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FARMACO - 02 Farmacocinética (pt 2)

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Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
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Farmacologia 
Aula 02 – Farmacocinética 
❖ Distribuição do fármaco 
Ocorre pelos líquidos intersticiais e intracelulares. Se dá em função de: 
- Propriedades físico-químicas do fármaco 
- Liberação a cada um dos órgãos → varia de acordo com o fluxo sanguíneo 
- Capacidade de interação do fármaco com cada região → afinidade a determinadas células/tecidos 
 
Ligação a proteínas plasmáticas: 
- Albumina: Principal carreador de fármacos ácidos 
- Alfa glicoproteína ácida: Ligação dos fármacos básicos 
- Proteínas de ligação de hormônios 
A ligação fármaco-albumina é reversível, saturável (toda albumina se liga ao 
fármaco disponível) e sujeita a competição (fármacos competem pelo 
complexo de ligação da albumina). Sendo assim, a disponibilidade desses 
compostos se mantém quase constante quanto às proteínas livres e ligadas. 
Porém, pelo fato de a disponibilidade de albumina ser finita no corpo, essa 
ligação é saturada. Uma pessoa com déficit de albumina pode ter 
interferência na absorção de alguns fármacos. 
Essa ligação fármaco-albumina retarda a transferência do fármaco para fora do compartimento vascular. Ou seja, 
atua como uma “reserva de fármaco” no plasma, isso mantém a concentração de fármaco livre com uma fração 
constante do fármaco total no plasma – primeiro são usados os fármacos livres até acabar a reserva e depois são 
usados os que estão ligados. Uma problemática quanto a essa ligação ocorre com alguns antibióticos da classe das 
sulfas onde eles competem com a albumina e, com isso, podem acabar desligando a bilirrubina, o que pode acabar 
levando à icterícia, por exemplo (o que pode ser bem preocupante em bebês). 
 
Fatores que afetam a distribuição: 
- Débito cardíaco 
- Fluxo sanguíneo regional 
- Permeabilidade capilar 
- Quantidade de fármaco distribuído aos tecidos 
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O fluxo sanguíneo chega em momentos e quantidades diferentes nos tecidos, os que recebem o fármaco primeiro 
e em maior quantidade o recebem na 1ª fase de distribuição. Conforme os tecidos vão recebendo o fármaco 
(depois), e automaticamente em menor quantidade, eles o recebem na 2ª fase de distribuição. 
Os processos farmacocinéticos não são exatamente sequenciais, mas concomitantes. Sendo assim, é preciso pensar 
em administrar uma dose que consiga atingir uma concentração no sangue ou no tecido alvo apesar da depuração 
da mesma (pelos rins, por exemplo). 
 
Curvas de distribuição do tiopental: 
Como no tempo 0 a concentração no sangue está extremamente alta (gráfico), pode-se compreender que esse 
fármaco foi administrado por via intravenosa. A concentração desse composto é alta no encéfalo pois é um 
composto lipofílico e, portanto, atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica. Em contrapartida, a 
concentração do tiopental aumenta com o passar do tempo (enquanto a concentração no sangue decai) no tecido 
adiposo, isso porque ele tem caráter lipossolúvel e tente a se armazenar nesse tecido → deposição nos adipócitos. 
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Barreira hematoencefálica (BHE): 
O sistema nervoso central é protegido do acesso de diversos fármacos por uma barreira que consiste de junções 
nas células endoteliais e células do pericito (células que revestem os vasos sanguíneos). A BHE é permeável a 
fármacos lipossolúveis. Injúrias inflamatórias podem reduzir a eficiência da barreira (↑ permeabilidade). Alguns 
peptídeos aumentam a permeabilidade da BHE, como a bradicinina e a encefalina. 
 
Ligação aos tecidos: 
A afinidade do fármaco por componentes expressos em cada tecido (proteínas, lipídeos, etc) permite com que ele 
possa se acumular em tecidos específicos. Reserva X Toxicidade. 
- Ossos: 
Antibióticos (como a tetraciclina) e metais pesados são capazes de absorver a superfície dos cristais ósseos. 
→ depositados nos dentes 
Funcionam como reservatórios para liberação lenta de compostos tóxicos (metais pesados como chumbo 
e rádio). → ficam depositados e liberando radioatividade 
- Gordura 
Medicamentos altamente lipofílicos tendem a se acumular no tecido adiposo. → Em indivíduos com altos 
percentuais de gordura (por ex. obesos) a dose administrada de fármacos lipofílicos pode acabar ficando 
mais sequestrada no tecido adiposo, o que diminui sua disponibilidade livre no plasma e, automaticamente, 
pode reduzir a eficiência do fármaco e aumentar sua reserva no tecido adiposo. 
Os adipócitos atuam como um reservatório estável de alguns fármacos. 
 
Transferência placentária: 
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A placenta funciona como uma barreira seletiva para a proteção do feto. Porém, fármacos lipofílicos (como o 
barbitúrico tiopental) tendem a atravessar a barreira placentária. Transportadores ABC realizam o efluxo de alguns 
fármacos de volta para a circulação materna. Além disso, o pH ligeiramente mais ácido da circulação tende a 
sequestrar fármacos básicos. 
No caso de uma gestante, por qual dessas três estruturas (BHE, adipócitos e placenta) os fármacos lipofílicos 
terão maior afinidade e concentração nelas? No tecido adiposo, pois é o local onde ele tem maior afinidade 
para deposição. 
 
Volume de distribuição: 
Volume de distribuição aparente (Vd) representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total (Q) 
do fármaco no organismo, na mesma concentração desse fármaco no plasma (Cp). 
Volume de plasma = 0,05 L/Kg 
 Vd = Q/Cp [L/Kg] 
Ou seja, Vd corresponde ao volume necessário para o fármaco ficar distribuído (na mesma concentração que ele 
está no plasma) em todos os tecidos. “Se a gente calcula somente o volume do fármaco no plasma, estamos 
calculando somente uma parcela do fármaco (outra parte dele está no tecido, fora da circulação). Por isso usamos 
o VD.” (resumo Leo) Sendo assim, por exemplo, um fármaco que fica mais concentrado no compartimento vascular 
teríamos Q ~ Cp, logo o Vd será próximo desses valores. Mas um fármaco que tende a ficar mais distribuído em 
tecidos, Q > Cp e, portanto, o Vd precisa ser maior. 
 
A Digoxina tende a ficar armazenada no tecido muscular e o Haloperidol tende a se armazenar no tecido adiposo 
(lipofílico). 
Fármacos com ↑ Vd = ↑ concentração nos tecidos → (está mais fora do compartimento vascular) 
Isso não é muito interessante pois dessa maneira o fármaco sai rapidamente da circulação e pode ficar 
aprisionados em tecidos indesejáveis, o que diminuiria sua disponibilidade. A ideia é que o fármaco fique 
mais tempo no plasma para que ele circule e atinja seus sítios. 
Fármacos com ↓ Vd = ↑ concentração no plasma 
Fármacos não lipossolúveis ficam confinados no plasma e no líquido intersticial normalmente. Fármacos 
lipossolúveis chegam a todos os compartimentos (transitam as barreiras membranares facilmente, chegando a 
todos os tecidos), podendo acumular-se na gordura corporal. 
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❖ Metabolismo ou Biotransformação 
Metabolismo pode ser definido como a conversão do fármaco (normalmente por meio de várias enzimas) em outra 
entidade química, o metabólito. Essa biotransformação ocorre principalmente no fígado, mas também é possível 
ocorrer no plasma (colinesterase plasmática → cloreto de suxametônio), nos pulmões, no intestino (tiramina e 
salbutamol). 
Reações de fase I e fase II e a eliminação direta na biodisposição do fármaco: 
Obs.: As reações de faze II também podem preceder as reações de fase I. 
 
Ou seja, alguns fármacos não são metabolizados, outros não passam pela fase I mas passam pela fase II, há ainda 
os que podem passar pelas duas fases; além disso, um fármaco lipofílico pode ser eliminado como hidrofílico. O 
metabolismo dos fármacos é um dos principais processos que irão auxiliar a inativação desse fármaco e ajudar sua 
excreção. Em cada fase haverá enzimas específicas para a biotransformação. 
Maria Raquel Tinoco

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