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FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
FARMACOLOGIA DOS ANTI-VIRAIS
EPIDEMIAS VIRAIS
-Epidemia de VARÍOLA – 1896-1977 
-Gripe Espanhola – 1918-1920
-Epidemia HIV – 1981-hoje
-Pandemia do SARS-COV2
VÍRUS
-Partícula contendo material genético e envoltório capsular proteico
-Não apresenta sistema metabólico próprio
-Depende de células infectadas para crescimento e replicação
	-Estratégia anti-viral – inibição de processos 	metabólicos da células supressão da 	replicação viral
-CLASSIFICAÇÃO:
-Vírus de DNA: herpes vírus, adenovírus, HBV, bacteriófagos
-Vírus de RNA: HIV, influenza vírus, HAV, HCV, HDV, ebola vírus
-CICLO DE VIDA:
*Vírus de DNA
-Fixação à superfície celular e entrada do vírus na célula
-Desnudamento e liberação do material viral Transportado para o núcleo 
-Transcrição do DNA viral em RNAm para ser traduzido por ribossomos no citoplasma e produzir as proteínas necessárias
	-Proteínas estruturais
	-Enzimas virais
	-Proteínas reguladoras
-Duplicação e tradução do DNA viral para síntese, ainda no núcleo, de mais DNA viral que irá fazer parte dos novos vírus
-Montagem do novo vírus no citoplasma da célula e liberação por brotamento
*Vírus de RNA
-Fixação do vírus à superfície e entrada por endocitose
-Formação do endossoma (acidificado – degrada proteínas estruturais Desnudamento)
-Endossoma fusiona com membrana nuclear e libera material genético já desnudo dentro do núcleo
-Replicação do RNA viral e formação do RNAm 
	-Decodificação de proteínas virais
-Montagem do novo vírus e liberação por brotamento
ANTIVIRAIS
-Anti-retrovirais
-Anti-herpéticos
-Anti-influenza
-Anti-hepatite
ANTI-HERPÉTICOS
-Fármacos contra os Herpes Vírus
-HERPES VÍRUS: Herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e 2), Varicela zoster (VZV), Epstein-Barr, Citomegalovírus (CMV), Herpes vírus humano (HHV-6, 7 e 8)
-HERPES SIMPLES:
	-Causam lesões orais e genitais
	-Transmissão por secreções (saliva, líquidos 	das lesões, secreções genitais) e vertical
	-Alta recorrência (pode reativar quando 	exposto há raios solares, imunossupressão, 	estresse, febre...)
URIDINAS:
-Análogos da timidina (molécula responsável pela síntese de DNA na célula)
	-Infiltram-se no lugar da timidina e DNA 	polimerase viral a incorpora no DNA síntese 	de um DNA alterado em relação ao normal
	-Erro de transcrição/tradução Interrupção 	da formação de um novo DNA e formação de 	proteínas virais defeituosas Reduz 	proliferação viral
-Ativos contra vírus de DNA
-EXEMPLOS: Idoxuridina, citarabina (também usado como anti-tumoral), fluordesoxiuridina, bromodesoxiuridina
ACICLOVIR:
-Ativo contra vírus de DNA
-Análogo da 2-desoxiguanosina (molécula usada para incorporação do DNA)
	-Aciclovir é trifosfatado (fica semelhante a 	bases nucleicas que são inseridas no DNA)
	-DNA polimerase viral identidica aciclovir 	trifosfatado como base daquele DNA, se liga e 	incorpora na fita Alteração da sequência da 	fita Interrupção da replicação
-Fármaco que deu início à terapia antiviral seletiva
	-Tratamento direto de vírus específicos
-Eficaz contra Herpes vírus (HSV-1, HSV-2), Varicela-Zoster (VZV), Epstein-Barr, CMV e HHV 
	-Ação limitada aos herpes vírus
-Não afetam células humanas não infectadas, se usada dose de até 50ug/mL
-Espectro de ação (concentração plasmática necessária para atingir cada espécie):
	-HSV1: 0,02-0,9 ug/mL
	-HSV2: 0,03-2,2 ug/mL
	-VZV e Epstein-Barr: 0,8-4,0 ug/mL
	-CMV e HHV6: 20ug/mL
VALACICLOVIR:
-Análogo do ACICLOVIR
-Convertido em aciclovir após ingestão (pró-fármaco)
-Possui o mesmo mecanismo de ação do aciclovir
-Efeitos adversos: náuseas, diarreias e dor de cabeça
PENCICLOVIR:
-Mecanismo de ação similar ao aciclovir 
-Aplicado por via tópica Mais difícil de chegar ao núcleo celular
-É adicionado radicais que aumentem lipossolubilidade e facilite permeabilidade e absorção do fármaco
	-Gera menos potência na inibição da replicação 	viral (menor afinidade com DNA polimerase)
FOSCARNET:
-Análogo ao grupamento fosfatado: Pirofosfato inorgânico (região fosfatada da base nucleica)
-DNA polimerase viral possui sítio de ligação para pirofosfato inorgânico (importância da fosforilação das bases e de seus medicamentos análogos, como aciclovir e uridinas)
-Se liga ao sítio de ligação do pirofosfato inorgânico e inibe DNA polimerase
	-Inibe também RNA polimerase, e 	Transcriptase Reversa
-Fármaco já entra fosfatado Não precisa haver fosforilação
-Capacidade de mutação viral Cria resistência ao fármaco Muda o gene que dá origem à DNA polimerase Passa a não se ligar mais ao pirofosfato 
-Efeito adversos: Hipo ou hipercalcemia e fosfatemia
-Venda restrita hospitalar (causa resistência)
FOMIVIRSEM:
-Atua contra o CMV
-É um oligonucleotídeo anti-sense (conjunto de nucleotídeos que complementam o DNA do CMV)
	-Ao ser complementado ao DNA viral 	Bloqueia a leitura da fita pela DNA polimerase 
	-Não ocorre formação de RNAm sem síntese 	proteica Sem replicação viral
-Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular
ANTI-INFLUENZA e ANTI-HEPATITE
-Influenza vírus é a classe responsável pelo maior número de pandemias até hoje
-INFLUENZA:
-Vírus de RNA
-Contém glicoproteínas de superfície: Hemaglutinina e Neuraminidades (dão nome às cepas) 
	-Hemaglutininas interagem com ácido siálico 	presente na superfície da célula Endocitose
	-Neuraminidases são responsáveis pela quebra 	da interação entre hemaglutininas e ácido 	siálico para que ocorra a exocitose de novas 	partículas virais 
INIBIDORES DA NEURAMINIDASE:
-Fármacos análagos ao ácido siálico
-Se ligam a neuraminidades e não permitem real ligação entre elas e o ácido siálico da superfície celular
	-Não ocorre quebra da interação 	hemaglutinina-ácido siálico Vírus não é 	exocitado
-EXEMPLO: Zanamivir e Oseltamivir (Tamiflu) 
AMINAS TRICÍCLICAS:
-Representas por AMANTADINAS e RIMANTADINAS 
-Ativos apenas contra INFLUENZA A 
-MECANISMO DE AÇÃO:
-Proteína M2 é um canal iônico que permite o vírus a utilizar a acidificação do endossoma para desnudamento
	-Proteína M2 é encontrada na superfície viral
	-H+ endossomal seria usado para destruir o 	patógeno (vírus consegue evadir e se 	beneficiar)
-Fármaco inibe proteína M2 Não há uso da acidificação do endossoma Vírus não libera seu material genético
-Administração oral (maior biodisponibilidade)
-Possuem excreção renal (Rimantadina primeiro é metabolizada no fígado) 
-Amantadina atravessa BHE (maior neurotoxicidade)
-VÍRUS DA HEPATITE
-Agentes anti-hepatite possuem o objetivo de impedir evolução para doença crônica, transmissão e ocorrência de complicações (carcinoma)
-Para tratar HBV, usa-se medicamentos em comum para o HIV, porém em doses baixas (Lamivudina e Adefovir), além de Inteferon-a
-Para HCV, usa-se Interferon-a e Rivavirina
-Marcadores de eficácia terapêutica: normalização de enzimas hepáticas, eliminação da viremia, histologia hepática e detecção de antígenos
INTERFERON-a
-É uma citocina biológica produzida por linfócitos
-Age em células infectadas por vírus
-Potencializa a capacidade da celular em destruir o vírus 
-Induz a própria célula a produzir proteínas que impedem replicação viral
-INF-a liga-se ao receptor de interferon na superfície da célula e induz cascata de sinalização iniciada pela fosforilação das proteínas STAT1 e STAT2
	-Sinalização chega ao núcleo ativando o gene 	de resposta ao INF
	-O gene de resposta ao IFN expressa 	proteínas que diminuem a taxa de replicação 	viral
		-Indução da proteína quinase inibe 		síntese 	proteica viral
		-Indução da oligoadenilato sintetase 		que degrada RNAm viral
		-Indução da fosfodiesterase que inibe 		o RNAt e não permite tradução
-Administrado IV e SC (baixa biodisponibilidade oral)
-Bem distribuídos pelo organismo (exceção de SNC e olhos)
-Meia vida de 1 a 4h
-Reações adversas: Febre, cefaleia, prurido, anemia, neurotoxicidade, cardiotoxicidade e perda de fertilidade
	-Hipersensibilidade
ANTI-RETROVIRAIS
-RETROVÍRUS:
-Representante principal é o HIV
-Vírus que possuem a enzima Transcriptase Reversa (transforma fitas de RNA em DNA)
-Infectam, principalmente, linfócitos TCD4(interação com receptor CD4)
-Entrada do vírus na célula por adsorção e endocitose Libera material genético Transcriptase Reversa transforma em fita dupla de DNA Transportado ao núcleo Integrado ao material genético da célula hospedeira por meio de enzimas INTEGRASES Transcrição em RNAm Produção de poliproteínas virais Clivagem em proteínas virais menores e efetivas pela enzima PROTEASE Montagem e liberação do novo vírus
-Famílias dos anti-retrovirais: Inibidores de adsorção, da transcriptase reversa, das integrases e das proteases
-Vírus possui proteínas de superfície (gp120 e gp41) responsáveis por identificar alvo e adentrar à célula
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
-AGENTES NUCLEOSÍDICOS: análogos aos nucleosídeos mimetizar moléculas que seriam incorporadas à fita de DNA
	-Se ligam à enzima TR e bloqueia a leitura da 	fita genética Possuem fórmula química 	similar a das bases nitrogenadas que seriam 	lidas pela enzima
	-Possível ocorrer mutações que diminuam 	afinidade entre fármacos e a enzima TR
	-EXEMPLOS:
1. Adefovir
-Análogo de adenosina monofosfato
-Precisa ser trifosfatado (como toda base que participa da codificação genética)
	-Polimerases só reconhecem nucleotídeos 	trifosfatados
	-Fosforilados por quinases
-Inibe a TR e leva a pausa de síntese da cadeia do DNA viral
-Efeitos adversos: nefrotoxicidade
-Atua contra HIV e HBV (afinidade por polimerases de ambos os vírus)
2. Zidovudina
-Análogo da deoxitimidina e da azidotimidina (AZT)
-Necessidade de ser trifosfatado
-Administração IV ou VO
-Algumas cepas podem criar resistências alteração da enzima TR fármaco perde afinidade
-Efeitos adversos: intolerância TGI, cefaleia, insônia e mielosupressão (afinidade por polimerase humana – inibe replicação celular na medula óssea)
-AGENTES NÃO-NUCLEOSÍDICOS: medicamentos que não são análogos (similares) aos nucleosídeos (bases nitrogenadas)
	-Se liga à enzima TR e bloqueia a polimerização 	do DNA (tradução do RNAv em DNAv)
	-Possibilidade de mutação na codificação da 	enzima Inibidor não consegue se ligar e 	bloquear polimerização 
	-EXEMPLOS:
1. Nevirapina
-Usada em infecções por HIV resistentes a AZT
-Inibe a TR
-Não inibe DNA polimerase humana e nem TR de HIV2
OBS: Inibidores de DNA polimerases possuem diferenças quando antivirais e antitumorais (afinidade do fármaco muda)
	-Antiviral: inibe DNA polimerase viral
	-Antitumoral: inibe DNA polimerase humana
-Efeitos indesejáveis: cefaleia, febre, letargia, síndrome de Stevens-Johnson
2. Efavirenz
-Potente inibidor da TR consegue evadir mutações e vírus resistentes
-Usa-se em combinação com indinavir Aumento na contagem de células TCD4
-Muito utilizado em terapias combinadas
-Efeitos indesejáveis: tonturas, confusão mental, disforia, diarreia, náuseas
INIBIDORES DE PROTEASES
-Inibe enzimas responsáveis por clivar poliproteínas sintetizadas a partir do RNAm viral em proteínas virais efetivas 
	-Partícula viral não consegue ser acabada
-Tentam mimetizar partes de cadeias proteicas virais que seriam alvo de ação da enzima
	-Assim conseguem ter afinidade com a enzima 	e impedir que ela se ligue à poliproteina viral
-Efeitos indesejáveis: Distúrbios do TGI, anomalias metabólicas (resistência insulínica), Lipodistrofia, nefrolitíase, parestesia em boca, mãos e pés, erupções cutâneas e síndrome de Stevens Johnson
-EXEMPLOS: Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir e Fosamprenavir
1. Saquinavir
-Análogo sintético dos substratos peptídicos (poliptroteinas virais)
-Inibidor peptídeomimético de proteases do HIV
-Efeitos adversos: resistência à insulina, hiperlipidemia e distribuição alterada de gordura no corpo
	-Similaridade química com medicamentos 	hipoglicemiantes biguanídicos (metformina) 	alteração o metabolismo de açúcares e 	gorduras
2. Tipranavir
-Inibidor de protease não-peptídico (não mimetiza peptídeos virais – sem ligações peptídicas)
-Possui similaridade eletroquímica com poliproteínas virais, porém não é um peptídeo
-Ativo em vírus resistentes a inibidores peptídicos
	-Necessidade de múltiplas mutações para criar 	resistência a ele
INIBIDORES DE FUSÃO
-Adsorção: encaixe entre a célula e a partícula viral
-Fusão: abertura de poro na superfície da célula para encaixa do envelope viral
-HIV é um vírus envelopado com glicoproteínas
	-gp120 (receptor de entrada): reconhece 	receptor CD4 na célula (adsorção)
	-gp41 (proteínas transmembrana): induz fusão 	do envelope com membrana celular (fusão)
-EXEMPLO:
1. Enfurvitida
-Peptídeo – sequência de AA com afinidade à gp41
-Se liga à proteína gp41 (fração HR1 – prolongamento que é ligado diretamente à superfície da célula) 
-Impede movimento de aproximação que seria realizado pela gp41 Não ocorre fusão 
-Ativo contra HIV1
TERAPÊUTICA COMBINA
-Acontece principalmente no tratamento de HIV/AIDS
-Formação de coquetéis (Terapia Antirretroviral Altamente Ativa - 3 fármacos com pelo menos 2 mecanismos de ação diferentes)
-Garante maior eficácia Diminuição da carga viral e da resistência viral
-EXEMPLO: Efavirenz, tricitabina e tenofovir
-Pode aumentar a toxicidade e possibilidade de reações adversas 
	-Pode levar a abandono de esquema 	posológico (baixa adesão)
-Terapêutica custosa que exige constante monitoramento Altos custos

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