofilia) para as propriedades que favorecem a eliminação/excreção (hidrofilia). A
biotransformação ocorre em duas fases (I e II), na qual a fase I acontecem as reações de
oxidação, redução e hidrólise. Na oxirredução executada pela superfamília CYPs (citocromo
P450) é adicionado na molécula tóxica uma hidroxila (OH), tornando-a mais hidrossolúvel. Já na
hidrólise, acontece um fenômeno químico no qual uma molécula é quebrada em moléculas
menores na presença de água, a partir da ação de íons (cátions e ânions) provenientes da
ionização da água. Ambas reações podem levar a molécula para a fase II. Na fase II ocorre a
etapa de conjugação, ou seja, enzimas chamadas de transferases vão transferir grupamento para
conferir ao xenobiótico maior solubilidade, esses grupamentos podem ser glicuronidação,
sulfatação, acetilação, metilação, conjugação com glutationa ou conjugação com aminoácidos.
Após a molécula tóxica passar por essas fases, pode ser eliminada por meio da urina (filtração
renal), pelas fezes, suor, saliva, etc.
Questão 2) Explique com suas palavras o que é um xenobiótico.
Xenobióticos são moléculas, substâncias, compostos químicos estranhos ao organismo
humano, que são produzidos pela indústria ou pela natureza, através de vegetais e fungos. E
ainda podendo ser enquadrados em diversas categorias, como por exemplo, pesticidas agrícolas,
inseticidas, plásticos, produtos de limpeza e fármacos.
Questão 3) Considerando a biotransformação, diferencie fase I de fase II.
Na fase I acontecem as reações de oxidação, redução e hidrólise. Na oxirredução
executada pela superfamília CYPs (citocromo P450) é adicionado na molécula
tóxica uma hidroxila (OH), tornando-a mais hidrossolúvel. Já na hidrólise, acontece
um fenômeno químico no qual uma molécula é quebrada em moléculas menores na
presença de água, a partir da ação de íons (cátions e ânions) provenientes da
ionização da água. Já na fase II ocorre a etapa de conjugação, ou seja, enzimas
chamadas de transferases vão transferir grupamento para conferir ao xenobiótico
maior solubilidade, esses grupamentos podem ser glicuronidação, sulfatação,
acetilação, metilação, conjugação com glutationa ou conjugação com aminoácidos.
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Questão 4) Explique com suas palavras a superfamília citocromo P450.
É chamada de superfamília porque possui 74 genes ou mais, que codificam 74 enzimas
levemente diferentes. É chamada de P450 porque o seu pico de absorção de luz é na faixa de
450 nm, devido ao grupamento heme contendo ferro. Estão presentes na maioria dos tecidos,
porém o principal órgão é o fígado. Estão localizadas no retículo endoplasmático e são chamadas
de microssomas, porque no processo de maceração do tecido, as enzimas presentes no RE
formam microssomas. E realizam a maioria das reações de Fase I por serem oxidases de função
mista.
Questão 5) Como funciona uma CYP?
De maneira geral, a catálise realizada pelas CYPs vai ocorrer adicionando uma hidroxila
(OH) na molécula xenobiótica. Essa molécula, então, poderá passar para a fase II (conjugação)
ou poderá ser eliminada sem precisar da fase de conjugação. O mecanismo da CYP acontece
com o átomo de ferro do grupamento heme da CYP, de forma que ele está hidratado (H2O), e ao
entrar em contato com o xenobiótico, que se liga na estrutura da CYP, e perde essa molécula de
água. Logo após perder a molécula de água, o átomo de ferro sofrerá uma redução por meio da
coenzima NADPH ou da NADH, ou seja, o NADPH ou NADH perdem um elétron se tornando
NADP ou NAD, dessa maneira, o ferro ganha um elétron. Em seguida acontece uma adição de
uma molécula de O2 (oxidação), e depois o ferro sofre uma segunda redução (ganha outro
elétron) por meio do NADPH ou NADH para preparar a estrutura do xenobiótico para sofrer as
modificações. Na etapa seguinte, um átomo de oxigênio é eliminado na forma de água, assim,
ficando apenas um átomo de oxigênio ligado ao ferro. Esse oxigênio que ficou ligado ao ferro,
posteriormente formará a hidroxila (OH). Com isso, a partir da saída de um átomo de oxigênio na
forma de água, o outro átomo de oxigênio forma uma dupla ligação com o átomo de ferro, que em
seguida é transferido para a estrutura do xenobiótico como radical ou grupamento hidroxila (OH),
e logo depois é liberado pela CYP. Depois do xenobiótico ser liberado, o ferro é novamente
hidratado, ou seja, recebe uma molécula de água, assim, a enzima CYP poderá atuar novamente.
Então, as CYPs são enzimas oxidases de função mista, desse modo, as CYPs oxidam, porque
recebem O2, e se reduzem, porque recebem elétrons das coenzimas. Lembrando que essa
hidroxila (OH) que é ligada ao xenobiótico é para deixá-la mais hidrofílica, porém as moléculas
que são maiores necessitam ser conjugadas, assim, passando pela fase II da biotransformação.
A fase I é uma preparação do xenobiótico para a fase II.
Questão 6) Diferencie organofosforados de organoclorados e inclua em sua resposta o
mecanismo de toxicidade destas moléculas.
Os organofosforados são moléculas altamente lipossolúveis, sendo absorvidas através da
pele (dérmica), pulmões e TGI. Essas moléculas interagem com resíduos de serina no sítio ativo
de enzima, e são utilizados na agricultura como pesticidas, uso doméstico como inseticidas, e
como armas químicas (Soman, Tabun, VX e Sarin). O mecanismo dos organofosforados é atuar
inibindo a enzima acetilcolinesterase (AChE), que é uma enzima localizada na fenda sináptica
que atua degradando a acetilcolina em acetato e colina, para que o estímulo não seja duradouro
ou contínuo demais. Com isso, os organofosforados inibem a atividade da AchE, levando o
indivíduo a ter estímulos contínuos e intensos, podendo ocorrer morte por parada
cardiorespiratória. Um exemplo de organofosforado é o Parathion, que não é tóxico, porém ao ser
metabolizado pelo fígado em paraoxon se torna uma molécula altamente tóxica, e irá inibir a
AchE.Já os organoclorados são hidrocarbonetos contendo cloro (Cl), podendo ser acíclicos ou
aromáticos. A sua absorção pode ocorrer por via oral, respiratória e/ou dérmica. Esse tipo de
substância pode se acumular no tecido adiposo por não ser metabolizado pelo organismo. E o
seu mecanismo de ação é interferir no papel de íons, fazendo a inibição ou diminuição da ação
de canais de bombas iônicas, inibição das sinapses, e canais de potássio, sódio e cálcio. Suas
aplicações industriais são como pesticidas, produção do plástico (PVC), medicamentos e armas
químicas.
Questão 7) Quais fatores podem influenciar a biotransformação de xenobióticos? Como?
Os fatores que afetam a biotransformação são:
● Inibição/indução enzimática: modificação na capacidade e velocidade das
reações para metabolizar os xenobióticos; Existem moléculas que vão atuam
inibindo a atividade da enzima, podendo ser competitiva ou não, e outras moléculas
que aumentam a expressão da síntese da enzima, ou até mesmo aumentando a
atividade dessa enzima;
● Fatores Patológicos: Estrutura do órgão prejudicado altera a capacidade de
metabolismo de xenobióticos;
● Fatores Fisiológicos: Gênero, idade, etnia;
● Genética: Mutações e polimorfismos, expressão gênica;
● Hábito/Ambiente: modulaçãoda expressão gênica;