UCT 17 SP1 - Disfuncional

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SP1 - Disfuncional
· Bruno, 16 anos;
· Levado à UPA em razão de uma epistaxe, que não respondeu às medidas caseiras da mãe;
· Desde criança Bruno tinha quadros de sangramentos eventuais, inclusive gengivais, ao menor estímulo ou trauma;
· Com frequência apresentava equimoses distribuídas pelo corpo;
· Manifestações comuns que faziam o rapaz evitar praticar esportes;
· Sua mãe sempre sofreu com manifestações semelhantes, mas em menor intensidade;
· Médico plantonista achou a história sugestiva de uma coagulopatia;
· HD: hemofilia ou doença de Von Willebrand;
· Dr. explicou para Bruno sobre as coagulopatias→ alterações constitucionais ou adquiridas;
· Médico encaminhou Bruno à ESF para que pudesse fazer exames para auxiliar no diagnóstico definitivo e para avaliação da indicação terapêutica e do estabelecimento de prognóstico do caso;
· Orientou evitar tarefas que pudessem levar a traumas que causasse uma possível hemorragia ou complicação;
Brainstorming:
· Von Willebrand → fator plaquetário de Von Willebrand e doença de Von Willebrand;
· Fator faz parte da agregação plaquetária;
· Doença causada pela falta do fator de Von Willebrand;
· Doença ligada ao X → mais comum em homens;
· Distúrbio de coagulação → metrorragia, equimoses…;
· Existem 3 tipos de hemofilia, sangramentos por várias partes do corpo, articulações, músculos (sangra em lugares incomuns);
· Tipos de hemofilia (3)→ cada um falta um tipo de fator→ tratamento vai ser feito com a reposição desses fatores (IV);
· Fatores de coagulação;
· Herança genética recessiva;
· Fatores de coagulação: fator 2, 7, 9, 10, fibrinogênio, plaquetas;
· Falta de vitamina K pode causar sangramentos;
· Agregação plaquetária;
· Corte→ agregação plaquetária →rede de fibrina→  trombo;
· Causas de sangramento gengival: medicamentos antiplaquetários, anticoagulantes;
· Exame para ver coagulação: TAP e TTPA, plaquetas;
· 2 vias da coagulação: intrínseca e extrínseca;
· AAS → antiagregante;
· Varfarina→ anticoagulante;
· Anticoagulante alarga o TAP, aumenta RNI;
· Acidentes com animais peçonhentos aumentam RNI também.
Fluxograma:
Perguntas:
1. Explique a fisiologia da coagulação (vias/fatores)
;
O termo hemostasia significa prevenção de perda sanguínea. Sempre que um vaso é seccionado ou rompido, é provocada hemostasia por meio de diversos mecanismos: 
1. Constrição vascular;
2. Formação de tampão plaquetário;
3. Formação de coágulo sanguíneo, como resultado da coagulação do sangue;
4. Eventual crescimento de tecido fibroso no coágulo para o fechamento permanente no orifício do vaso.
Constrição Vascular:
Imediatamente após corte ou ruptura do vaso sanguíneo, o trauma da própria parede vascular faz com que a musculatura lisa dessa parede se contraia; esse mecanismo reduz de forma instantânea o fluxo de sangue pelo vaso lesado. A contração resulta de (1) espasmo miogênico local; (2) fatores autacoides locais dos tecidos traumatizados e das plaquetas; (3) reflexos nervosos.
Os reflexos nervosos são desencadeados por impulsos nervosos dolorosos ou por outros impulsos sensoriais, originados no vaso traumatizado ou nos tecidos vizinhos. Entretanto, grau maior de vasoconstrição provavelmente resulta da contração miogênica local dos vasos sanguíneos, iniciada pela lesão direta da parede vascular. Além disso, para os vasos menores, as plaquetas são responsáveis por grande parte da vasoconstrição pela liberação da substância vasoconstritora tromboxano A2.
Quanto maior for a gravidade do trauma ao vaso, maior será o grau do espasmo vascular. O espasmo pode durar vários minutos ou mesmo horas, tempo no qual ocorrem os processos de formação dos tampões plaquetários e de coagulação do sangue.
Formação do tampão plaquetário:
Se o corte no vaso sanguíneo for muito pequeno- na verdade, diversas rupturas vasculares muito pequenas se desenvolvem em todo o corpo a cada dia - ele é, com frequência, selado pelo tampão plaquetário, em vez de por coágulo sanguíneo. 
Mecanismo do tampão plaquetário:
O reparo plaquetário das aberturas vasculares depende de várias funções importantes da própria plaqueta. Quando as plaquetas entram em contato com a superfície vascular lesada, especialmente com as fibras de colágeno da parede vascular, alteram rapidamente suas características de forma drástica. Começam a se dilatar; assumem formas irregulares, com inúmeros pseudópodos que se projetam de suas superfícies; suas proteínas contráteis se contraem intensamente, provocando a liberação de grânulos que contêm vários fatores ativos; esses fatores ficam pegajosos e aderem ao colágeno dos tecidos e à proteína, chamada fator de von Willebrand, que vaza do plasma para o tecido traumatizado; elas secretam grande quantidade de ADP; e suas enzimas formam o tromboxano A2. O ADP e o tromboxano por sua vez atuam nas plaquetas vizinhas, ativando-as; a superfície grudenta dessas plaquetas recém-ativadas faz com que sejam aderidas às plaquetas originalmente ativadas.
Portanto, no local de qualquer punção da parede de vaso sanguíneo, a parede vascular lesionada ativa números sucessivamente maior de plaquetas que atraem cada vez mais plaquetas, formando, assim, o tampão plaquetário. Inicialmente, esse tampão fica solto, mas é usualmente bem-sucedido ao bloquear a parede de sangue se a abertura vascular for pequena. A seguir, durante o processo subsequente de coagulação do sangue, são formados filamentos de fibrina. Esses filamentos se prendem de forma muito firme às plaquetas, construindo tampão compacto.
Importância do mecanismo plaquetário para o fechamento dos orifícios vasculares:
O mecanismo de formação dos tampões plaquetários é extremamente importante para o fechamento de rupturas diminutas nos vasos sanguíneos muito pequenos que ocorrem várias centenas de vezes ao dia. Na verdade, vários pequenos orifícios, acontecendo nas próprias células endoteliais, são, com frequência, fechados por plaquetas que se fundem com as células endoteliais, para formar membrana endotelial adicional. Literalmente, a cada dia desenvolvem-se milhares de pequenas áreas hemorrágicas sob a pele e em todos os tecidos internos em pessoas com poucas plaquetas, mas esse fenômeno não ocorre na pessoa com número de plaquetas normal. 
Coagulação sanguínea no vaso rompido:
O terceiro mecanismo para a hemostasia é a formação do coágulo sanguíneo. O coágulo começa a se desenvolver, entre 15 e 20 segundos, se o trauma à parede vascular for grave, e entre 1 e 2 minutos, se o trauma for pequeno. Substâncias ativadoras produzidas por parede vascular traumatizada iniciam o processo de coagulação. 
Organização fibrosa ou dissolução do coágulo sanguíneo:
Assim que o coágulo se forma ele pode seguir um entre dois cursos: (1) pode ser invadido por fibroblastos, subsequentemente, formando tecido conjuntivo por todo o coágulo; ou (2) pode se dissolver. O curso usual para o coágulo formado em pequeno orifício do vaso é a invasão por fibroblastos, começando algumas horas após a formação do coágulo (que é promovida, pelo menos em parte, pelo fator de crescimento liberado pela plaqueta). Essa invasão continua até a completa organização do coágulo, em tecido fibroso, no período de aproximadamente 1 a 2 semanas.
De modo inverso, quando quantidade excessiva de sangue vazou para os tecidos e os coágulos teciduais ocorreram onde não eram necessários, substâncias especiais no interior do próprio coágulo são usualmente ativadas.
Essas substâncias atuam como enzimas para a dissolução do coágulo.
Mecanismo da coagulação sanguínea:
Mecanismo geral:
Mais de 50 substâncias importantes que causam ou afetam a coagulação do sangue foram encontrados no sangue nos tecidos - algumas que promovem a coagulação, chamadas procoagulantes, e outras que inibem a coagulação, chamadas anticoagulantes. A coagulação ou a não coagulação do sangue depende do balanço entre esses dois grupos de substâncias. Na corrente sanguínea normalmente predominam os anticoagulantes, de modo que o sangue não coagula enquanto está circulando pelos vasos sanguíneos.
Entretanto, quando o vasoé rompido, procoagulantes da área da lesão tecidual são ‘’ativados’’ e predominam sobre os anticoagulantes, com o consequente desenvolvimento de coágulo.
A coagulação ocorre em três etapas essenciais:
1. Em resposta à ruptura do vaso ou a problemas relacionados ao próprio sangue, ocorre no sangue complexa cascata de reações químicas, com participação de mais de uma dúzia de fatores de coagulação sanguínea. O resultado efetivo é a formação do complexo de substâncias ativas, chamado ativador da protrombina.
2. O ativador da protrombina catalisa a conversão da protrombina em trombina.
3. A trombina atua como uma enzima, convertendo o fibrinogênio em fibras de fibrina, formando emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma para formar o coágulo.
Conversão de protrombina em trombina:
Primeiro, o ativador de protrombina é formado como resultado da ruptura de vaso sanguíneo ou da liberação de substâncias especiais no sangue. Segundo, o ativador da protrombina, em presença de quantidade suficiente de cálcio iônico (Ca++), causa a conversão da protrombina em trombina.
Terceiro, a trombina provoca a polimerização das moléculas de fibrinogênio em fibras de fibrina, em 10 a 15 segundos. Assim, o fator limitador da coagulação sanguínea é usualmente a formação do ativador da protrombina e não as reações subsequentes além desse ponto, pois essas etapas terminais normalmente ocorrem, com muita rapidez, para formar o coágulo.
As plaquetas têm também papel importante na conversão da protrombina em trombina, pois grande parte da protrombina se fixa, inicialmente, nos receptores de protrombina, nas plaquetas, nas plaquetas já ligadas ao tecido lesado.
Protrombina e trombina: a protrombina é proteína plasmática, uma alfa-2-globulina, com peso molecular de 68.700, presente no plasma normal na concentração de cerca de 15 mg/dL. Ela é proteína instável que pode se dividir facilmente em compostos menores, um dos quais sendo a trombina, com peso molecular de 33.700, quase a metade do peso da protrombina.
A protrombina é continuamente formada no fígado, e é utilizada de forma também contínua em todo o corpo para a coagulação sanguínea. Se o fígado deixa de produzir a protrombina, dentro de 1 dia a concentração plasmática de protrombina cai a ponto de não ser suficiente para produzir a coagulação normal do sangue.
A vitamina K é requerida pelo fígado para a ativação normal da protrombina, bem como para a formação de alguns outros fatores de coagulação. Desse modo, a falta de vitamina K e a presença de doença hepática que impeça a formação normal de protrombina podem diminuir o nível de protrombina a valores tão baixos que provoquem em aumento da tendência ao sangramento.
Conversão do fibrinogênio em fibrina- formação do coágulo
O fibrinogênio formado no fígado é essencial para a formação do coágulo. O fibrinogênio é proteína de alto peso molecular que ocorre no plasma na concentração de 100 a 700 mg/dL. O fibrinogênio circulante, bem como a concentração de protrombina, antes destacada.
Devido a sua grande dimensão molecular, pouca quantidade de fibrinogênio normalmente sai dos vasos sanguíneos para os líquidos intersticiais e, como o fibrinogênio é um dos fatores essenciais do processo de coagulação, os líquidos intersticiais não coagulam. Além disso, quando a permeabilidade dos capilares está patologicamente elevada, o fibrinogênio vaza em quantidade suficiente para os líquidos teciduais permitindo a coagulação desses líquidos, da mesma forma como o plasma e o sangue total podem coagular.
Ação da trombina sobre o fibrinogênio para formar fibrina. A trombina é enzima proteica com fracas capacidades proteolíticas. Ela atua sobre o fibrinogênio, removendo quatro peptídeos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogênio, formando molécula de monômero de fibras se polimerizam em questão de segundos, em longas fibras de fibrina que constituem o retículo do coágulo sanguíneo.
Nos estágios iniciais da polimerização, os monômeros de fibrina são mantidos unidos por fraca ligação de hidrogênio não covalente, e as fibras recém-formadas não tem ligação cruzadas entre si; por conseguinte, o coágulo resultante é fraco e pode se romper com facilidade. Entretanto, nos próximos segundos ocorre outro processo que fortalece enormemente o retículo de fibrina. Esse processo envolve a substância chamada fator estabilizador de fibrina, presente em pequenas quantidade nas globulinas normais do plasma, mas que é liberada também pelas plaquetas retidas no coágulo. Antes de o fator estabilizador de fibrina ter efeito sobre as fibras de fibrina, ele deve ser ativado. A mesma trombina que causa a formação de fibrina também ativa o fator estabilizador da fibrina. Essa substância ativada atua como enzima para criar ligações cruzadas entre as fibras adjacentes de fibrina, aumentando muito a força tridimensional da malha de fibrina.
Coágulo sanguíneo: o coágulo sanguíneo é composto por malha de fibras de fibrinas que cursam em todas as direções e que retêm células sanguíneas, plaquetas e plasma. As fibras de fibrina também aderem às superfícies lesadas dos vasos sanguíneos; desse modo, o coágulo sanguíneo fica aderido a qualquer abertura vascular, impedindo a continuação da perda de sangue.
Retração do coágulo e expressão de soro: alguns minutos após a formação do coágulo, ele começa a se contrair e usualmente expele grande parte do líquido do coágulo em 20 a 60 minutos. O líquido eliminado é chamado de soro porque todo o fibrinogênio e a maioria dos outros fatores de coagulação foi removida; dessa forma, o soro difere do plasma. O soro não pode coagular por não conter esses fatores.
As plaquetas são necessárias para a retração do coágulo. Assim, falha na retração do coágulo indica que o número de plaquetas no sangue circulante deve estar baixo. Micrografias eletrônicas das plaquetas nos coágulos sanguíneos demonstram que elas se prendem às fibras de fibrinas de tal modo que, na verdade, elas ligam fibras diferentes. Ainda mais, as plaquetas retidas no coágulo continuam a liberar substâncias procoagulantes, sendo uma das mais importantes o fator estabilizador da fibrina que cria mais ligações cruzadas entre as fibras de fibrina adjacentes. Além disso, as plaquetas contribuem diretamente para a contração do coágulo pela ativação da trombostenina da actina e da miosina plaquetárias, que são proteínas contráteis causadoras de forte contração das espículas plaquetárias, que são proteínas contráteis causadoras de forte  contração das espículas plaquetárias presas às fibrinas. Esse feito também auxilia a compressão da malha da fibrina até o volume menor.
A contração é ativada e acelerada por trombina e íons cálcio, liberados dos reservatórios de cálcio nas mitocôndrias, no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi das plaquetas.
Com a retração do coágulo, as bordas da abertura do vaso sanguíneo são tracionadas, contribuindo ainda mais para a hemostasia.
Feedback positivo de formação do coágulo:
Assim que o coágulo sanguíneo começa a se formar, ele normalmente se estende, em questão de minutos, para o sangue ao seu redor, ou seja, o coágulo, por si só, desencadeia ciclo vicioso (feedback positivo) para promover mais coagulação. Uma das causas mais importantes dessa promoção do coágulo é que a ação proteolítica da trombina permitir que ela atue sobre vários dos outros fatores da coagulação além do fibrinogênio. Por exemplo, a trombina tem efeito proteolítico direto sobre a própria protrombina, tendendo a convertê-la em mais trombina, e isso atua sobre alguns dos fatores da coagulação responsáveis pela formação do ativador da protrombina (esses efeitos, discutidos nos parágrafos a seguir, incluem a aceleração das ações dos Fatores VIII, IX, X, XI, XII e a agregação plaquetária). Assim que quantidade crítica de trombina é formada, o feedback positivo se desenvolve, causando coagulação sanguínea ainda maior e maior formação de trombina; consequentemente, o coágulo sanguíneo continua a crescer até que o vazamento de sangue seja interrompido.Iniciação da coagulação: formação do ativador da protrombina:
Esses mecanismo são desencadeados por (1) trauma da parede vascular e dos tecidos adjacentes; (2) trauma ao sangue; ou (3) contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágeno e outros elementos teciduais por fora do vaso sanguíneo. Cada um desses casos leva à formação do ativador da protrombina, que, por sua vez, provoca a conversão da protrombina em trombina e todas as etapas subsequentes da coagulação.
Considera-se, em geral, que o ativador da protrombina seja formado por duas vias, mas na realidade essas duas vias interagem constantemente entre si: (1) pela via extrínseca que começa com o trauma da parede vascular e dos tecidos vizinhos; e (2) pela via intrínseca que começa no sangue.
Tanto na via extrínseca quanto na via intrínseca, série de diferentes proteínas plasmáticas, chamadas fatores de coagulação sanguínea, tem papel primordial. Em sua maioria, esses fatores são formas inativas de enzimas proteolíticas. Quando convertidas a suas formas ativas, suas ações enzimáticas causam as sucessivas reações em cascata do processo de coagulação.
Via extrínseca para a iniciação da coagulação:
A via extrínseca para o deslocamento da formação do ativador da protrombina começa com o trauma da parede vascular ou com o trauma dos tecidos extravasculares que entram em contato com o sangue. Essa condição leva às seguintes etapas:
1. Liberação do fator tecidual: O tecido traumatizado libera complexo de diversos fatores, chamado fator tecidual ou tromboplastina tecidual. Esse fator é composto, de modo especial, por fosfolipídeos das membranas dos tecidos mais complexo lipoproteico que atua, principalmente, como enzima proteolítica.
2. Ativação do fator X- papel do fator VII e do fator tecidual: o complexo lipoproteico do fator tecidual se combina com o fator VII da coagulação sanguínea e, em presença de íons cálcio, atua enzimaticamente sobre o fator X para formar o fator X ativado (Xa).
3. Efeito do fator X ativado (Xa) para formar o ativador da protrombina- o papel do fator V: o fator  X ativado se combina, imediatamente, com os fosfolipídeos teciduais que fazem parte dos fatores teciduais, ou com fosfolipídeos adicionais, liberados pelas plaquetas, além de com o fator V, para formar o complexo chamado ativador da protrombina. Em alguns segundos, em presença de Ca ++, a protrombina divide-se para formar a trombina, e o processo de coagulação prossegue do modo já explicado. De início, o fator V no complexo ativador da protrombina está inativo, mas assim que o processo de coagulação se inicia e a trombina começa a se formar a ação proteolítica da trombina ativa o fator V. Essa ativação passa a ser potente acelerador adicional da ativação da protrombina.
Consequentemente, no complexo ativador da protrombina final, o fator X ativado é a verdadeira protease causadora da clivagem da protrombina para a formação da trombina: o fator V ativado acelera enormemente essa atividade de proteases, e os fosfolipídeos das plaquetas atuam como veículo que acelera ainda mais o processo. Note especialmente que o efeito de feedback positivo da trombina, atuando sobre o fator V, acelera todo o processo depois de seu desencadeamento.
 
Via intrínseca para a iniciação da coagulação:
O segundo mecanismo para o desencadeamento da formação do ativador da protrombina e, portanto, para início da coagulação, começa o trauma ao próprio sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada. 
1. O trauma sanguíneo causa (1) ativação do fator XII; e (2) liberação dos fosfolipídeos das plaquetas. O trauma ao sangue ou a exposição do sangue ao coágulo da parede vascular altera dois importantes fatores da coagulação do sangue: o fator XII e as plaquetas. Quando o fator XII é afetado, tal como ao entrar em contato com o colágeno ou com superfície molhável, como vidro, ele assume nova configuração molecular que o converte na enzima proteolítica chamada ‘’fator XII ativado’’.
Simultaneamente, o trauma sanguíneo também lesa as plaquetas, devido à sua aderência ao colágeno ou à superfície molhável (ou por outros tipos de lesão), acarretando a liberação de fosfolipídeos plaquetários que contêm a lipoproteína chamada fator plaquetário 3 que também tem participação nas reações de coagulação subsequentes. 
0. Ativação do fator XI. O fator XII ativado atua enzimaticamente sobre o fator XI ativando-o também, sendo essa a segunda etapa da via intrínseca.
Essa reação também necessita do cininogênio de alto peso molecular (A APM) e é acelerada pela pré-calicreína.
0. Ativação do fator IX pelo fator XI ativado. O fator XI ativado, então, atua enzimaticamente sobre o fator IX para provocar sua ativação.
1. Ativação do fator X- o papel do fator VIII. O fator IX, atuando em conjunto com o fator VIII ativado e com os fosfolipídeos plaquetários e com o fator III das plaquetas traumatizadas, ativa o fator X. É claro que na falta do fator VIII ou das plaquetas essa etapa é deficiente. O fator VIII é o fator ausente na pessoa com hemofilia clássica, motivo pelo qual ele é chamado fator anti-hemofílico. A plaquetas constituem o fator ausente da coagulação na doença hemorrágica chamada trombocitopenia.
2. Ação do fator X ativado na formação do ativador da protrombina- o papel do fator V. Essa etapa, na via intrínseca, é a mesma etapa final da via extrínseca. Ou seja, o fator X ativado se combina com o fator V e com as plaquetas ou com fosfolipídeos teciduais para formar o complexo ativador da protrombina. O ativador da protrombina, por sua vez, desencadeia, em questão de segundos, a clivagem da protrombina para formar trombina, iniciando a etapa final do processo da coagulação.
SISTEMA FIBRINOLÍTICO 
Em condições normais, coagulação e fibrinólise encontram-se em equilíbrio dinâmico de tal forma que, ocorrendo simultaneamente, enquanto a primeira interrompe a perda sangüínea, a última remove a fibrina formada em excesso e o sangue volta a fluir normalmente no interior do vaso restaurado. 
A plasmina, proteína que lisa a rede de fibrina, é derivada do plasminogênio que está ligado internamente à rede de fibrina. O ativador tecidual do plasminogênio (TPA = tecidual plasminogen activator) liberado pelo endotélio que circunda a área da lesão é responsável pelo desencadeamento do processo que limita a progressão desnecessária da trombose
A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o excesso de plasmina liberada, impedindo o aparecimento de fibrinólise generalizada. Esta proteína está presente na circulação em concentração plasmática 10 vezes maior do que a plasmina
A plasmina não restringe sua ação apenas sobre a fibrina. Também é capaz de quebrar o fibrinogênio ou agir diretamente sobre a fibrina, quer seja polimerizada ou não, formando os "produtos de degradação da fibrina" (PDFs). Os PDFs são removidos da circulação principal pelo fígado e pelo sistema retículo endotelial (SRE). Entretanto, se a produção de PDFs superar a capacidade de clareamento, ocorre acúmulo do excedente produzido, podendo atingir níveis tais que passam a inibir a coagulação normal, através da interferência com a polimerização da fibrina e induzindo alteração funcional das plaquetas.
- Degradar fibrina
- Quem faz? Plasmina
Plasminogênio vira plasmina quando entra em contato com o FT do plasminogênio, que é liberado pelo endotélio nas lesões para conter o trombo.
A plasmina degrada a fibrina em produtos da fibrina.
· 1 a 2 semanas para terminar o processo de cicatrização.
0. Quais são os exames laboratoriais para avaliar as coagulopatias?
Contagem Plaquetária e Índices Plaquetários
A contagem de plaquetas no sangue normal varia entre 150.000-450.000/mmo. Este exame pode ser realizado por automação (aparelho Coulter) ou pela contagem manual no esfregaço periférico. Apesar de ser bem mais prático e bastante fidedigno, o método do Coulter pode falhar, revelando baixas contagens plaquetárias em pacientes com plaquetometria normal – pseudotrombocitopenia. São dois os principais mecanismos:(1)o anticoagulante – especialmente o EDTA-pode formar clumps plaquetários, que podem ser contados como hemácias ou leucócitos; (2) satelitismo plaquetário-o arranjo de plaquetas em volta dos neutrófilos. Outros fatores menos comuns são a presença de uma crioaglutinina plaquetária, as paraproteinemias e as plaquetas gigantes. Sempre que a plaquetometria é desproporcional à clínica do paciente ou é totalmente inexplicada, devemos confirmá-la com a contagem manual. No aumento de 100 vezes, cada plaqueta visualizada corresponde a 10.000/mmo.
Os índices plaquetários principais são o VPM (volume plaquetário médio) e o PDW (índice de anisocitose plaquetário ou placa de distribuição width). O aumento do VPM (normal: 3-12fL) sugere destruição periférica de plaquetas. O estímulo aos megacariócitos da medula leva à liberação de plaquetas maiores (mega trombócitos). O aumento do VPM geralmente é acompanhado pelo aumento do PDW.
Os exames empregados para avaliar os diferentes aspectos da hemostasia são os seguintes: 
• Tempo de protrombina (TP). Esse exame avalia as vias de coagulação extrínseca e comum. A coagulação do plasma após a adição de uma fonte exógena de tromboplastina tissular (p. ex., extrato cerebral) e íons Ca 2+ é medida em segundos. Um TP prolongado pode resultar de deficiência ou disfunção de fator V, fator VII, fator X, protrombina ou fibrinogênio. 
• Tempo de tromboplastina parcial (TTP). Esse exame avalia as vias de coagulação intrínseca e comum. A coagulação do plasma após a adição de caulim, cefalina e íons Ca 2+ é medida em segundos. Caulim ativa o fator XII dependente de contato, enquanto a cefalina substitui os fosfolipídios plaquetários. O prolongamento do TTP pode ser decorrente de deficiência ou disfunção dos fatores V, VIII, IX, X, XI ou XII, protrombina ou fibrinogênio ou ainda de anticorpos interferentes contra fosfolipídios 
• Contagens de plaquetas. São obtidas em sangue anticoagulado usando-se um contador de partículas eletrônico. A faixa de referência corresponde a 150 x 10 3 a 300 x 10 3 plaquetas/μL. Contagens anormais obtêm melhor confirmação através da inspeção visual de um esfregaço de sangue periférico, uma vez que a aglomeração de plaquetas pode causar “trombocitopenia” falsa durante a contagem automatizada, enquanto contagens elevadas podem indicar um distúrbio mieloproliferativo, como, por exemplo, trombocitemia essencial. 
(Pedir contagem de plaquetas com citrato, para evitar a agregação plaquetária).
• Testes de função plaquetária. No momento, nenhum teste isolado fornece uma avaliação adequada das complexas funções das plaquetas. Outros testes especializados que podem ser úteis em contextos clínicos particulares incluem os testes de agregação plaquetária, que medem a capacidade de agregação das plaquetas em resposta a agonistas como a trombina; e testes quantitativos e qualitativos do fator de von Willebrand, que desempenha papel relevante na aderência plaquetária à matriz extracelular. 
Avaliação prática da hemostasia 
Usualmente, utiliza-se, de início, as quatro principais “Provas da Hemostasia” como screening: (1) Contagem plaquetária; (2) Tempo de Sangramento; (3) TP e (4) TTPA. As duas primeiras medem a hemostasia primária, e as duas últimas, a hemostasia secundária.
Nos pacientes que apresentam sangramento com padrão clássico de distúrbio da hemostasia primária (sangramento imediato após procedimentos cirúrgicos, sangramento mucocutâneo), os primeiros testes a serem pedidos devem ser a contagem plaquetária e o Tempo de Sangramento (TS).
Se a suspeita inicial for de distúrbio da hemostasia secundária (hemartrose, hematoma profundo), o TP e o TTPA são os exames mais importantes. Nas diáteses hemorrágicas não características, todos os testes devem ser analisados
0. Sobre a hemofilia:
a. Definição;
As hemofilias são distúrbios da coagulação de caráter hereditário, com herança ligada ao sexo (cromossoma X), sendo, portanto, quase exclusivos do sexo masculino. O defeito consiste numa atividade muito baixa do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B). Os genes que codificam a síntese do fator VIII e IX encontram-se localizados no braço longo do cromossoma X
b. Etiologia (padrão genético e herança);
A incidência da hemofilia A (deficiência de fator VIII) gira em torno de 1 a cada 10.000 nascidos do sexo masculino
A incidência da hemofilia B é bem menor: 1 a cada 100.000
Uma história familiar positiva é encontrada em 65% dos casos. As mulheres da família podem albergar o gene da hemofilia em um de seus cromossomas X (heterozigota). Se tiver um filho homem, a chance dele ser hemofílico é de 50%. A detecção de carreador, importante para mulheres parentes de algum paciente hemofílico que desejam engravidar, envolve a medida da atividade do fator VIII e IX em comparação com a atividade do antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag).
c. Classificação;
Hemofilia C ⇒ Não é ligada ao X, porém, é recessiva ligada ao fator XI.
d. Fisiopatologia;
· Baixa atividade dos fatores
e. Manifestações clínicas;
As manifestações clínicas da hemofilia A e B são indistinguíveis. A maior parte dos pacientes com hemofilia A (70%) possui a forma grave, com uma atividade do fator VIII menor do que 1% do normal. Os 30% restantes dividem-se entre as formas moderada (atividade entre 1-5%) e leve (entre 5-30%). Na hemofilia B, a forma grave responde por 20-45% dos casos.
Se o parto não for traumático e se o obstetra não lançar mão de procedimentos como extração a vácuo e uso do fórcipe, raramente ocorre sangramento intracraniano. Cerca de metade dos recém-natos com a forma grave pode sofrer hemorragia profusa após circuncisão.
Geralmente as manifestações clínicas da forma grave ocorrem por volta dos 2-4 anos de idade (pré-escolares), quando a criança começa a deambular sem ajuda dos pais, e se caracterizam pelo aparecimento de hemartroses. 
A hemartrose se manifesta como uma monoartrite de grandes articulações. 
A articulação mais frequentemente acometida é o joelho, seguida do cotovelo, tornozelo e quadril. 
Esta hemorragia é proveniente dos capilares subsinoviais e provoca edema e dor intensa. A articulação encontra-se inflamada, semifletida, com eritema e apresenta difícil mobilização. 
Geralmente, a reposição do fator de coagulação e o repouso articular ajudam a reabsorção do sangue na cavidade. A punção do espaço articular não deve ser realizada pelo risco de infecções (a não ser em caso de dúvida diagnóstica). Os sangramentos recorrentes e mal controlados podem levar ao espessamento da sinóvia e dano à cartilagem articular. Estes eventos, somados à subluxações que ocorrem com a deambulação, podem ocasionar anquilose e deformidade articular permanente (figura 1). A ressonância magnética é o exame de eleição para avaliar com precisão tais alterações. 
Outras manifestações incluem hematomas intramusculares que podem comprimir nervos periféricos e provocar síndrome compartimental (com comprometimento isquêmico), hematomas retroperitoneais, hematomas do psoas (quadro que simula a apendicite aguda), sangramento gastrointestinal e geniturinário (hematúria). A hemorragia intracraniana ocorre em 10% dos pacientes, possuindo uma mortalidade de 30%. Este evento representa a segunda causa de morte em pacientes hemofílicos, só “perdendo” para a SIDA. Outro evento hemorrágico ameaçador à vida (além da hemorragia cerebral) é o hematoma orofaríngeo, pela possibilidade de levar à obstrução de via aérea alta e morte por asfixia.
Os pseudotumores ocorrem no músculo esquelético, ossos longos, pelve, dedos das mãos e pés. Eles resultam de hematomas que evoluíram com uma cápsula fibrosa. No osso, levam à destruição óssea, neoformação óssea, expansão do osso e fratura patológica.
f. Diagnóstico;
O diagnóstico é confirmado pelo ensaio específico para os fatores VIII e IX, para diferenciar a hemofilia A da hemofilia B, cuja terapêutica é bem diferente. Fazer avaliação da atividade dos fatores VII - IX.
Laboratório 
O laboratório da hemofilia (seja A ou B) revela apenas um distúrbioda via intrínseca da coagulação, ou seja, um PTTa alargado, na ausência de outras alterações nas provas hemostáticas. 
O Tempo de Coagulação (TC) também pode se alterar, porém este teste é muito menos fidedigno do que o PTTa
Raciocínio clínico:
Inicialmente, veremos um paciente com histórico de sangramento, com isso, pensamos em um distúrbio. 
O ideal seria solicitar (1) Contagem plaquetária; (2) Tempo de Sangramento; (3) TP e (4) TTPA.
Veriamos um alargamento de TTPA, com TP normal. Posteriormente, solicitamos os fatores VIII e IX (reduzidos), e definimos a hemofilia em A e B. Exceto em casos leves, onde o TTPA está normal.
g. MINTI;
As hemartroses podem ser avaliadas radiologicamente em duas situações diversas. Primeiramente pode-se proceder a uma documentação articular global para posterior seguimento de lesões articulares. A segunda forma de utilização de exames de imagem é a utilização dos mesmos quando ocorre o acometimento articular específico ou após traumatismos.
A realização de imagens das articulações em doentes com AH é extremamente importante para a detecção de lesões, estadiar a sua gravidade e avaliar os efeitos do tratamento. 
Os achados mais comuns em radiografias são: 
1. derrame intra-articular 
2. espessamento e calcificação dos tecidos moles periarticulares 
3. espessamento sinovial e aumento da radiopacidade 
4. hipertrofia epifisária 
5. porose periarticular 
6. redução do espaço articular 
7. irregularidades da superfície e esclerose subcondral 
8. incongruência entre as superfícies articulares 
9. erosão das margens articulares 
A Ressonância magnética (RM) constitui um método imagiológico mais sensível de avaliação da AH, devido à sua capacidade de visualizar alterações articulares indetectáveis pelo Rx. 
A RM permite uma melhor visualização dos tecidos, incluindo o osso subcondral, a cápsula, a membrana sinovial e os tendões e ligamentos que os rodeiam. Além disto, permite ver lesões destrutivas no osso e cartilagem, depósitos persistentes de hemossiderina e também revela todos os sinais de hipertrofia sinovial. 
A Ecografia é um método de fácil acesso, barato e que não requer sedação (muitas vezes necessária em crianças para a realização de outros meios imagiológicos). Permite a visualização de diferentes estruturas anatômicas e é um excelente método para aferir as alterações das partes moles, que são o achado mais precoce na AH. Por isso, pode ser usado para detectar e quantificar hemorragias agudas, detectar ossificações heterotópicas, bursites hemorrágicas, hemorragias inter e intramusculares, ou ainda derrame e hiperplasia sinovial. Já a detecção de sinovite pode requerer a utilização de doppler, para que seja detectada a hipervascularização. Pode assim ser usada como um exame de imagem complementar na avaliação da progressão da doença, para avaliar a resposta das hemorragias ao tratamento, e para realizar a monitorizarão de injeções intra-articulares. 
h. Tratamento;
Tratamento da Hemofilia A 
Antigamente, os hemofílicos A eram tratados com crioprecipitado. Este componente do sangue é preparado pelo descongelamento do plasma a 4º C, sendo retirado o sobrenadante e ressuspendendo o precipitado em 30-50 ml de plasma. 
O que precipita no fundo da bolsa é um concentrado rico em fibrinogênio, fator VIII, fvW, fator XIII e fibronectina. Uma única unidade de crioprecipitado contém metade da quantidade de fator VIII de uma bolsa de plasma fresco congelado, em um volume dez vezes menor. Contudo, para tratar o hemofílico, muitas bolsas de crioprecipitado eram necessárias (cada uma vem de um doador diferente), aumentando muito a chance de infecções transmitidas por componentes do sangue (ex.: HIV). 
Isso fez com que atualmente existam muitos hemofílicos infectados pelo HIV (cerca de 50% daqueles politransfundidos no passado) e com hepatopatia crônica por vírus B ou C (10-20%).
Atualmente, não se usa mais o crioprecipitado para tratar o hemofílico A, pois temos disponível o fator VIII purificado (com inativação de agentes infecciosos por detergentes ou calor) e o fator VIII recombinante. No primeiro, o preparado é feito a partir de plasma de cerca de 10.000 doadores, passando por uma série de técnicas inativadoras de vírus. Nos EUA, o pool de doadores submete-se a screening para vírus da hepatite A, B e C e HIV (através de PCR). O fator VIII recombinante é obtido a partir de células de cabras geneticamente preparadas.
A reposição dos preparados de fator VIII nos hemofílicos A está indicada sempre que houver hemorragia no preparo pré e pós-operatório. A dose deve ser calculada de modo a manter a atividade do fator VIII entre 15-20% nos sangramentos leves, entre 25-50% nas hemartroses ou sangramentos de moderada gravidade e, ainda, em torno de 50% na hemorragia intracraniana e no preparo cirúrgico. A dose do hemoderivado deve ser administrada duas vezes ao dia e por um período de 3-14 dias, dependendo da gravidade do quadro. No pós-operatório, a duração da reposição é de 10-14 dias, para garantir uma cicatrização adequada. 
Terapia Adjuvante – Nos casos de hemorragia branda, podemos utilizar o DDAVP (desmopressina), que tem como efeito principal aumentar a atividade do fator para 5-10% (4-6 vezes). Os antifibrinolíticos (EACA, ácido tranexâmico) podem ser usados como adjuvantes antes de procedimentos na cavidade oral. A atividade fibrinolítica é maior nas mucosas, portanto o sangramento mucoso responde melhor a estes medicamentos. A dose é a mesma descrita para a doença de von Willebrand. Vale ressaltar que os antifibrinolíticos são contraindicados na vigência de hematúria: pela chance de formar coágulos obstrutivos do sistema uroexcretor
Esse medicamento é utilizado no tratamento das intercorrências hemorrágicas em indivíduos com hemofilia A leve e doença de von Willebrand (exceto tipo 3 e subtipo 2B, ou nos casos em que não se observa resposta adequada). → pode ser usado na emergência.
Tratamento da Hemofilia B 
O tratamento no passado era a base da reposição de plasma fresco congelado, uma vez que o crioprecipitado não contém fator IX. O concentrado do complexo protrombínico parcial (Prothromplex) contém os fatores II, IX e X da coagulação, sendo uma opção terapêutica. Contudo a presença de alguns fatores ativados neste concentrado pode levar a eventos tromboembólicos. 
Atualmente, a terapêutica de escolha para a hemofilia B é a reposição de fator IX purificado e de fator IX recombinante
0. Sobre a doença de Von Willebrand:
a. Definição;
A doença de von Willebrand (dvW) é a desordem hemorrágica hereditária mais comum, afetando 1% da população (pelo Cecil) ou 1 em cada 800 indivíduos (pelo Harrison).
b. Etiologia (padrão genético e herança);
A doença de von Willebrand (DvWB) é a desordem hemorrágica hereditária mais comum, afetando 1% da população (pelo Cecil) e 1 em cada 800 indivíduos (pelo Harrinson).
A desordem é herdada quase sempre com padrão autossômico dominante, ou seja, a história familiar geralmente é positiva. Existem três tipos da DvWB, sendo mais comuns os Tipos 1 e 2.
c. Classificação;
Na Dv WB Tipo 1, responsável por 80% dos casos, há uma redução leve a moderada nos níveis plasmáticos do fator (50% de atividade ou 0,5mg/dL).
Na DvWB Tipo 2, os níveis plasmáticos são normais, porém há um defeito qualitativo do fator ou no tamanho dos multímeros. A doença pode ser dividida em Tipo 2A, que apresenta deficiência dos multímeros de peso alto e intermediário, ou Tipo 2B, no qual somente os multímeros de alto peso encontram-se deficientes, simplesmente por terem uma adesão exagerada às plaquetas. O resultado é a formação de agregados plaquetários que são rapidamente depurados do plasma. Neste caso, pode haver também trombocitopenia.
A DvWB Tipo 3 é raríssima. Nesta situação temos ausência quase total do FvW com atividade do fator VIII muito baixa no sangue. É o único tipo de herança autossômica recessiva e que se manifesta com diátese hemorrágica grave (semelhante à hemofilia).
d. Fisiopatologia;
Ausência do FVW causando deficiência na hemostasiaprimária. Em casos graves deficiência também no fator VII.
e. Manifestações clínicas;
De acordo com a Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), os eventos hemorrágicos que podem sugerir a presença da DVW são:
 •	 epistaxe prolongada sem história de trauma prévio, que não cessa após 20 minutos com compressão local ou que leva à anemia ou que requer transfusão sanguínea. Devem-se considerar, ainda, as epistaxes que necessitam de intervenção médica ou que recorrem após cauterização;
 •	 sangramentos cutâneos ou equimoses que surgem após traumatismo mínimo ou mesmo sem trauma aparente, ou que necessitam de tratamento médico;
 •	 sangramento prolongado em ferimentos cortantes, com duração igual ou superior a 15 minutos, que necessitam de intervenção médica para cessar ou que recorrem espontaneamente dentro de sete dias; 
•	 sangramento oral, como gengivorragia, ou após erupção dentária ou ferimentos cortantes em lábios ou língua, que necessitam de tratamento médico ou que recorre nos sete dias subseqüentes;
 •	 hemorragia gastrointestinal, que requer avaliação médica ou que causa anemia, aguda ou crônica, não explicada por lesão local;
 •	 sangramento prolongado ou recorrente após exodontia ou cirurgia, como amigdalectomia e adenoidectomia, necessitando de avaliação médica;
•	 menorragia não associada a problemas uterinos; este sintoma é mais significativo quando a menorragia teve início desde a menarca, ou produz anemia, ou necessita de tratamento médico;
 •	 sangramento prolongado de outras superfícies cutâneas ou mucosas, que requeira tratamento médico. 
f. Diagnóstico;
Os achados laboratoriais da triagem hemostática são: 
1- Tempo de Sangramento (TS) prolongado; 
2- PTTa alargado (pela deficiência secundária parcial do fator VIII); 
3- Demais provas da hemostasia normais.
A confirmação diagnóstica é feita pelos seguintes testes: 
(1) medida da atividade do fvW pelo Teste da Ristocetina; 
(2) medida do antígeno do fvW por métodos sorológicos (ELISA). 
A ristocetina é capaz de induzir agregação plaquetária em plasma rico em plaquetas de indivíduos normais. Este antimicrobiano induz a aglutinação de plaquetas inativas usando como “ponte” o fvW (em vez do fibrinogênio). Na dvW, a agregação plaquetária pela ristocetina está especificamente prejudicada. Assim, na dvW Tipos 1 e 3 (distúrbios quantitativos), tanto a dosagem do fvW quanto o teste da ristocetina estarão reduzidos, ao passo que na dvW Tipo 2 (distúrbio primariamente qualitativo), o teste da ristocetina estará muito mais alterado que a dosagem do fvW
Esses exames podem ser subdivididos em testes de triagem, testes confirmatórios e testes especiais. Os exames com maior utilidade para o diagnóstico da DVW são: o estudo funcional do FVW por meio da sua atividade de co-fator de ristocetina (FVW:RCo), o teste imunológico para o FVW (FVW: Ag) e o teste que avalia a função do FVIII (FVIII:C). 
Cofator Ristocetina A determinação do FVW:RCo requer o emprego de plasma diluído em diferentes concentrações, além de quantidade padronizada de ristocetina e plaquetas. A quantidade de ristocetina deve ser elevada em relação ao FVW para propiciar alta estimulação. Uma curva padrão, feita com plasma de referência, relaciona a diluição com a amplitude de agregação, permitindo a comparação com os resultados do paciente para quantificar a atividade do FVW, ou seja, o FVW:RCo. O FVW:RCo é baixo em todos os tipos de DVW. O teste pode ser realizado em plasma que tenha sido congelado e descongelado, e as plaquetas normais podem ser frescas ou fixadas com formalina. 20 
Antígeno do Fator de von Willebrand O teste ideal para determinação do FVW:Ag é por meio da técnica de ELISA, que emprega anticorpos contra a proteína para medir sua quantidade total no plasma. Os níveis de FVW:Ag serão baixos nos tipos de DVW quantitativos (tipos 1 e 3) e normais ou limítrofes no tipo qualitativo de DVW (tipo 2). A determinação do FVW: Ag NÃO mede a função do FVW, que deve ser realizada por intermédio da determinação do FVW:RCo. 
Determinação da Relação entre FVW:RCo/FVW:Ag A determinação da relação FVW:RCo/FVW:Ag orienta quanto à presença de uma anormalidade quantitativa ou qualitativa (funcional). Quando esta relação é igual ou superior a 0,7, significa que há proporcionalidade entre função e quantidade do FVW, sugerindo o diagnóstico de DVW tipo 1. Quando esta relação é inferior a 0,7, existe desproporcionalidade entre a quantidade do FVW e a sua função, o que sugere o diagnóstico de DVW tipo 2. 
Agregação Plaquetária Induzida pela Ristocetina No teste da agregação plaquetária induzida pela ristocetina (Ristocetin Induced Platelet Agregation – RIPA), a ristocetina é adicionada ao plasma rico em plaquetas do paciente, visando avaliar a afinidade do FVW pelas plaquetas. Existem duas modalidades deste teste. Numa delas, adicionam-se concentrações progressivamente maiores de ristocetina, com a finalidade de ser determinada a menor concentração que produz agregação plaquetária. Na outra, a ristocetina é empregada nas concentrações de 1,2 e 0,6mg/dl: a concentração mais alta sempre estimula a agregação plaquetária do plasma normal rico em plaquetas e a menor concentração nunca estimula a agregação plaquetária do plasma normal rico em plaquetas. O uso da menor concentração tem a finalidade de observar 21 a tendência de resposta exagerada a este agregante, que ocorre na DVW subtipo 2B. A RIPA é normal ou discretamente reduzida no tipo 1. No subtipo 2A a RIPA está diminuída (hipoagregante), ou seja, há necessidade de maiores concentrações de ristocetina para induzir a agregação plaquetária. Já no subtipo 2B, assim como na pseudo-DVW (ou DVW tipo plaquetário), a RIPA está aumentada, de modo que menores concentrações de ristocetina levam à agregação plaquetária (hiperagregação). Testes de mistura de plasma/plaquetas são necessários para a distinção entre DVW subtipo 2B e pseudo-DVW. Na DVW subtipo 2B, a adição de plaquetas normais ao plasma de um paciente resulta em RIPA hiperagregante, o que não se observa na pseudo-DVW. Outra possibilidade para diferenciar a pseudo-DVW do subtipo 2B é a adição de crioprecipitado que, por conter elevadas concentrações de FVW, leva à agregação plaquetária espontânea do plasma rico em plaquetas dos pacientes com pseudo-DVW, mas não nos pacientes com DVW subtipo 2B. 
Teste de Ligação do Fator de von Willebrand ao Colágeno O teste de ligação do FVW ao colágeno (FVW:CB) reflete também a função do FVW. Este teste é bastante utilizado na Austrália e parte da Europa, não tendo se difundido muito nos Estados Unidos nem no Brasil. Em princípio, o FVW:CB é reduzido em todos os tipos de DVW (defeitos quantitativos e qualitativos). Porém, são descritos casos de DVW subtipo 2M com FVW:CB normal, de modo que a disparidade entre os resultados do FVW:RCo e do FVW:CB poderia ser utilizada para subtipagem diagnóstica, especialmente quando a análise multimérica não puder ser realizada. 22 
Teste de Ligação ao FVIII O teste de ligação ao FVIII (FVW:FVIIIB) é determinado por meio do método ELISA, sendo importante para o diagnóstico de DVW subtipo 2N. Neste subtipo de DVW, a ligação é praticamente ausente. Pacientes heterozigotos apresentam níveis intermediários. Pacientes com tipo 1 e 2 (que não subtipo 2N) apresentam valores normais. 
Análise Multimérica A análise da estrutura do FVW, por intermédio de eletroforese em gel, permite a demonstração da migração diferencial dos diversos multímeros do fator, que possuem diferentes tamanhos. Esta avaliação auxilia a diferenciação entre os diversos tipos/subtipos da doença: a) Tipo 1 – todos os multímeros estão presentes, porém em quantidades reduzidas. b) Tipo 2 – os grandes multímeros encontram-se ausentes, exceto no subtipo 2M, que apresenta padrão multimérico semelhante ao tipo 1. c) Tipo 3 – apresenta redução importante ou ausência dos multímeros do FVW. 
g. Tratamento;
O tratamento da DVW tem por objetivo elevar as concentrações plasmáticas da proteína deficiente quando da ocorrência de manifestaçõeshemorrágicas ou antes da realização de procedimentos invasivos. Com isso, procura-se corrigir as duas anormalidades hemostáticas: (1) a adesão e a agregação plaquetárias, que necessitam dos multímeros de peso molecular mais elevado, e (2) os baixos níveis do FVIII, que requerem o FVW como proteína transportadora. Em geral, o nível do FVIII é o melhor preditor em caso de hemorragias relacionadas a procedimentos cirúrgicos e em tecidos moles, enquanto que a normalização do TS é um indicador de tratamento adequado para os sangramentos mucosos. 
As opções terapêuticas para o tratamento da DVW incluem o uso de medidas locais, a desmopressina (DDAVP), o emprego de concentrados comerciais que contenham FVIII/FVW e as medidas auxiliares.  
7.1 Medidas Locais
 Na DVW, assim como em qualquer doença hemorrágica, a compressão local prolongada (5-10 minutos) de lesões menores pode ser útil e ter poder hemostático. A cauterização não é recomendada. O selante de fibrina pode ser utilizado em procedimentos cirúrgicos, principalmente na cavidade oral. Bochechos com agentes antifibrinolíticos podem ser também utilizados em procedimentos odontológicos. 
7.2 Desmopressina 
A desmopressina (1-deamino-8-D-arginina vasopressina ou DDAVP) é um análogo sintético da vasopressina (hormônio antidiurético), que produz aumento das concentrações plasmáticas do FVIII e FVW autólogos, geralmente sem provocar importantes efeitos colaterais quando empregada em indivíduos normais ou pacientes com hemofilia A leve ou DVW. Por não atuar sobre os receptores V1 da vasopressina, a desmopressina não provoca vasoconstrição, hipertensão arterial, contrações uterinas e cólicas abdominais. Contudo, por ser agonista seletivo dos receptores V2 da vasopressina, a desmopressina tem efeito antidiurético. 
Admite-se que a desmopressina eleve os níveis do FVW plasmático por meio da indução da secreção do conteúdo dos grânulos de estoque da célula endotelial (corpos de Weibel-Palade). Embora o mecanismo de incremento do FVIII seja menos claro, é aceito que esteja relacionado com a função de transporte realizada pelo FVW secretado. 
A desmopressina pode ser administrada por vias subcutânea, intravenosa ou intranasal. A dose recomendada para uso intravenoso, em infusão lenta de 30 minutos, é de 0,3µg/kg, diluída em 50-100ml de solução salina. A dose recomendada para uso subcutâneo é a mesma (0,3µg/kg), porém empregando-se a apresentação da desmopressina de alta concentração (15-20mcg/ampola). Para aplicação intranasal, a dose recomendada é de 300µg para adultos e de 150µg para crianças. A utilização das vias subcutânea e intranasal são convenientes para o tratamento de hemorragias de gravidade leve a moderada em nível domiciliar, embora não sejam, ainda, disponibilizadas pelo Ministério da Saúde (anexo B). Após 30 a 60 minutos da administração da desmopressina (intravenosa, subcutânea ou intranasal), as concentrações plasmáticas do FVIII e do FVW aumentam de três a cinco vezes em relação aos valores basais. Em geral, o padrão de resposta ao teste da desmopressina é semelhante numa mesma família, o que pode servir de orientação quanto ao tipo de resposta que apresentarão outros familiares, sem a necessidade de submetê-los ao teste terapêutico. Como nem todos os pacientes apresentam resposta à infusão da desmopressina, recomenda-se que uma dose-teste desse fármaco seja administrada no momento do diagnóstico ou quando se planeja um tratamento eletivo, visando estabelecer o padrão de resposta e prever a eficácia clínica. Previamente à infusão da desmopressina e uma hora após, devem ser colhidas amostras de sangue para a quantificação do FVIII:C, do FVW:Ag e FVW:RCo, visando mensurar o pico pós-infusão. Recentemente, foi preconizada também uma coleta tardia (quarta hora pós-infusão), com a finalidade de se avaliar a taxa de depuração do FVW. Diante de possíveis dificuldades da realização dos testes antes da infusão e em uma e quatro horas após, recomenda-se a realização dos mesmos apenas antes e uma hora após a infusão. A pressão arterial e o pulso devem ser aferidos durante a dose-teste e até duas horas após a infusão.
Uma vez que o incremento das concentrações plasmáticas dos fatores tem duração de oito a dez horas, quando necessário, a desmopressina deveria ser administrada a cada 12 e 24 horas. Embora alguns pacientes desenvolvam taquifilaxia, as administrações da desmopressina podem ser repetidas de duas a quatro vezes, mas o ideal é controlar os níveis plasmáticos do FVIII para adequar as administrações subseqüentes. De modo geral, os efeitos colaterais da desmopressina são comuns e leves, correspondendo à taquicardia, à cefaléia e ao rubor facial. A ocorrência de hiponatremia é rara, desde que seja evitada a ingestão de grandes quantidades de líquidos. Porém, podem ocorrer crises convulsivas secundárias à intoxicação hídrica, o que torna necessário e importante o controle de peso, particularmente em crianças pequenas que recebem tratamentos repetitivos. Por isso, a administração de desmopressina em crianças menores de 3 anos deve ser realizada com cautela. Embora não existam casos relatados de eventos trombóticos em pacientes com DVW que tenham utilizado desmopressina, esta deve ser evitada em pacientes com doença coronariana instável e/ou nos indivíduos idosos com doença aterosclerótica, devido a relatos de infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral em indivíduos com hemofilia e uremia. A desmopressina é contra-indicada em pacientes com hipertensão e com história de convulsões. A desmopressina é mais efetiva nos pacientes com DVW tipo 1. Nos outros subtipos, a resposta é variável. No subtipo 2A há incremento do FVIII, sem, contudo, haver alteração do TS. No subtipo 2B e na DVW tipo plaquetário ou pseudodoença de von Willebrand, a desmopressina é contra-indicada devido ao risco de ocorrência de plaquetopenia transitória. Entretanto, existem relatos de uso de desmopressina em pacientes com subtipo 2B sem a ocorrência de sangramentos ou fenômenos vasoclusivos. No subtipo 2M, o padrão de resposta é variável e a decisão do emprego da desmopressina dependerá do tipo de resposta à infusão-teste. A desmopressina no subtipo 2N resulta em altas concentrações do FVIII, embora o mesmo tenha meia-vida curta. Os pacientes com tipo 3, em geral, não respondem à desmopressina. 
7.3 Tratamento de Reposição com Concentrado de Fator
 A terapia de reposição está indicada aos pacientes que NÃO respondem à desmopressina ou quando as concentrações alcançadas após o uso dessa droga são inadequadas para a situação em questão. O emprego de concentrados comerciais contendo grandes concentrações de FVIII e de FVW permite a obtenção de níveis plasmáticos elevados desses fatores após sua administração. Além disso, observa-se um incremento mantido do FVIII, maior do que o calculado pelas doses infundidas, em decorrência do efeito estabilizador do FVW exógeno sobre o FVIII endógeno. Alguns estudos epidemiológicos mostram que esses altos níveis do FVIII apresentam risco para trombose venosa profunda no período pós-operatório. 
Em cirurgias, recomenda-se monitorar o FVIII:C a cada 12 horas, no dia da cirurgia e diariamente a partir do primeiro dia de pós-operatório, visando mantê-lo em valores inferiores a 100UI/dL (100%), uma vez que o aumento dos níveis plasmáticos do FVIII:C, superior ao calculado e em valores acima do normal, pode se associar à ocorrência de eventos tromboembólicos. Nos casos de sangramento não controlado, apesar do uso adequado do concentrado de fator, especialmente quando também há TS aumentado, pode-se tentar a transfusão de plaquetas, após a administração do concentrado de fator. Geralmente é necessário em pacientes com DVW tipo 3, que apresentam baixos níveis de FVW intraplaquetário. Isso enfatiza o importante papel do FVW plaquetário no estabelecimento e na manutenção da hemostasia primária. A Tabela 4 apresenta as doses de concentrados comerciais de FVIII/FVW recomendadas para o tratamento de episódios hemorrágicos. 
7.4 Drogas AuxiliaresAs drogas antifibrinolíticas retardam a lise dos coágulos por saturar os sítios ligantes de fibrina presentes no plasminogênio. Dessa maneira, impedem a ligação do plasminogênio à fibrina, tornando-o não-disponível no coágulo formado. O ácido Epsilon Amino CApróico (EACA, 50mg/kg/dose, quatro vezes ao dia, V.O.) e o ácido tranexâmico (15-20mg/kg/dose, três vezes ao dia., V.O.) são os antifibrinolíticos mais freqüentemente empregados. Os antifibrinolíticos são bastante eficazes para controlar sangramento na mucosa oral, epistaxes, menorragias e após extração dentária. Podem ser utilizados como tratamento único, em sangramentos de menor gravidade nestes locais, ou associados à desmopressina ou ao concentrado de fator, para sangramentos mais graves em pré e pós-operatório. Embora sejam utilizados mais frequentemente por via oral, os antifibrinolíticos podem também ser administrados pelas vias intravenosa e tópica. São contra-indicados nos casos de hematúria e apresentam o risco de precipitar eventos vasoclusivos nos pacientes em estado pró-trombótico. As associações estrógeno-progesterona elevam os níveis plasmáticos de FVW, mas com padrão de resposta variável e não-previsível, não sendo empregados com finalidade terapêutica. Porém, são úteis ao reduzir a intensidade das menorragias em mulheres com DVW. Até mesmo em baixas doses, as pílulas combinadas de estrógeno-progesterona diminuem a proliferação endometrial e podem ser suficientes para controlar hemorragias leves. 
Combinações com doses mais altas podem ser utilizadas quando não há controle com as doses mais baixas. As pílulas podem ser administradas continuamente durante vários meses para reduzir a frequência das menstruações. O uso de estrógeno intravenoso, tal como Premarin® 25mg a cada quatro horas por até seis doses, pode ser administrado para suspender uma menorragia grave. Anéis vaginais ou DIU com liberação de estrógeno e progesterona, ou progesterona somente, são bem tolerados em mulheres mais maduras. Histerectomia pode ser indicada para mulheres com menorragia persistente e que completaram seu planejamento familiar.