Oncogenes

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--------------------------DEFINIÇÃO--------------------------
➔ São genes que se muito estimulados vão formar
proteínas que vão atuar na divisão e no crescimento
celular promovendo o surgimento de tumores.
➔ Proto oncogenes: São os oncogenes das células
normais, ou seja, não estão sofrendo nenhum tipo de
mutação que forme um tumor.
➔ Eles controlam o ciclo celular proliferação ordenada das
células (crescimento normal).
➔ Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus).
- Os oncogenes são inicialmente identificados em
vírus, já que estes são parasitas intracelulares
obrigatórios e que podem promover alterações no
seu DNA a partir do DNA do hospedeiro.
➔ CÂNCER → oncogenes ativados por mutações,
amplificações, translocações cromossômicas;
- Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22
→ fusão BCR-ABL)
- 60 oncogenes celulares conhecidos
➔ Genes que codificam proteínas responsáveis pela
maquinaria do ciclo celular:
- Fatores de crescimento
- Receptores de membrana
- Mensageiros intra-celulares
Nomenclatura
➔ Relaciona-se à localização do oncogene:
- No virus: v-onc;
- No citoplasma: c-onc;
- No núcleo: n-onc.
------CLASSES FUNCIONAIS DAS ONCOPROTEÍNAS------
----------------MECANISMOS DE ATIVAÇÃO----------------
➔ Mutações pontuais
- Mutações do oncogene ras
➔ Rearranjos cromossômicos
- Tumores primitivos neuroectodérmicos: Ex:
t(11;22)(q24:q12)
- Linfomas: Burkitt: t(8;14)(q24:q32) - myc/IgH
➔ Amplificação gênica
- N myc nos neuroblastomas
--------------------------VÍRUS DNA-------------------------
➔ Epidemiologicamente, são mais importantes que os vírus
de RNA, relacionando-se com:
➔ Câncer do colo uterino - HPV
- Linfoma de células B e ca nasofaríngeo - EBV
- Ca hepatocelular - HBV
➔ Os vírus mais estudados até o momento:
- SV40 - vacina Sabin
- Poliomavírus
- Adenovírus
- HPV
- EBV
➔ As vacinas feitas para o vírus de DNA são de dose única
ou dupla e duram a vida toda devido eles serem
conservadores, em contrapartida os de RNA são mais
instáveis, sofrem muitas mutações e portanto são
difíceis de controlar com vacinas.
➔ Em cultura de células, estimulam a replicação do DNA do
hospedeiro.
● Facilitar sua própria replicação, pois necessitam da
maquinaria celular.
● Codificam genes “precoces” (early genes).
- Codificam proteínas multifuncionais;
- Ativam a transcrição dos genes do hospedeiro
e virais;
- Capacidade de transformação das células.
● SV40 - antígenos T (tumorais).
● Adenovírus - antígenos E (early).
--------------------ANALOGIA DO CARRO-------------------
➔ Carro → marcha engrenada, acelerador (ativado);
➔ Células normais: As moléculas reguladoras de
crescimento são como carros com freio, quando a célula
não precisa mais crescer aperta o freio e ela para.
➔ Células com 1 sítio de mutação: Divisão celular
acelerada, como se acelerasse um carro que não tem
freio.
------------------TRANSDUÇÃO DE SINAIS------------------
➔ Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40
anos) para indução do câncer (alterações genéticas e
epigenéticas).
➔ Em certos casos a propensão ao câncer é hereditária.
Exemplo do vírus polio: SV40
➔ Integração de sequências virais no genoma do
hospedeiro:
➔ Produção de proteínas oncogênicas.
Exemplo Retrovírus:
➔ Retrovírus oncogênicos tem uma cópia de um gene
celular alterado (oncogene) no seu genoma.
➔ Entre os genes originais do vírus ocorre o acoplamento
com o DNA do hospedeiro formando um supergene
oncogênico e o hospedeiro vai formar uma proteína
alterada.
➔ Se a integração ocorrer em célula germinativa a
informação genética do vírus será herdada
verticalmente.
--------------------------GENE RAS---------------------------
➔ É um tumor (sarcoma) que permite o estudo da
velocidade de infecção, é derivado do vírus Rous.
Vírus do sarcoma de Ras
➔ O vírus já possui um pedaço do DNA do hospedeiro e
com isso forma uma super proteína mutante e
oncogênica.
➔ Outro exemplo é o vírus do HPV.
Oncogene src
➔ Normalmente a fosforilação da Tyr416 ativa a quinase.
➔ Com a mutação a fosforilação da Tyr527 impede a
fosforilação na posição 416, fazendo com que a Tyr416
esteja sempre fosforilada.
➔ Ocorre o bloqueio da parte onde normalmente
aconteceria a fosforilação, isso impede que a célula
ative mecanismos de defesa.
----------SURGIMENTO DOS ONCOGENES VIRAIS---------
CLASSES DE PROTEÍNAS QUE SÃO CODIFICADAS POR
------------------------ONCOGENES------------------------
----------CASCATA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS----------
➔ Ocorre em resposta ao estímulo por EGF (fator de
crescimento epidérmico).
Processo
1. O fator de transcrição vai ao núcleo e se liga a molécula
de DNA na região promotora (parte que precisa ser
replicada).
2. O EGF é o ligante que terá o seu receptor, este possui
seus domínios internos, como o Rous, que possui seus
sinalizadores, como o raf, que vão estimular o processo
de fosforilação.
Função do processo de fosforilação→ Ligar enzimas
que estão desligadas.
É feito pelas tirosinas quinases e serinas tirosinas quinases.
3. As metaloproteinases quinases vão estimular um fator
de transcrição dentro do núcleo, o nyc vai ao DNA e
sinaliza o local para que ocorra a transcrição.
Normalmente:
➔ No espaço extracelular o EGF vai se ligar ao seu domínio
tirosina quinase que vai provocar uma cascata de
quinases intracelulares e vai estimular o processo de
transcrição celular, liberando os domínios internos.
Célula alterada:
➔ O receptor não vai precisar do ligante, enquanto houver
ATP vai estar funcionando.
ONCOGENES PODEM TRANSFORMAR CÉLULAS IN VIVO
➔ Se ocorrer a extração de células oncogênicas e
colocá-las junto às células normais irá ocorrer uma
infecção das oncogênicas para as normais.
➔ As células oncogênicas estimulam o processo de divisão,
desse modo vão se multiplicar e gerar mais células
oncogênicas.
----------------COOPERAÇÃO ENTRE GENES---------------
➔ É responsável pelo fortalecimento do processo.
➔ Atividades complementares de 2 oncogenes distintos
funcionam de forma colaborativa para criar células
totalmente tumorigênicas. EX:
- Myc = poucos ratos com tumores
- Ras = Mais ratos com tumores
- Myc + ras= Todos os ratos com tumores
➔ O fator de crescimento se liga ao receptor, eles se auto
fosforilam e acabam fosforilando a proteína Ras.
➔ Quando ela é fosforilada vai formar uma Ras ativa, esta
vai agir em duas vias de proteínas internas.
➔ A via RAF vai ativar a metaloproteinases que vão
estimular a proteína Myc.
➔ A via P13K vai ativar a mTOR e ativar a proteína Myc.
-------------MECANISMO DE COLABORAÇÃO--------------
➔ Múltiplos genes mutantes interrompem múltiplos pontos
de controle do mecanismo anticancerígeno.
➔ Atividades sinérgicas / complementares
- Célula tenta apoptose mas seleciona células mais
agressivas com aumento de habilidades
proliferativas.
----------PROCESSO DE FORMAÇÃO DO TUMOR----------