UCT 17- SP4 Infecções e suas complicações

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SP4 - Infecções e suas complicações
Pacientes Covid-19:
· No início do ano de 2020;
· Admitidos em estado grave;
· Com insuficiência respiratória marcante, rapidamente progressiva;
· Com pouca resposta a todas as possíveis abordagens ventilatórias conhecidas.
· Quadro pneumônico que respondia muito mal ao suporte ventilatório e às medidas terapêuticas usuais, até então empregadas frente a outros casos de pneumonias virais.
· Evoluiam gravemente, mesmo submetidos a estratégias ventilatórias agressivas e diversas.
· Deveria haver algo a mais para justificar a hipoxemia, e que esta não estava somente relacionada com a mecânica ventilatória.
Possibilidades de mecanismos envolvidos no quadro de Covid-19
· Há uma dificuldade no transporte de oxigênio aos tecidos? 
· Seria uma alteração na molécula de hemoglobina?
· Seria uma alteração do efeito Bohr ou Haldane? 
· O sangue não estaria chegando até os alvéolos para ser oxigenado? 
· Haveria uma trombose na microcirculação pulmonar ou sistêmica, aumentando o efeito espaço morto? 
· A doença levava a uma alteração da vasoconstrição pulmonar fisiológica em resposta à hipóxia, aumentando o efeito Shunt? 
· Haveria uma alteração na difusão dos gases através da membrana alvéolo capilar causada por uma inflamação ocasionada pelo vírus ou pelo processo inflamatório e edema resultante da agressão? 
Achados laboratoriais
· Consumo de fatores de coagulação;
· Aumento da fibrinólise.
· Aumento do d-dímero
Ou seja, uma boa parte dos pacientes desenvolviam um quadro de Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) com um amplo espectro de manifestações clínicas e de difícil tratamento, prevenção e com eventuais manifestações hemorrágicas. 
Discussão
Palavras desconhecidas: Efeito Bohr, Efeito Haldane, Efeito shunt;
CIVD:
· Etiologia e Fisiopatologia - Possível relação com doenças infecciosas (crianças meningite meningocócica), sepse bacteriana, choque, alteração no início da cascata da coagulação, tríade de Virchow (aumento da estase);
· Quadro clínico - Possíveis etiologias: TVP, TEP, AVC, IAM, fatores de coagulação; depende do órgão acometido - vasoconstrição?
· CIVD - Quando ocorre na gestante? Qual a complicação? (Síndrome de Help - Hemólise, elevação de enzimas hepáticas, plaquetopenia);
· Prevenção - Profilaxia medicamentosa;
· Diagnóstico - D-dímero aumentado, hemograma, plaquetograma (plaquetopenia?), coagulograma
· Prognóstico e complicações - Muito ruim.
Perguntas:
1. Explique sobre os seguintes efeitos:
a. Efeito Bohr - A liberação do O2 pela Hb é aumentada quando o pH diminui ou quando a pCO2 está aumentada. Ambos resultam na redução da afinidade da Hb pelo O2 e, com isso, em um deslocamento da curva de dissociação do O2 para a direita (Figura 2). Essa alteração recebe o nome de Efeito Bohr. O aumento do pH ou uma redução da concentração de CO2 resultam em maior afinidade pelo O2 e em um deslocamento da curva para a esquerda. A presença de pCO2 elevada e o pH baixo ocorrem nos capilares dos tecidos que consomem O2, enquanto que a presença de baixa pCO2 e pH mais elevado ocorre nos pulmões. A resposta da Hb a estas pequenas alterações a torna um eficiente transportador de O2.
	HbO2 + H+ ⇄ H+O2 + O2 (solta o O2 e forma próton Hb)
	Hb + CO2 ⇄ H2CO3 + O2 (se solta do O2 e forma a carboxihemoglobina)
b. Efeito Haldane
O transporte de O2 facilita a liberação de CO2 pela hemoglobina. Isto é conhecido como Efeito Haldane
QUANDO O OXIGÊNIO SE LIGA À HEMOGLOBINA, O DIÓXIDO DE CARBONO É LIBERADO (O EFEITO HALDANE) AUMENTANDO O TRANSPORTE DE DIÓXIDO DE CARBONO
Antes, neste Capítulo, apontamos que o aumento do CO2 sanguíneo desloca o O2 da hemoglobina (o efeito Bohr), o que é fator importante para aumentar o transporte de O2. O inverso também é verdadeiro: a ligação do O2 com a hemoglobina tende a deslocar CO2 do sangue. Na verdade, esse efeito, denominado efeito Haldane, é quantitativamente bem mais importante, na promoção do transporte de CO2 do que o efeito Bohr na promoção do transporte de O2.
O efeito Haldane resulta do simples fato de que a combinação do O2 com hemoglobina, nos pulmões, faz com que a hemoglobina passe a atuar como ácido mais forte. Assim se desloca o CO2 do sangue para os alvéolos de duas maneiras. Em primeiro lugar, quanto mais ácida a hemoglobina, menos ela tende a se combinar com o CO2, para formar carbaminoemoglobina, deslocando, assim, grande parte do CO2 presente na forma carbamino do sangue. Em segundo lugar, a maior acidez da hemoglobina também faz com que ela libere muitos íons hidrogênio que se ligam aos íons bicarbonato para formar ácido carbônico, que, por sua vez, o se dissocia em água e CO2, e o CO2 é liberado do sangue para os alvéolos e, finalmente, para o ar.
A Figura 41-15 demonstra, quantitativamente, a significação do efeito Haldane, no transporte de CO2 dos tecidos para os pulmões. A figura mostra pequenas porções de duas curvas de dissociação do CO2: (1) quando a Po2 é de 100 mmHg, como ocorre nos capilares sanguíneos dos pulmões; e (2) quando a Po2 é de 40 mmHg, como ocorre nos capilares teciduais. O ponto A mostra que a Pco2 normal de 45 mmHg nos tecidos faz com que 52 volumes percentuais de CO2 se combinem com o sangue. Quando entram nos pulmões, a Pco2 cai para 40 mmHg, e a Po2 sobe para 100 mmHg. Se a curva de dissociação do CO2 não se desviasse devido ao efeito Haldane o conteúdo de CO2 do sangue cairia apenas a 50 volumes percentuais, o que representaria perda de apenas 2 volumes percentuais de CO2. Entretanto, o aumento da Po2, nos pulmões, diminui a curva de dissociação do CO2 da curva superior para a curva inferior da figura, de maneira que o conteúdo de CO2 cai para 48 volumes percentuais (ponto B). Isso representa perda de mais 2 volumes percentuais de CO2. Assim, o efeito Haldane praticamente duplica a quantidade de CO2 liberada do sangue, nos pulmões e praticamente duplica a captação de CO2 nos tecidos.
c. Efeito Shunt - O efeito shunt acontece quando essa relação está desequilibrada e a perfusão excede a ventilação, causando hipoxemia (baixo conteúdo e pressão de oxigênio no sangue). Quando o desequilíbrio tem taxas baixas, de até 5%, diz-se que é um shunt fisiológico, sem danos maiores, sendo aceitável dentro de uma margem de erros. Mas, em casos severos, excedendo 50%, o shunt pulmonar pode provocar lesões graves nos tecidos e até risco de morte
2. Sobre CIVD:
a. Definição;
A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é, atualmente, definida como uma síndrome adquirida, caracterizada pela ativação difusa da coagulação intravascular, levando à formação e deposição de fibrina na microvasculatura
A deposição de fibrina pode levar à oclusão dos vasos e consequente comprometimento da irrigação sanguínea de diversos órgãos, o que, em conjunto com alterações metabólicas e hemodinâmicas, contribui para a falência de múltiplos órgãos. O consumo e consequente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas, resultantes da contínua atividade procoagulante, pode levar a sangramento difuso, o que frequentemente é a primeira manifestação notada.
b. Etiologia;
c. Fisiopatologia Em linhas gerais, pode-se dizer que a deposição sistêmica de fibrina é resultado da geração de trombina, mediada pelo complexo fator tissular/fator VII ativado (FT/ FVIIa) e da inibição ou disfunção dos anticoagulantes naturais (antitrombina [AT], proteína C [PC], proteína S [PS] e inibidor da via do fator tissular [TFPI]). Em adição, a inibição da atividade fibrinolítica pelo aumento dos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio do tipo 1 (PAI-1) resulta em remoção inadequada de fibrina, contribuindo, dessa forma, para a trombose da microvasculatura. Citocinas, principalmente a interleucina-6, têm ação central nesse processo (Figura 2). A ativação sistêmica da coagulação promove não somente deposição de fibrina e trombose, mas também, consumo e consequente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas, o que, freqüentemente, resulta em manifestações hemorrágicas. No conjunto, esses mecanismos fisiopatológicos explicam a ocorrênciasimultânea de trombose e sangramento na CIVD (Figura 3). Nesse ponto, deve ser salientado que, não obstante as manifestações hemorrágicas sejam freqüentemente observadas ao exame clínico, é a trombose microvascular que, provavelmente, mais contribui para a disfunção de órgãos-alvo e mortalidade associadas à CIVD
Inflamação e coagulação. A relação existente entre inflamação e coagulação é inquestionável. A reação inflamatória ativa a coagulação sangüínea por promover a expressão de fator tissular no espaço intravascular, eliciar a expressão de moléculas de adesão de leucócitos na parede vascular, diminuir a atividade fibrinolítica e a função da via anticoagulante da PC(6). As citocinas são importantes mediadores dessas alterações e seu papel no desenvolvimento da CIVD vem se tornando cada vez mais claro. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica, secundária a infecções e lesões teciduais extensas, é mediada por diversas citocinas capazes de ativar a coagulação in vitro. Diferentes investigações demonstraram que o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) é o primeiro a se elevar, seguido da elevação dos níveis plasmáticos de interleucina 6 (IL-6) e interleuchina 1 (IL-1). Estudos envolvendo a administração dessas interleucinas em voluntários saudáveis ou em modelos animais, bem como o uso de anticorpos bloqueando sua ação, sugeriram que a IL-6 é a principal responsável pela geração de trombina, possivelmente por regular a expressão de fator tissular. O papel do TNF-α na ativação da coagulação é relacionado à sua capacidade de induzir o aumento da IL-6. Adicionalmente, o TNF-α parece ser o principal mediador da depressão da atividade do sistema da PC, por induzir diminuição da expressão de trombomodulina nas células endoteliais (Figura 4). A IL-1 é um potente agonista da de fator tissular in vitro, no entanto, seu papel in vivo ainda é pouco claro e o fato de sua elevação só ocorre depois das principais alterações procoagulantes que seguem a administração de endotoxinas, torna a possibilidade de um papel direto no desenvolvimento da CIVD pouco provável(2, 7, 8). Por outro lado, a ativação descontrolada do sistema de coagulação não resulta apenas em trombose, mas também em inflamação e proliferação celular, mediadas principalmente pela ação da trombina. Assim, estabelece-se uma alça de retroalimentação positiva que, se não controlada, pode progredir, promovendo lesão vascular, falência de múltiplos órgãos e morte. Os mecanismos controladores desse processo ainda não foram completamente elucidados, porém a PC parece ser um importante mediador do controle, o que pode, ao menos em parte, explicar os resultados promissores obtidos com o uso desse inibidor fisiológico da coagulação no tratamento de pacientes sépticos graves(6, 9). O significado clínico da presença da CIVD não é completamente claro. É indiscutível a importância da plaquetopenia e depleção de fatores da coagulação em pacientes com sangramento ou submetidos a procedimentos invasivos. Entretanto, a magnitude da contribuição da deposição de fibrina na tura para a falência de múltiplos órgãos e morte é ainda desconhecida. De qualquer forma, diversas evidências apontam para a contribuição da CIVD em tal processo e uma hipótese atraente é a de que as interações entre coagulação e inflamação, como expostas acima, estejam diretamente envolvidos
d. Quadro clínico - Clinicamente, pode-se observar os sinais de resposta inflamatória sistêmica, como febre, hipotensão, acidose, manifestações de sangramento difuso (petéquias, equimoses, sangramento em locais de punção venosa e cicatriz cirúrgica ou traumática) e sinais de trombose(12). As principais manifestações clínicas são apresentadas na Figura 5. A CIVD é um processo de gravidade progressiva, o que permite caracterizar sua evolução em fases 
e. Prevenção para evolução desfavorável da CIVD
f. Diagnóstico;
Não existe exame laboratorial que isoladamente estabeleça ou afaste o diagnóstico de CIVD, porém a combinação de alterações clínicas e laboratoriais compatíveis e, principalmente, a presença de doença sabidamente relacionada à síndrome permitem diagnóstico confiável na maioria dos casos
Os exames laboratoriais necessários para a confirmação diagnóstica de CIVD são discutidos a seguir. Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de trombina (TT). O prolongamento do TP e do TTPa reflete o consumo dos fatores da coagulação e, portanto, uma fase de ativação franca da coagulação. O resultado normal desses exames não exclui a presença de CIVD, uma vez que, nas fases iniciais da síndrome, não há consumo suficiente de fatores da coagulação para prolongar o TP e o TTPa. Eles são exames amplamente disponíveis e sua realização seriada, diante da suspeita de CIVD, permite avaliar a evolução do quadro assim como a resposta terapêutica. O TT, por sua vez, reflete a hipofibrinogenemia relacionada ao consumo de fibrinogênio, além de alterar-se mediante ação dos produtos de degradação da fibrina/ fibrinogênio (PDFs) sobre o fibrinogênio. Contagem de plaquetas. A contagem de plaquetas inicialmente baixa e, particularmente, a sua queda progressiva são um achado sensível, ainda que pouco específico, para avaliar a evolução da síndrome, uma vez que a agregação plaquetária é conseqüência da geração de trombina. A estabilização da contagem de plaquetas sugere que a formação de trombina tenha cessado.
Observação do esfregaço de sangue periférico. Tem importância nos casos de suspeita de CIVD, à medida que a presença de hemácias fragmentadas (esquizócitos) é indicativa da presença de trombose microvascular
- Score Diagnóstico proposto pela International Society on Thrombosis and Haemostasis (tabela em anexo): 
- > ou = 5: compatível com CIVD → repetir exames diariamente 
- < 5: sugestivo CIVD → repetir exames em 24 a 48h
g. Diagnóstico diferencial
· Microangiopatias trombóticas (ex: púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica);
· Hepatopatia grave;
· Trombocitopenia induzida por heparina;
· Hipofibrinogenemia ou disfibrinogenemia.
h. Prognóstico e complicações
· Complicações isquêmicas
. AVC isquêmico
. TEP
. TVP
. IAM
. IRA
. Necrose de membros
· Complicações hemorrágicas
. AVC hemorrágico
. Sangramento TGI
Prognóstico:
Depende da gravidade da coagulopatia e da condição de base associada. Na sepse e no traumatismo, a coagulação intravascular disseminada é considerada um fator de mau prognóstico.
i. Tratamento.
Evidências seguras que possam fundamentar o tratamento da CIVD ainda são escassas, e a maioria dos tópicos envolvidos em tal tratamento é motivo de controvérsia. No entanto, é de geral aceitação que a pedra angular do manejo da CIVD é o tratamento da doença de base. Enquanto isto se faz, estratégias de “suporte” (administração de fluidos, antibioticoterapia, correção de distúrbios hidroeletrolíticos e do equilíbrio ácido básico, suporte ventilatório e cárdio circulatório) podem ser necessárias
Anticoagulantes. Estudos experimentais mostraram que a heparina pode, pelo menos em parte, inibir a ativação da coagulação relacionada à septicemia e outras causas. Estudos não controlados, envolvendo pacientes com diagnóstico de CIVD sugeriram benefício do uso de heparina, porém tal benefício não foi, até o momento, inequivocamente demonstrado em estudos controlados e incluindo grande número de pacientes. 
Além disso, a segurança do tratamento com heparina em pacientes com risco de sangramento também é motivo de debate. Por outro lado, a profilaxia com heparina pode prevenir o tromboembolismo nos pacientes com CIVD. A administração de doses profiláticas de heparina por via subcutânea ou endovenosa ainda é recomendada em pacientes com CIVD em numerosos centros. Doses maiores devem ser reservadas para pacientes com tromboembolismo ou situações de deposição extensa de fibrina como púrpura fulminante e isquemia acral. Quando se toma a decisão de se utilizar a heparina, tanto a heparina não fracionada como a heparina de baixo peso molecular podem ser administradas.O uso de inibidores da trombina não dependentes da AT, como a hirudina, pode ser benéfico em pacientes com CIVD, porém não existem ainda estudos clínicos envolvendo pacientes com CIVD que autorizem seu uso e o alto risco de sangramento pode ser um fator limitante importante para sua aplicação em tais pacientes.
Transfusão de plasma e plaquetas. Baixos níveis de fatores da coagulação e plaquetas podem aumentar o risco de sangramento na CIVD. No entanto, a transfusão desses produtos não deve ser feita apenas com base em exames laboratoriais, mas também, no quadro clínico do paciente. Não existem estudos bem controlados que provem a eficácia da transfusão “profilática” de plasma e plaquetas, mas ela parece ser uma opção racional para pacientes com sangramento e para aqueles que vão ser submetidos a procedimento invasivo. Reposição de concentrados de fatores da coagulação não está indicada.
Concentrado em inibidores da coagulação. A restauração das vias naturais de anticoagulação parece ser um objetivo terapêutico adequado. A PC é um anticoagulante natural que promove fibrinólise, inibe trombose e inflamação e é um importante modulador desses processos em pacientes sépticos. Bernard et al. demonstraram recentemente num estudo clínico multicêntrico, duplo cego e randomizado (PROWESS), que, em pacientes com septicemia grave e evidências de disfunção de múltiplos órgãos (choque circulatório, acidose, oligúria e hipoxemia), o uso da PC recombinante foi eficiente em diminuir a mortalidade, independente da idade, gravidade da doença, número de órgãos comprometidos, sítio da infecção ou tipo de organismo envolvido. O aumento de risco hemorrágico não atingiu significância estatística, porém deve-se ressaltar que o delineamento desse estudo excluiu pacientes com alto risco de sangramento (hepatopatia crônica, nefropatia crônica diálise-dependente, intervenção cirúrgica recente ou transplante, trombocitopenia [contagem de plaquetas < 30.000/mm3 ] e uso de ácido acetil salicílico [dose maior que 650 mg/dia] até três dias antes do início do estudo). Outros estudos são, portanto, necessários para avaliar a eficácia do tratamento em pacientes com septicemia moderada e leve, sem disfunção de órgãos, e em pacientes sob maior risco hemorrágico. De qualquer forma, o PROWESS forneceu evidências clínicas claras de que novas terapias utilizando agentes com propriedades antiinflamatórias e anti coagulantes, são eficazes em diminuir a mortalidade em pacientes sépticos graves(9, 15). A antitrombina também é um importante inibidor fisiológico da coagulação. Estudos em modelos animais e em humanos (envolvendo pequeno número de pacientes), mostram resultados promissores com o uso de concentrados de antitrombina, porém ainda não foram publicados estudos clínicos adequadamente delineados, que provem sua eficácia a ponto de autorizar seu uso na rotina terapêutica de pacientes com CIVD. Outras modalidades terapêuticas, como anticorpos anti-FT (rNAPc2), TFPI, trombomodulina recombinante e intervenções em nível de citocinas, encontram-se atualmente sob avaliação
3. MINTI
O diagnóstico de Embolia Pulmonar é difícil, porque os sinais e sintomas não são específicos. 
O sintoma mais comum é falta de ar sem explicação. Quando uma EP oculta ocorre com insuficiência cardíaca congestiva franca ou com pneumonia, em geral não há melhora clínica a despeito do tratamento clínico padrão da doença concomitante. Esse quadro é um indicador clínico da possível coexistência de EP. 
A hospitalização por síncope foi associada com uma taxa de 17% de EP de diagnóstico recente em um estudo multicêntrico italiano com 560 pacientes.
A TC do tórax com contraste intravenoso (IV) é o principal exame de imagem para o diagnóstico de EP aguda. 
As “imagens de TC torácica de cortes finos” podem fornecer detalhes primorosos. A TC também proporciona excelentes imagens no plano de quatro câmaras do coração. Quando se estendem os cortes tomográficos para as regiões abaixo do tórax chegando ao joelho, a TVP na pelve e na parte proximal do membro inferior também pode ser diagnosticada por TC. Nos pacientes sem EP, as imagens do parênquima pulmonar podem estabelecer diagnósticos alternativos não evidentes na radiografia de tórax que expliquem os sinais e sintomas de apresentação, como pneumonia, enfisema, fibrose pulmonar, massa pulmonar e patologia aórtica. Algumas vezes, diagnostica-se incidentalmente câncer de pulmão assintomático em estágio inicial.
Angiografia pulmonar 
Geralmente é realizada angiografia pulmonar para doença embólica crônica pulmonar para confirmar o diagnóstico e para o planejamento cirúrgico da endarterectomia pulmonar. Doença embólica pulmonar crônica pode ser sugerida por achados em ATC ou RM, mas o diagnóstico é confirmado pela angiografia pulmonar.. Estes achados são geralmente bilaterais. 
Angiografia pulmonar para EP aguda foi praticamente substituída por TC com múltiplos detectores (TCMD) multislices e agora é muitas vezes relegada a situações de diagnósticos difíceis, em pacientes com TCs de tórax tecnicamente insatisfatórias e àqueles para os quais se planeja um procedimento de intervenção, como trombólise direcionada com cateter. 
Existem ainda algumas vantagens na angiografia pulmonar. Embora não seja perfeita, a angiografia pulmonar é o padrão-ouro. Ela possibilita a visualização das veias pélvicas e da veia cava inferior, fornece os parâmetros hemodinâmicos (pressão pulmonar e do coração direito), bem como uma oportunidade para que a terapia seja realizada no mesmo procedimento (filtro, trombólise). A principal desvantagem da angiografia pulmonar é a sua natureza invasiva, que não só é desconfortável para o paciente, mas tem uma taxa de complicação que inclui arritmias, lesões cardíacas (perfuração), parada cardíaca, insuficiência respiratória, reações ao meio de contraste, hematoma/trombose do acesso e até mesmo a morte.
Radiografia de Tórax 
Com frequência, a radiografia do tórax é normal ou quase normal nos pacientes com EP. Entre as anormalidades bem-estabelecidas estão densidade periférica em forma de cunha geralmente localizada na base da pleura (corcova de Hampton) e aumento do ramo descendente da artéria pulmonar direita (sinal de Palla).
Cintilografia Pulmonar 
A cintilografia pulmonar tornou-se um exame complementar de segunda linha para EP, usada principalmente em pacientes que não toleram o contraste IV. Pequenos agregados particulados de albumina marcada com um radionuclídeo emissor de raios gama são injetados por via IV e ficam retidos no leito capilar pulmonar. A falha de perfusão na cintilografia indica ausência ou redução do fluxo sanguíneo, possivelmente em razão de EP. As cintilografias de ventilação, obtidas com um gás inalado marcado radioativamente, como o xenônio ou o criptônio, aumentam a especificidade da cintilografia de perfusão. As cintilografias de ventilação anormais indicam um pulmão anormal não ventilado, o que enseja possíveis explicações para as falhas de perfusão além da EP aguda, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Uma cintilografia de alta probabilidade para EP é definida quando há duas ou mais falhas de perfusão segmentares na presença de ventilação normal.
Ressonância Magnética 
Com a angiorressonância magnética pulmonar é possível detectar uma grande EP proximal, mas esse não é um exame confiável para EPs menores segmentares e subsegmentares.
Ecografia 
A ecocardiografia não é um exame de imagem confiável para o diagnóstico de EP aguda, visto que é normal na maioria dos pacientes com EP. Entretanto, a ecocardiografia é um recurso diagnóstico muito útil para detectar condições que poderiam simular a EP, como infarto agudo do miocárdio, tamponamento pericárdico e dissecção da aorta. A ecocardiografia transtorácica (ETT) raramente fornece imagens diretas do trombo. Deve-se considerar a realização de ecocardiografia transesofágica (ETE) quando não se dispõe de TC ou quando o paciente apresenta insuficiência renal ou alergia grave ao contraste impedindo a sua administração, apesarde pré-medicação com esteroides em altas doses. Com essa modalidade de imagem, é possível identificar EP na bifurcação da artéria pulmonar, no ramo principal direito ou no esquerdo.