FARMACO - 02 Farmacocinética (pt 2)

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Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
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Farmacologia 
Aula 02 – Farmacocinética 
❖ Distribuição do fármaco 
Ocorre pelos líquidos intersticiais e intracelulares. Se dá em função de: 
- Propriedades físico-químicas do fármaco 
- Liberação a cada um dos órgãos → varia de acordo com o fluxo sanguíneo 
- Capacidade de interação do fármaco com cada região → afinidade a determinadas células/tecidos 
 
Ligação a proteínas plasmáticas: 
- Albumina: Principal carreador de fármacos ácidos 
- Alfa glicoproteína ácida: Ligação dos fármacos básicos 
- Proteínas de ligação de hormônios 
A ligação fármaco-albumina é reversível, saturável (toda albumina se liga ao 
fármaco disponível) e sujeita a competição (fármacos competem pelo 
complexo de ligação da albumina). Sendo assim, a disponibilidade desses 
compostos se mantém quase constante quanto às proteínas livres e ligadas. 
Porém, pelo fato de a disponibilidade de albumina ser finita no corpo, essa 
ligação é saturada. Uma pessoa com déficit de albumina pode ter 
interferência na absorção de alguns fármacos. 
Essa ligação fármaco-albumina retarda a transferência do fármaco para fora do compartimento vascular. Ou seja, 
atua como uma “reserva de fármaco” no plasma, isso mantém a concentração de fármaco livre com uma fração 
constante do fármaco total no plasma – primeiro são usados os fármacos livres até acabar a reserva e depois são 
usados os que estão ligados. Uma problemática quanto a essa ligação ocorre com alguns antibióticos da classe das 
sulfas onde eles competem com a albumina e, com isso, podem acabar desligando a bilirrubina, o que pode acabar 
levando à icterícia, por exemplo (o que pode ser bem preocupante em bebês). 
 
Fatores que afetam a distribuição: 
- Débito cardíaco 
- Fluxo sanguíneo regional 
- Permeabilidade capilar 
- Quantidade de fármaco distribuído aos tecidos 
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O fluxo sanguíneo chega em momentos e quantidades diferentes nos tecidos, os que recebem o fármaco primeiro 
e em maior quantidade o recebem na 1ª fase de distribuição. Conforme os tecidos vão recebendo o fármaco 
(depois), e automaticamente em menor quantidade, eles o recebem na 2ª fase de distribuição. 
Os processos farmacocinéticos não são exatamente sequenciais, mas concomitantes. Sendo assim, é preciso pensar 
em administrar uma dose que consiga atingir uma concentração no sangue ou no tecido alvo apesar da depuração 
da mesma (pelos rins, por exemplo). 
 
Curvas de distribuição do tiopental: 
Como no tempo 0 a concentração no sangue está extremamente alta (gráfico), pode-se compreender que esse 
fármaco foi administrado por via intravenosa. A concentração desse composto é alta no encéfalo pois é um 
composto lipofílico e, portanto, atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica. Em contrapartida, a 
concentração do tiopental aumenta com o passar do tempo (enquanto a concentração no sangue decai) no tecido 
adiposo, isso porque ele tem caráter lipossolúvel e tente a se armazenar nesse tecido → deposição nos adipócitos. 
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Barreira hematoencefálica (BHE): 
O sistema nervoso central é protegido do acesso de diversos fármacos por uma barreira que consiste de junções 
nas células endoteliais e células do pericito (células que revestem os vasos sanguíneos). A BHE é permeável a 
fármacos lipossolúveis. Injúrias inflamatórias podem reduzir a eficiência da barreira (↑ permeabilidade). Alguns 
peptídeos aumentam a permeabilidade da BHE, como a bradicinina e a encefalina. 
 
Ligação aos tecidos: 
A afinidade do fármaco por componentes expressos em cada tecido (proteínas, lipídeos, etc) permite com que ele 
possa se acumular em tecidos específicos. Reserva X Toxicidade. 
- Ossos: 
Antibióticos (como a tetraciclina) e metais pesados são capazes de absorver a superfície dos cristais ósseos. 
→ depositados nos dentes 
Funcionam como reservatórios para liberação lenta de compostos tóxicos (metais pesados como chumbo 
e rádio). → ficam depositados e liberando radioatividade 
- Gordura 
Medicamentos altamente lipofílicos tendem a se acumular no tecido adiposo. → Em indivíduos com altos 
percentuais de gordura (por ex. obesos) a dose administrada de fármacos lipofílicos pode acabar ficando 
mais sequestrada no tecido adiposo, o que diminui sua disponibilidade livre no plasma e, automaticamente, 
pode reduzir a eficiência do fármaco e aumentar sua reserva no tecido adiposo. 
Os adipócitos atuam como um reservatório estável de alguns fármacos. 
 
Transferência placentária: 
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A placenta funciona como uma barreira seletiva para a proteção do feto. Porém, fármacos lipofílicos (como o 
barbitúrico tiopental) tendem a atravessar a barreira placentária. Transportadores ABC realizam o efluxo de alguns 
fármacos de volta para a circulação materna. Além disso, o pH ligeiramente mais ácido da circulação tende a 
sequestrar fármacos básicos. 
No caso de uma gestante, por qual dessas três estruturas (BHE, adipócitos e placenta) os fármacos lipofílicos 
terão maior afinidade e concentração nelas? No tecido adiposo, pois é o local onde ele tem maior afinidade 
para deposição. 
 
Volume de distribuição: 
Volume de distribuição aparente (Vd) representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total (Q) 
do fármaco no organismo, na mesma concentração desse fármaco no plasma (Cp). 
Volume de plasma = 0,05 L/Kg 
 Vd = Q/Cp [L/Kg] 
Ou seja, Vd corresponde ao volume necessário para o fármaco ficar distribuído (na mesma concentração que ele 
está no plasma) em todos os tecidos. “Se a gente calcula somente o volume do fármaco no plasma, estamos 
calculando somente uma parcela do fármaco (outra parte dele está no tecido, fora da circulação). Por isso usamos 
o VD.” (resumo Leo) Sendo assim, por exemplo, um fármaco que fica mais concentrado no compartimento vascular 
teríamos Q ~ Cp, logo o Vd será próximo desses valores. Mas um fármaco que tende a ficar mais distribuído em 
tecidos, Q > Cp e, portanto, o Vd precisa ser maior. 
 
A Digoxina tende a ficar armazenada no tecido muscular e o Haloperidol tende a se armazenar no tecido adiposo 
(lipofílico). 
Fármacos com ↑ Vd = ↑ concentração nos tecidos → (está mais fora do compartimento vascular) 
Isso não é muito interessante pois dessa maneira o fármaco sai rapidamente da circulação e pode ficar 
aprisionados em tecidos indesejáveis, o que diminuiria sua disponibilidade. A ideia é que o fármaco fique 
mais tempo no plasma para que ele circule e atinja seus sítios. 
Fármacos com ↓ Vd = ↑ concentração no plasma 
Fármacos não lipossolúveis ficam confinados no plasma e no líquido intersticial normalmente. Fármacos 
lipossolúveis chegam a todos os compartimentos (transitam as barreiras membranares facilmente, chegando a 
todos os tecidos), podendo acumular-se na gordura corporal. 
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❖ Metabolismo ou Biotransformação 
Metabolismo pode ser definido como a conversão do fármaco (normalmente por meio de várias enzimas) em outra 
entidade química, o metabólito. Essa biotransformação ocorre principalmente no fígado, mas também é possível 
ocorrer no plasma (colinesterase plasmática → cloreto de suxametônio), nos pulmões, no intestino (tiramina e 
salbutamol). 
Reações de fase I e fase II e a eliminação direta na biodisposição do fármaco: 
Obs.: As reações de faze II também podem preceder as reações de fase I. 
 
Ou seja, alguns fármacos não são metabolizados, outros não passam pela fase I mas passam pela fase II, há ainda 
os que podem passar pelas duas fases; além disso, um fármaco lipofílico pode ser eliminado como hidrofílico. O 
metabolismo dos fármacos é um dos principais processos que irão auxiliar a inativação desse fármaco e ajudar sua 
excreção. Em cada fase haverá enzimas específicas para a biotransformação. 
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De acordo com o exemplo acima, observa-se que na fase I do metabolismo foi adicionado um radical OH (processo 
de hidroxilação) ao fármaco da aspirina, o que formou o ácido salicílico, o qual agora está mais propenso a reagir 
com enzimas de fase II. Essas enzimas por sua vez irão atuar conjugando o ácido salicílico com outras moléculas, no 
caso em questão, o ácido glicurônico (principal molécula usada para as reações de fase II). 
Em geral, as reações de fase I (reações de funcionalização) diminuem muito pouco a lipossolubilidade, mas podem 
afetar o efeito biológico das moléculas – muitas vezes essa modificação leva à inativação do fármaco, mas pode 
acontecer dele ficar mais ativo ou mais reativo. 
Já a fase II (reação de conjugação) irá diminuir a lipossolubilidade dos compostos de modo a aumentar sua 
eliminação renal. 
Reações de fase I: 
As reações de fase I são sintetizadas por enzimas do 
citocromo P450 (PYP). Essas enzimas são enriquecidas na 
membrana do retículo endoplasmático liso dos 
hepatócitos → altamente expressas no fígado. 
Existem diversas famílias de genes CYP e muitas delas não 
estão envolvidas no metabolismo dos fármacos, mas 
participam da síntese de hormônios esteroides. As famílias 
CYP1, CYP2 e CYP3 estão envolvidas no metabolismo de 
fármacos – além das CYP2C8/9 e CYP3A4/5. 
As CYP envolvidas no metabolismo de fármacos são 
“promíscuas” → podem metabolizar vários fármacos 
(possui especificidade mais abrangente). 
Alguns fatores (ambientais e genéticos) variam a expressão das CYP de determinado medicamento. Por isso é 
importante identificar a CYP metabolizada por cada fármaco pois isso pode interferir nas interações dos 
medicamentos. 
- CYP e as interações entre fármacos: 
Dois ou mais fármacos metabolizados pela mesma CYP, quando administrados ao mesmo tempo, podem 
“competir” (um é metabolizado mais rápido que o outro), o que pode acabar aumentando a concentração do 
fármaco ativo (não metabolizado) no sangue. 
Exemplo de fármaco inibidor CYP: Cetoconazol, que inibe a CYP3A4 → toxicidade por inibidores de proteases virais 
anti-HIV. 
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Exemplo de fármaco indutor CYP: produtos fitoterápicos (como a erva-de-são-joão – ação antidepressiva) → 
podem aumentar seu próprio metabolismo e de outros fármacos. 
- CYP e interações ambientais e genéticas: 
O suco de toranja possui componentes (narngina, furanocumarínicos) que aumentam a expressão de CYP3A4. Mais 
de 85 medicamentos têm consumo contraindicado com o suco de toranja (grapefruit). 
Couve de Bruxelas, por exemplo, induz a CYP. 
Polimorfismo de CYP2D6 afeta o metabolismo de diversos fármacos entre eles a codeína, encainida, desipramina e 
nortripitilina. 
Obs.: Os polimorfismos genéticos são variações na sequência de DNA que podem criar ou destruir sítios de 
reconhecimento de enzimas de restrição e parecem estar associados a apenas uma base. 
 
Reações de fase II: enzimas de conjugação 
Formam metabólitos com peso molecular maior (reações 
sintéticas). Normalmente o acréscimo dessa outra molécula 
na conjugação gera fármacos que não tem atividade 
metabólica e que são mais facilmente excretados. Ou seja, 
interrompem a atividade metabólica do fármaco → há 
exceções, como a morfina e o minoxidil. Essa interrupção da 
atividade metabólica forma metabólitos mais 
hidrossolúveis, o que facilita sua eliminação (não conseguem 
atravessar de volta a membrana). 
 
Cada reação de fase II será sintetizada por um grupo de enzimas, por exemplo, as UGT são as principais → são elas 
que adicionam o ácido glicurônico. 
- Indução de enzimas de metabolismo: 
Alguns compostos tóxicos, cancerígenos e fármacos quando administrados continuamente estimulam o sistema de 
biotransformação → indução. Ou seja, o corpo fica “resistente” à metabolização desses compostos, logo, a 
metabolização ocorre mais rapidamente, o que faz com que uma dose maior seja necessária na administração do 
composto tóxico. 
É o caso de antibióticos como a rifampicina, o etanol, antiepiléticos como a carbamazepina (trgretol). 
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- Metabólitos farmacologicamente ativos: 
Nem todos os fármacos são administrados 
biologicamente ativos, mas sim inativos, e a 
metabolização é o que induz a atividade deles 
(podem ser terapêuticos ou tóxicos) → pró 
fármacos. 
Há também fármacos que quando 
metabolizados podem ter efeito terapêutico 
(ácido salicílico) ou tóxico (N-acetil-p-
benzoquinona). 
Pacientes com hepatopatias podem ter 
prejuízo no metabolismo de determinados 
fármacos, com isso, a taxa de depuração destes 
fármacos estará diminuída. O mesmo ocorre 
com pacientes com alguma deficiência renal. 
 
 
❖ Excreção 
Etapa de eliminação irreversível do fármaco no corpo. Ocorre principalmente por via urinária (majoritariamente) 
ou fecal, pela bile, pelo leite, pelo suor e até mesmo pelo ar exalado pelos pulmões. 
 
Processos envolvidos na eliminação de fármacos pelos rins: 
- Filtração glomerular 
- Secreção tubular ativa 
- Difusão passiva pelo túbulo 
 
Processos de formação da urina nos néfrons: 
Filtração = movimento do sangue para o lúmen 
Secreção = movimento do sangue para o lúmen 
Reabsorção = movimento do lúmen para o sangue 
Excreção = movimento do lúmen para fora do corpo 
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Na filtração glomerular só tende a passar a fração livre dos 
fármacos. Em geral, moléculas neutras são filtradas livremente, 
moléculas maiores podem ou não ser filtradas. 
A albumina plasmática, por exemplo, tem raio molecular quase 
que o dobro de uma molécula neutra, logo, ela é pouco filtrada. 
Como a albumina filtrada normalmente é reabsorvida com avidez 
pelo túbulo proximal, na prática, não se nota albumina na urina 
(albuminúria) em um indivíduo saudável. Nesse sentido, 
fármacos complexados com albumina ficam na circulação. 
Secreção de fármacos no túbulo proximal: 
O túbulo proximal contém transportadores de membrana da 
família SLC (transportam cátions e ânions). As células do túbulo 
proximal secretam cátions e ânions orgânicos, além de 
numerosos compostos orgânicos endógenos e exógenos, 
incluindo numerosos fármacos ácidos e bases fracas. Os 
transportadores SLC levam esses compostos (da corrente 
sanguínea) pela célula tubular para dentro do néfron. 
Obs.: Os fármacos podem competir pelo transportador 
 
 
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Difusão através do túbulo renal: 
Cerca de 99% da água que entra no néfron é passível de reabsorção. Fármacos lipossolúveis são reabsorvidos 
passivamente por difusão no túbulo, não sendo eficientemente eliminados na urina. Por isso, com vários desses 
fármacos, a fração livre entra no néfron e, se for lipossolúvel ele é reabsorvido e refaz o caminho todo até que, por 
exemplo, sofra metabolização (pode tornar-se hidrossolúveis) e então seja excretado. 
Devido a partição pelo pH, ácidos fracos são eliminados mais rapidamente em uma urina mais alcalina e vice-versa. 
 
Excreção biliar e fecal: 
Fármacos e metabólitos são transportados ativamente (via transportadores ABC) para a bile e são secretados no 
duodeno. 
Na bile observa-se fármacos que já passaram pelo processo de fase II no fígado, mas fármacos lipossolúveis 
podem também ser eliminados na bile graças a transportadores do tipo ABC. 
O duodeno é a porção do intestino delgado (e de todo TGI) com maior capacidade absortiva, sendo assim, alguns 
fármacos são liberados pela bile e algumas bactérias do TGI podem quebrar a ligação, por exemplo, com ácido 
glicurônico, liberando o fármaco, que volta para a circulação → reciclagem êntero-hepática. 
Além disso, em determinadas condições em que seja necessário liberar mais rápido determinado fármaco, podem 
ser usados compostos sequestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol) os quais atuam reduzindo a 
reabsorçãode fármacos no intestino → esses sequestradores de ácidos biliares, no TGI, se ligam a sais biliares e 
outras substâncias liberadas pela bile, essa ligação formam compostos maiores, portanto ficando retidos no TGI e 
não voltando para a circulação hepática. 
 
Excreção por outras vias: 
- Suor 
- Saliva 
- Lágrimas 
- Leite materno 
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Quantitativamente, essas vias de excreção não são muito expressivas, mas é preciso se atentar especialmente 
quanto à depuração do leite materno. 
 
Aplicações químicas da farmacocinética → Como parâmetros farmacocinéticos podem orientar o uso clínico de 
determinado fármaco: 
- Desenvolvimento de fármacos 
- Decidir regimes apropriados de dosagem em estudos de novos fármacos 
- Individualização de regime de tratamento e dose em caso de pacientes com comprometimento renal ou hepático 
 
Parâmetros essenciais na farmacocinética clínica: 
- Biodisponibilidade (F) → Percentual do fármaco que chega no plasma (que atinge um compartimento central) 
comparado com a dose que foi ministrada. 
 Está relacionada à absorção do fármaco. 
- Volume de distribuição (Vd) → Volume que o fármaco se encontra em determinado local/tecido. 
- Depuração ou Clearance (CL) → Taxa de eliminação de um fármaco (seja ele excretado ou inativado) do corpo em 
relação à concentração plasmática. 
- Meia vida (t1/2) 
 
Depuração: 
É uma medida que leva em consideração todos os tipos de processos que acontecem para tornar um fármaco não 
ativo no organismo. 
Depuração = (Metabolismo + Excreção) / [Fármaco]plasma 
Volume de plasma do qual o fármaco é completamente removido por unidade de tempo (mL/min ou L/h) → 
algumas taxas já incluem a relação do peso. 
A depuração total de um fármaco é igual à soma das depurações realizadas por cada órgão envolvido na eliminação 
(fígado, rins, etc). 
O clearance é o conceito mais importante a ser considerado durante o planejamento de um esquema racional de 
administração prolongada de um fármaco. 
Quando se dá um fármaco fracionado em várias doses é porque se deseja manter as concentrações num equilíbrio 
(Css) que esteja dentro de uma janela ou faixa terapêutica. Para isso, ao longo do tempo, e preciso sempre estar 
repondo a quantidade depurada → Taxa de administração = CL x Css → Css = T.A./CL 
Quando se observa a maioria das reações, conclui-se que a maioria dos fármacos tem uma taxa de depuração 
constante, porém em alguns fármacos isso não ocorre, esses fármacos tem a cinética de metabolismo de ordem 
zero. 
 
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Cinéticas do metabolismo e excreção: 
O fármaco com cinética de metabolismo da 
ordem zero é removido a uma velocidade 
constante, independente da concentração 
plasmática. Está relacionado a uma cinética de 
saturação. Ou seja, independentemente da 
quantidade da dose administrada, o fármaco 
tem uma taxa constante de depuração. (não é 
o que se almeja em um bom fármaco) 
Ocorre com o etanol e a fenitoína. 
 
É mais fácil manejar um fármaco em que se 
pense a depuração metabólica dele de acordo 
com a dose ministrada. 
Na cinética de primeira ordem, a quantidade do fármaco que é depurada é proporcional à concentração plasmática 
do mesmo. Está relacionado à meia vida do fármaco. 
Com esse metabolismo é mais fácil prever a quantidade de metabolização que o fármaco irá fazer durante a 
administração das dosagens. 
 
Meia vida (t1/2) de eliminação: 
Tempo que o fármaco leva para atingir metade de 
sua concentração plasmática. Permite calcular a 
frequência de doses necessárias para manter a 
concentração plasmática do fármaco dentro da faixa 
terapêutica. Esse cálculo só é possível para fármacos 
com cinética de ordem um. 
 
Quanto maior o volume de distribuição (Vd) maior o 
tempo de meia vida (t1/2). Por outro lado, quanto 
maior a depuração, menor o tempo de meia vida. 
 
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Meia vida terminal: 
Quando se tem a administração prolongada ou em altas doses de um fármaco, sua distribuição corporal pode 
aumentar de tal forma que ele alcança compartimentos “profundos” que se equilibram com o plasma muito 
lentamente. Com isso, quando a administração é interrompida, a depuração das frações “finais” do fármaco se 
estende além do “esperado” e a meia vida pode aumentar muito. Exemplo disso é o fármaco Gentamicina que pode 
se alojar no parênquima renal, o que torna a eliminação bem mais difícil. 
 
Dosagem terapêutica e frequência 
A dosagem terapêutica de um fármaco procura manter a concentração plasmática máxima do fármaco abaixo da 
concentração tóxica e a concentração mínima (mais baixa) do fármaco acima de seu nível minimamente efetivo. 
 
Os fármacos possuem janelas terapêuticas diferentes. Quanto mais larga for a janela, mais seguro é o fármaco. O 
objetivo, por um esquema de dosagens, é dar doses ao indivíduo de modo a elevar a concentração desse fármaco 
até atingir a concentração de equilíbrio (Css) dentro da faixa terapêutica, pois a partir disso, será ministrado doses 
à medida da depuração do fármaco (dose de manutenção). 
Independente da dose, o estado de equilíbrio é atingido depois de cerca de 4 meias-vidas. 
 
 
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No exemplo acima, o fármaco mais indicado é o de 30. Para um fármaco de primeira ordem, notamos que a 
concentração de equilíbrio ocorre no mesmo tempo, porém o valor de Css varia de acordo com a dose administrada. 
 
 
Resposta: 
 
 
 
 
 
Dose de ataque: 
Uma ou mais doses administradas no início do tratamento com o objetivo de alcançar rapidamente a concentração 
do alvo. Depois disso são administradas doses de manutenção para se manter a faixa. 
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É importante saber o volume de distribuição da dose para saber se ele é suficiente para atingir o tecido alvo ou se 
ele, por exemplo, ficará depositado na gordura (o que faria necessário uma dose maior). 
 
 
Resposta: 
 
 
 
 
 
Dose de manutenção: 
Para manter o fármaco na concentração alvo ou em um estado de equilíbrio, a frequência de administração é 
ajustada de modo que a entrada seja igual à eliminação. 
 
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Resposta: