FÁRMACOS OPIÓIDES

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DOR E ANALGÉSICOS 
Dor: Acompanhante incapacitantes de muitas afecções. Experiência subjetiva com forte 
componente emocional. 
 
Analgésico: Substância que alivia ou previne a dor. 
 
Controle da dor: prioridade terapêutica. 
Analgesia = sem dor. 
 
 Nós temos diversos receptores para dor (captam estímulos dolorosos), na nossa pele, nas 
vísceras, nos músculos. Os receptores que captam estímulos dolorosos são chamados de 
nociceptores. Estes estímulos dolorosos são estímulos químicos, como lesão tecidual, liberação de 
bradcinina, liberação de substâncias que estimulam os nociceptores; estímulos térmicos 
(temperatura) e estímulos mecânicos (se a pessoa leva um soco, dependendo da intensidade, 
são ativados os nociceptores. 
 
 Quando os nociceptores forem estimulados, o neurônio é excitado, vai ocorrer a 
despolarização e consequentemente um potencial de ação, para que a mensagem dolorosa 
chegue até o cérebro. Se esta mensagem não chegar ao cérebro, o indivíduo não sentirá dor. O 
potencial de ação (PA) vai passar pelo axônio e vai chegar até na medula, entrando na porção 
posterior (corno posterior) – fibras sensitivas; as fibras motoras saem pela porção anterior. O 
neurônio que está gerando um potencial de ação abrirá o canal de cálcio, havendo a entrada 
de cálcio e estimulação da liberação de neurotransmissor (excitatório) – glutamato (principal); e 
assim induzirá outro potencial de ação aos próximos neurônios, até que a mensagem dolorosa 
chegue ao cérebro. 
 
 VIA DESCENDENTE INIBITÓRIA (fisiológica): se ela é descendente/inibitória ela vai inibir a 
comunicação, teoricamente, é uma via que inibe a dor. É uma modulação da dor. 
 
 Os opióides não são a primeira escolha de analgésicos, são utilizados para dores mais severas, 
como em pacientes com câncer e pós operatórios. 
 
 DOR X NOCICEPÇÃO 
DOR: experiência sensorial e emocional desagradável associada a uma lesão tecidual real ou 
potencial. 
 
NOCICEPÇÃO: mecanismo pelo qual os estímulos periféricos nocivos são transmitidos ao Sistema 
Nervoso Central 
 
 
 
 
 NOCICEPÇÃO 
Um estímulo nocivo (temperatura elevada, lesão tecidual, estímulo mecânico) irá ativar fibras 
nervosas aferentes de músculos, vísceras e pele. 
 
leva o estímulo da periferia para o cérebro 
Nociceptores: localizados em terminações nervosas livres. 
IMPULSOS NERVOSOS SÃO ENVIADOS PARA O SNC. 
 
 FISIOLOGIA DA NOCICEPÇÃO 
 
A imagem acima mostra as terminações nervosas (nociceptores), mostra como eles podem ser 
ativados (estímulos, incluindo desgranulação de mastócitos), gernado um PA; a fibra entra na 
porção dorsal da medula e faz a sinapse com outro neurônio. 
 
 TRANSMISSÃO DA SENSAÇÃO DA DOR 
Existe dois tipos de dor: Dor aguda e dor crônica, que irá depender de qual tipo de fibra nervosa 
irá ser estimulada. 
 Dor aguda: Fibra A delta  são fibras mielinizadas, que conduzem rapidamente o estímulo. 
Aguda e localizável. Se houver o bloqueio das fibras A delta, o indivíduo não sente a dor aguda. 
 Dor crônica: Fibra C  são fibras não mielinizadas.Mais lenta, indistinta e com maior duração, 
profunda, difusa e em queimação. Se houver bloqueio das fibras C o indivíduo não sente a dor 
crônica. 
 
 FIBRAS AFERENTES QUE CHEGAM À MEDULA 
Fibras aferentes nociceptivas  entram na medula espinhal pelas raízes dorsais (porção posterior) 
 substância cinzenta do corno posterior (centro da medula), onde as fibras terminam na 
substância gelatinosa. 
 
* Substância gelatinosa: Região localizada na porção cinzenta da medula (centro) rica em 
receptores opióides e opióides endógenos. 
 
 ATIVAÇÃO DOS NEURÔNIOS NOCICEPTIVOS 
O tecido lesado irá liberar diversas substâncias químicas, que irão estimular os nociceptores que 
irão ativar as fibras nervosas, onde ocorrerá a despolarização, geração de um PA e transmissão 
desse estímulo para outros neurônios, até que a mensagem chegue ao cérebro. 
Uma das substâncias liberadas durante tal sinapse, será o glutamato. 
 
 EFEITO DO GLUTAMATO E ANTAGONISTA DA SUBSTÂNCIA P 
 
 
 
- Antagonista do receptor NMDA: impede a ação do glutamato, com isso o neurônio não irá se 
despolarizar, assim a resposta fica diminuída. 
 
 
 VIA ASCENDENTE: DA MEDULA PARA O CÓRTEX 
 
 córtex 
 
tálamo e sistema límbico 
 
 medula 
 
- Depois da sinapse na medula, o estímulo vai subir; uma porção importante do cérebro para 
estímulos dolorosos é o tálamo, mas o estímulo não para no tálamo, ele segue até o córtex, onde 
vai ser processado o estímulo. 
 
 
 VIA INIBITÓRIA DESCENDENTE 
- Localizada no mesencéfalo, recebe sinapse de outros locais e desce até a medula inibindo a 
sinalização de dor. 
- Os opióides ativam a via inibitória. 
 
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 FÁRMACOS ANALGÉSICOS 
OPIOIDES vieram do ÓPIO = extrato do suco da papoula, contém morfina e outros alcaloides. 
 
 TERMINOLOGIA 
Opiáceos: substâncias naturais contidas na papoula. Ex: morfina, codeína, papaverina e tebaína. 
Opioides: mais abrangente, inclui qualquer substância com atividade semelhante à da morfina, 
seja endógena (endorfina), natural (morfina) ou sintética (fentanila). 
 
*A naloxona é o antagonista opioide, ou seja, antagonista do receptor da morfina. 
*Um efeito adverso muito importante dos opioides é a depressão respiratória. 
 
- Analgésicos opioides naturais: heroína, morfina, codeína, oxicodona e buprenorfina. 
- Analgésicos opioides derivados sintéticos: pentazocina, petidina, fentalina (mais potente, ação 
mais curta) e metadona. 
 RECEPTORES OPIOIDES: 
Existem receptores no nosso corpo para os opioides μ (mi, é o mais importante), δ, κ (kapa), 
ORL1. 
Os opioides agem por ligarem nesses receptores, que estão espalhados pelo nosso corpo. 
Os opioides produzem as seguintes ações, em menor ou maior intensidade, dependendo dos 
receptores que se ligam: analgesia, depressão respiratória, constrição da pupila, redução da 
mobilidade gastrointestinal, euforia, disforia e alucinações, sedação, catatonia e dependência 
física. 
 
Localização dos receptores opioides: neurônios aferentes primários; vias ascendentes; vias 
inibitórias descendentes. 
 
**Por que teríamos receptores para substâncias exógenas (no caso da morfina)????? 
Todo receptor tem que ter um agonista endógeno, uma substância do nosso corpo para ele se 
ligar; no caso dos opioides, as ENDORFINAS são os agonistas endógenos (modulação da 
transmissão nociceptiva). 
Na verdade os receptores opioides são receptores de endorfina. 
 
 OPIOIDES: 
1. Inibem a excitação de terminações nervosas sensitivas na periferia. 
2. Inibem a transmissão no corno dorsal. 
3. Ativam vias descendentes inibitórias. 
 
 
 
Os opioides agem na periferia (1)  inibem a excitação de terminações nervosas na periferia. 
Os opioides também inibem a transmissão no corno dorsal (na medula) e também agem na via 
descendente inibitória. 
 
 1. Inibem a excitação de terminações nervosas sensitivas na periferia. 
Os opioides podem bloquear os neurônios pré-sinápticos, para que o estímulo não passe para o 
neurônio pós-sináptico OU podem bloquear o neurônio pós-sináptico. 
 
 2. Inibem a transmissão no corno dorsal. 
Atuação pré- sináptica: inibe liberação de neurotransmissores das terminações aferentes primárias 
nos neurônios do corno posterior (por meio da inibição dos canais de cálcio). 
Atuação pós-sináptica: reduz excitabilidade dos neurônios no corno dorsal (hiperpolarização do 
neurônio pós-sináptico, por meio da abertura de canais de cloro, bloqueio de canais de sódio e 
abertura de canais de potássio). 
 
 3. Ativam vias descendentes inibitórias. 
Os opioides inibem a liberação do GABA, deste modo o neurônio ativa a via inibitória por meio da 
excitação. 
 
 MECANISMO DE AÇÃO: 
- Indução da abertura de canais de potássio  seo potássio saira célula ficará hiperpolarizada, 
não atingindo o PA.- Inibição da abertura de canais de cálcio VD  se o cálcio não entrar, não há a liberação de 
neurotransmissores, ou seja, o glutamato não sai. 
- Diminuem a excitabilidade neuronal. 
- Efeito inibitório no neurônio. 
 AÇÃO NOS CANAIS DE CÁLCIO: 
O opioide liga-se ao receptor acoplado a proteína Gi (inibitória) e inibe a adenilatociclase, assim 
reduzindo a formação de AMPc e diminuindo o influxo de Ca++, resultando na redução da 
liberação do neurotransmissor. 
 
 PRINCIPAIS USOS CLÍNICOS DOS OPIOIDES: 
- Analgesia 
- Antitussígeno (ex: codeína, não se sabe como agem) 
- Antidiarreico (pois um dos efeitos colaterais é a constipação) 
- Medicação pré-anestésica (efeito inibitório do SNC  causa sedação) 
 
 AÇÕES FARMACOLÓGICAS: 
 Principalmente do SNC e TGI. 
 No SNC: analgesia; euforia; depressão respiratória; depressão do reflexo da tosse; náuseas e 
vômitos. 
 A maioria de todos esses efeitos é mediado pelo receptor μ (mi). 
 ANALGESIA: 
 Dores agudas e crônicas; 
 Dor associada à lesão tecidual, inflamação e câncer. 
*Não se prescreve um opioide para uma dor que pode ser controlada por um AINE´s. 
 EUFORIA: (interessante quando se pensa no efeito analgésico) 
 Contentamento e bem-estar; 
 Diminuição da agitação e ansiedade associados à dor; 
 Pronunciada em pacientes angustiados; 
 Relacionada aos receptores μ. 
 
 DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA 
- Relacionada aos receptores μ; 
- Diminui sensibilidade do centro respiratório à pressão de CO2 arterial (não tem o feedback que 
quando aumenta CO2 aumenta ventilação) e inibição do ritmo respiratório; 
- PRINCIPAL EFEITO ADVERSO DOS OPIOIDES; 
- Mesmo em doses terapêuticas pode causar a depressão respiratória; 
- Causa mais comum de óbito na intoxicação aguda 
 
DEPRESSÃO DO RELEXO DA TOSSE 
- Mecanismo não está claro; 
- Aumento da substituição do –OH da morfina (não precisa saber); 
- Codeína e folcodina: em doses subanalgésicas. 
 
NÁUSEAS E VÔMITOS 
- Em 40% dos pacientes; 
- Ação na área postrema do bulbo; 
- Geralmente desaparecem com a repetição da administração; 
- Metabólito da morfina: morfina-6-glicuronídeo  mais polar e mais potente que a morfina, mas 
não consegue atravessar a área do vômito no bulbo. 
 
CONSTRIÇÃO PUPILAR (miose) 
- Estimulação do nervo oculomotor (receptores μ e κ); 
- Importante para diagnóstico da intoxicação por opioides. 
*Paciente chega no hospital em coma e com depressão respiratória, podendo desconfiar de 
vários medicamentos, porém, a maioria deles causa midríase, e o OPIOIDE CAUSA MIOSE  
administra-se naloxona por via EV. 
 
TGI 
- Aumento do tônus; CONSTIPAÇÃO 
- Diminuição da motilidade; 
- Diminuição do esvaziamento gástrico (pode diminuir a absorção de outros fármacos 
administrados em conjunto). 
 
*Brometo de metilnaltrexona e alvimopan: antagonistas opioides que não ultrapassam a BHE  
diminuem efeitos adversos periféricos dos opioides, como a constipação. 
 
EFEITOS ADVERSOS: 
- Hipotensão; 
- Disforia (ansiedade, depressão e mal-estar); 
- Sedação; 
- Constipação; 
- Retenção urinária; 
- Náusea; 
- Potencial para dependência (vício); 
- Depressão respiratória. 
 A morfina gera broncoconstrição: liberação de histamina, com isso não deve ser usada em 
pacientes asmáticos. 
 
 TOLERÂNCIA – a pessoa toma o fármaco e depois de um tempo a dose não faz mais efeito, sendo 
necessário o aumento da dose. Porém, não se pode aumentar a dose indefinidamente, devido 
ao provável desenvolvimento da dependência e depressão respiratória, por exemplo. 
- Se desenvolve rápido (dessensibilização dos receptores); 
- Rotatividade de fármacos na clínica (troca por outro opioide para não desenvolver tolerância). 
 
 DEPENDÊNCIA 
- A retirada pode causar Síndrome de Abstinência (receptores μ)  a retirada deve ser feita de 
forma gradual; 
- Alguns opioides possuem menor probabilidade de causar dependência, pois agem em 4 
receptores diferentes (ex: codeína, tramadol, buprenorfina); 
- Agonistas μ de ação longa (metadona e buprenorfina)  aliviam sintomas da síndrome de 
abstinência, pois tem menos potencial de causar dependência e promovem uma ação mais 
longa. 
 
 SINTOMAS DE SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA 
- Estágio I: até 8 horas 
ansiedade; suplicando pela droga. 
 
- Estágio II: 8 a 24 horas 
ansiedade, insônia; distúrbios GI; rinorreia; midríase e diaforese. 
 
- Estágio III: até 3 dias 
taquicardia; náusea/êmese; hipertensão; diarreia; febre; calafrios; tremores; convulsões e 
espasmos musculares. 
 
 
NÃO PRESICA SABER OS ESTÁGIOS, SÓ QUESTÃO DE CURIOSIDADE. 
 
 
 
 
 
 GRAVIDADE DOS SINTOMAS DE ABSTINÊNCIA (após suspensão abrupta) 
- Medicamentos de ação mais longa geram menos chance de desenvolver dependência. 
 
 
 FARMACOCINÉTICA 
- Via oral, intratecal, intramuscular, intravenosa; 
- Preparações de liberação lenta; 
- Maioria: considerável metabolismo de primeira passagem(VO) – com isso aumenta-se um pouco 
a dose; 
- Tempo de meia-vida: 3 a 6 horas; 
- Inativação: fígado (conjugação); 
- Eliminação: urina (insuficiência renal); 
- Não usar no período neonatal e nem no parto  recém-nascidos não apresentam a maturação 
de órgãos suficiente para metabolizar os medicamentos. Execeção: petidina; 
- Análogos sem –OH livre na posição 3: metabolizados a morfina. 
 
 ANÁLOGOS CONVERTIDOS A MORFINA 
- Os opioides quando metabolizados geram a morfina, como heroína (gera mais dependência 
por ultrapassar a BHE) e codeína. 
 
 
 SUPERDOSAGEM 
*Dose tóxica/letal ≥ 120mg no adulto. 
- Coma; 
- Depressão respiratória; 
- Constrição pupilar (miose). 
 
NALOXONA  ANTAGONISTA, usado para tratar efeitos adversos, sempre com administração EV. 
 
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES OPIOIDES 
- Não são seletivos. 
 
NALOXONA (VAI COBRAR NA PROVA) 
 Reversão rápida dos efeitos opioides; 
 Pouco efeito em indivíduos normais; 
 Utilizada em casos de superdosagem e para reverter efeitos em recém-nascidos; 
Metabolismo hepático; 
 Efeito de 2-4 horas (administração repetida); 
 Sem efeitos adversos importantes. 
 
 NALTREXONA 
 Ação mais longa (tempo de meia vida de 10 horas); 
 Implante subcutâneo de liberação lenta para viciados. 
 
*BROMETO DE METILNALTREXONJA E ALVIMOPAN não ultrapassam a BHE, são bons para evitar a 
constipação. 
 
 DOR NEUROPÁTICA (neurônios que disparam sem o estímulo) – não se usam opioides 
- Doença neurológica que afeta a via sensitiva; 
- Dor crônica intensa; 
- Não relacionada a lesão de tecido periférico; 
- Alterações no SNC como AVC e esclerose múltipla ou lesões de nervos periféricos; 
- Não se sabe como ocorre. 
 Atividade espontânea dos neurônios sensitivos lesados por expressão exagerada ou 
redistribuição dos canais de sódio VD. Participação SNS. 
 
 TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA – analgésicos tradicionais não funcionam para este tipo de 
dor 
- Opioides em doses elevadas; 
- Antidepressivos tricíclicos; 
- Antidepressivos inibidores da recaptura de noradrenalina e serotonina; 
- Antiepilépticos (gabapentina, pregabalina, carmazepina, ácido volproico, topiramato); 
- Anestésicos locais (lidocaína) – inibe canais de sódio; 
- Antiarrítmicos (tocainida, flecainida). 
 
 FIBROMIALGIA – neurônio modificado 
- Dor musculoesquelética generalizada, fadiga e insônia; 
- Causa desconhecida; 
- Antidepressivos, antiepiléticos, benzodiazepínicose antagonistas de dopamina.