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--------------------------DEFINIÇÃO-------------------------- ➔ São genes que se muito estimulados vão formar proteínas que vão atuar na divisão e no crescimento celular promovendo o surgimento de tumores. ➔ Proto oncogenes: São os oncogenes das células normais, ou seja, não estão sofrendo nenhum tipo de mutação que forme um tumor. ➔ Eles controlam o ciclo celular proliferação ordenada das células (crescimento normal). ➔ Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus). - Os oncogenes são inicialmente identificados em vírus, já que estes são parasitas intracelulares obrigatórios e que podem promover alterações no seu DNA a partir do DNA do hospedeiro. ➔ CÂNCER → oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; - Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22 → fusão BCR-ABL) - 60 oncogenes celulares conhecidos ➔ Genes que codificam proteínas responsáveis pela maquinaria do ciclo celular: - Fatores de crescimento - Receptores de membrana - Mensageiros intra-celulares Nomenclatura ➔ Relaciona-se à localização do oncogene: - No virus: v-onc; - No citoplasma: c-onc; - No núcleo: n-onc. ------CLASSES FUNCIONAIS DAS ONCOPROTEÍNAS------ ----------------MECANISMOS DE ATIVAÇÃO---------------- ➔ Mutações pontuais - Mutações do oncogene ras ➔ Rearranjos cromossômicos - Tumores primitivos neuroectodérmicos: Ex: t(11;22)(q24:q12) - Linfomas: Burkitt: t(8;14)(q24:q32) - myc/IgH ➔ Amplificação gênica - N myc nos neuroblastomas --------------------------VÍRUS DNA------------------------- ➔ Epidemiologicamente, são mais importantes que os vírus de RNA, relacionando-se com: ➔ Câncer do colo uterino - HPV - Linfoma de células B e ca nasofaríngeo - EBV - Ca hepatocelular - HBV ➔ Os vírus mais estudados até o momento: - SV40 - vacina Sabin - Poliomavírus - Adenovírus - HPV - EBV ➔ As vacinas feitas para o vírus de DNA são de dose única ou dupla e duram a vida toda devido eles serem conservadores, em contrapartida os de RNA são mais instáveis, sofrem muitas mutações e portanto são difíceis de controlar com vacinas. ➔ Em cultura de células, estimulam a replicação do DNA do hospedeiro. ● Facilitar sua própria replicação, pois necessitam da maquinaria celular. ● Codificam genes “precoces” (early genes). - Codificam proteínas multifuncionais; - Ativam a transcrição dos genes do hospedeiro e virais; - Capacidade de transformação das células. ● SV40 - antígenos T (tumorais). ● Adenovírus - antígenos E (early). --------------------ANALOGIA DO CARRO------------------- ➔ Carro → marcha engrenada, acelerador (ativado); ➔ Células normais: As moléculas reguladoras de crescimento são como carros com freio, quando a célula não precisa mais crescer aperta o freio e ela para. ➔ Células com 1 sítio de mutação: Divisão celular acelerada, como se acelerasse um carro que não tem freio. ------------------TRANSDUÇÃO DE SINAIS------------------ ➔ Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40 anos) para indução do câncer (alterações genéticas e epigenéticas). ➔ Em certos casos a propensão ao câncer é hereditária. Exemplo do vírus polio: SV40 ➔ Integração de sequências virais no genoma do hospedeiro: ➔ Produção de proteínas oncogênicas. Exemplo Retrovírus: ➔ Retrovírus oncogênicos tem uma cópia de um gene celular alterado (oncogene) no seu genoma. ➔ Entre os genes originais do vírus ocorre o acoplamento com o DNA do hospedeiro formando um supergene oncogênico e o hospedeiro vai formar uma proteína alterada. ➔ Se a integração ocorrer em célula germinativa a informação genética do vírus será herdada verticalmente. --------------------------GENE RAS--------------------------- ➔ É um tumor (sarcoma) que permite o estudo da velocidade de infecção, é derivado do vírus Rous. Vírus do sarcoma de Ras ➔ O vírus já possui um pedaço do DNA do hospedeiro e com isso forma uma super proteína mutante e oncogênica. ➔ Outro exemplo é o vírus do HPV. Oncogene src ➔ Normalmente a fosforilação da Tyr416 ativa a quinase. ➔ Com a mutação a fosforilação da Tyr527 impede a fosforilação na posição 416, fazendo com que a Tyr416 esteja sempre fosforilada. ➔ Ocorre o bloqueio da parte onde normalmente aconteceria a fosforilação, isso impede que a célula ative mecanismos de defesa. ----------SURGIMENTO DOS ONCOGENES VIRAIS--------- CLASSES DE PROTEÍNAS QUE SÃO CODIFICADAS POR ------------------------ONCOGENES------------------------ ----------CASCATA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS---------- ➔ Ocorre em resposta ao estímulo por EGF (fator de crescimento epidérmico). Processo 1. O fator de transcrição vai ao núcleo e se liga a molécula de DNA na região promotora (parte que precisa ser replicada). 2. O EGF é o ligante que terá o seu receptor, este possui seus domínios internos, como o Rous, que possui seus sinalizadores, como o raf, que vão estimular o processo de fosforilação. Função do processo de fosforilação→ Ligar enzimas que estão desligadas. É feito pelas tirosinas quinases e serinas tirosinas quinases. 3. As metaloproteinases quinases vão estimular um fator de transcrição dentro do núcleo, o nyc vai ao DNA e sinaliza o local para que ocorra a transcrição. Normalmente: ➔ No espaço extracelular o EGF vai se ligar ao seu domínio tirosina quinase que vai provocar uma cascata de quinases intracelulares e vai estimular o processo de transcrição celular, liberando os domínios internos. Célula alterada: ➔ O receptor não vai precisar do ligante, enquanto houver ATP vai estar funcionando. ONCOGENES PODEM TRANSFORMAR CÉLULAS IN VIVO ➔ Se ocorrer a extração de células oncogênicas e colocá-las junto às células normais irá ocorrer uma infecção das oncogênicas para as normais. ➔ As células oncogênicas estimulam o processo de divisão, desse modo vão se multiplicar e gerar mais células oncogênicas. ----------------COOPERAÇÃO ENTRE GENES--------------- ➔ É responsável pelo fortalecimento do processo. ➔ Atividades complementares de 2 oncogenes distintos funcionam de forma colaborativa para criar células totalmente tumorigênicas. EX: - Myc = poucos ratos com tumores - Ras = Mais ratos com tumores - Myc + ras= Todos os ratos com tumores ➔ O fator de crescimento se liga ao receptor, eles se auto fosforilam e acabam fosforilando a proteína Ras. ➔ Quando ela é fosforilada vai formar uma Ras ativa, esta vai agir em duas vias de proteínas internas. ➔ A via RAF vai ativar a metaloproteinases que vão estimular a proteína Myc. ➔ A via P13K vai ativar a mTOR e ativar a proteína Myc. -------------MECANISMO DE COLABORAÇÃO-------------- ➔ Múltiplos genes mutantes interrompem múltiplos pontos de controle do mecanismo anticancerígeno. ➔ Atividades sinérgicas / complementares - Célula tenta apoptose mas seleciona células mais agressivas com aumento de habilidades proliferativas. ----------PROCESSO DE FORMAÇÃO DO TUMOR----------
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