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PK-PD e Ensaios clínicos Farmacocinética e Farmacodinâmica 1 > existe uma relação entre a concentração plasmática de um fármaco e seu efeito. Assim, é possível relacionar a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD). Modelagem PK-PD > a modelagem PK-PD é uma abordagem que considera todos os processos e parâmetros associados à farmacocinética e à farmacodinâmica. Utiliza modelos matemáticos e estatísticos para representar as alterações da concentração ao longo do tempo e as correlaciona com o efeito farmacológico. > sabendo que a farmacocinética de um fármaco pode ser expressa pela curva concentração/tempo e que a farmacodinâmica pode ser expressa pela curva efeito/concentração, é possível relacionar ambas a partir da construção de uma curva efeito/tempo. A curva efeito/tempo permite identificar e prever o curso temporal dos efeitos farmacológicos de um fármaco após a administração de uma determinada dose. Relação direta (simples) entre efeito (resposta) e concentração plasmática: > a evolução temporal da resposta é correspondente à evolução temporal da concentração plasmática. Isso faz com que esses dois parâmetros possam ser representados graficamente de forma linear. > a relação entre a Cp e o efeito de um fármaco apresenta frequentemente um fenômeno de histérese, geralmente “anti-horário”, devido à defasagem temporal entre compartimento plasmático e biofase. Ou seja, é a tendencia do organismo de preservar uma deformação efetuada por um estímulo. > o fármaco pode ser distribuído para compartimentos aonde não vai atuar e aquele onde vai, que é chamado de compartimento efeito. - Caso a distribuição para o compartimento efeito seja lenta, o fármaco se ligará muito lentamente ao seu receptor, atrasando a observação dos efeitos. Onde [F]E = concentração do fármaco no compartimento efeito, o que depende da farmacocinética. Compartimento efeito e defasagem entre curvas de Cp e Efeito: > observa-se no gráfico abaixo que, apesar da concentração plasmática subir, a resposta permanece muito pequena no ponto 1. Isso porque, o fármaco ainda não alcançou o compartimento efeito para uma resposta elevada. No ponto 2, a Cp decai – sendo a mesma que no ponto 1, mas a resposta é muito maior. Isso ocorre porque a concentração no compartimento efeito ainda está subindo, alcançando o pico. Esse mecanismo é chamado de defasagem temporal. > há diferentes possíveis explicações para tal defasagem: a. Desequilíbrio entre a biofase e o compartimento central – que neste caso se refere ao compartimento efeito. b. Metabólitos ativos: caso o metabolito seja responsável (totalmente ou em parte) pelo efeito observado, a cinética lenta para a produção dele (metabolização) prejudica a observação de efeito. Nesse caso, a concentração plasmática já está em decaimento. c. Efeito indireto d. Sensibilização e. Alto tempo de residência no receptor Aplicações da modelagem PK/PD 1. Permite o entendimento dos determinantes da ação de um fármaco 2. Fornece uma base para se monitorar concentrações plasmáticas como indicador de eficácia clínica ou toxicidade 3. Otimização de esquemas terapêuticos 4. Predizer e simular os efeitos de um fármaco (quando mudar a dose/via/posologia) 5. Desenvolvimento racional de novas formulações/ esquemas terapêuticos Relacionado com os estudos pré-clínicos, estabelecendo doses que proporcionem mais chances de sucesso nos estudos clínicos. Desenvolvimento racional de novas formulações/ esquemas terapêuticos: Exemplo 1: desenvolvimento de formulação de liberação prolongada para Nifedipina: > a Nifedipina é um bloqueador de canal de cálcio. - Com o desenvolvimento de derivados desse medicamento, que podiam ser administrados uma única vez ao dia, foi necessário desenvolver uma nova formulação para a Nifedipina que melhorasse seu desempenho no mercado – já que essa precisava ser administrada várias vezes ao dia. > objetivos das formulações de liberação prolongada: - Prolongar o tempo de meia-vida reduzir o número de doses diárias, favorecendo uma liberação prolongada do fármaco. - Reduzir Cmáx diminuir a incidência e intensidade dos efeitos adversos - Reduzir as flutuações no platô evitar mudanças bruscas das condições fisiológicas · Suposições tradicionais: > O efeito farmacológico medido in vivo depende somente da concentração do fármaco no seu sítio de ação > No estado de pseudo-equilíbrio, quando a distribuição do fármaco atingiu o equilíbrio, a Cp do fármaco é um reflexo da sua concentração tecidual. - Em muitos casos essas suposições são corretas. Podemos usar como exemplo o efeito broncodilatador do Salbutamol (agonista beta2-adrenergico): Na figura 2, nota-se que é necessário administrar duas vezes o comprimido. Mas, é preciso uma única administração do fármaco de liberação prolongada para que sua concentração se mantenha em 10 mg/mL. Na figura 1, vemos que o efeito é correspondente ao maior pico de Cp, e, no caso do fármaco de liberação prolongada, esse efeito é mais continuo. > in vivo os efeitos farmacológicos podem ser mais complexos, uma vez que o organismo é muito mais complexo que uma série de receptores. Em muitas situações, a resposta farmacológica medida após administração do medicamento não depende somente da concentração do fármaco no seu sítio de ação, mas também da ativação de respostas homeostáticas – já que há sistemas no organismo que atuam em oposição um ao outro. Após a ligação do fármaco ao sitio do receptor, ele gerará um efeito direto que poderá diretamente produzir o efeito desejado ou poderá gerar um efeito compensatório que reduzirá o efeito final. Esse efeito compensatório é provocado pelo organismo para evitar mudanças bruscas no organismo, sendo essa uma resposta homeostática. > Respostas homeostáticas: A ativação de respostas homeostáticas depende sobretudo da velocidade das mudanças das condições fisiológicas, e não da intensidade das mudanças. Uma mudança brusca resulta em ativação maciça das respostas homeostáticas. Ou seja, quanto mais veloz for a mudança provocada pelo efeito, mais o organismo tenta compensar essa mudança. > No caso da Nifedipina – que possui um efeito hipotensor, quando se liga ao seu receptor, ela provoca uma vasodilatação ao atuar nos miócitos dos vasos sanguíneos, o que vai reduzir a pressão sanguínea. Essa vasodilatação também vai estimular uma resposta homeostática via sistema nervoso simpático, que tentará manter a pressão arterial no nível em que estava (ou seja, aumentado a pressão arterial). No caso dos indivíduos hipertensos, a normalidade da pressão arterial é menor do que a esperada. · Farmacocinética e efeitos hemodinâmicos de cápsula de liberação imediata VS comprimido de liberação prolongada de Nifedipina, em voluntários sadios: Nesse exemplo, vemos que a concentração plasmática máxima da cápsula de liberação imediata é muito maior do que a do comprimento de liberação prolongada. Apesar disso, o tamanho da diminuição da pressão arterial (efeito) é igual com a administração de ambas as formulações, ou seja, o mesmo efeito hipotensor. Ainda, com a cápsula de liberação imediata, o efeito dura pouco e a pressão arterial volta ao normal rapidamente. Já com o comprimido de liberação prolongada o efeito hipotensor é mais prolongado. Isso ocorre porque houve uma brusca elevação da concentração plasmática com a administração da cápsula de liberação imediata, o que pode ter levado à uma brusca vasodilatação, sendo este efeito imediatamente compensado com aumento da frequência cardíaca (visto no último gráfico). Já que a variação da Cp da formulação em comprimido foi mais branda, o que fez com que o efeito compensatório gerado fosse bem menor. Isso aumentou, portanto, a eficácia da Nifedipina. O efeito global hipotensor é o mesmo em ambas as formulações, mas na liberação prolongada esse efeito é mais duradouro. Resumindo: • Com a cápsula, há uma diminuição brusca da pressão arterial resultando em importante ativação das respostas homeostáticas, como taquicardia reflexa, que se opõem ao efeito hipotensivo. • Com a liberaçãolenta, a queda da pressão arterial é gradual limitando a ativação da resposta homeostática e permitindo que uma diminuição equivalente da pressão arterial seja obtida com uma menor Cp. Exemplo 2: Antimicrobianos MIC = concentração mínima inibitória. t > MIC tempo no qual a concentração plasmática está acima do MIC. Quanto tempo a bactéria estaria exposta à uma concentração eficaz. Cmáx/MIC razão entre o pico de concentração plasmática e o MIC. Quanto maior o “choque” de Cp acima do MIC, mais intenso o efeito para inibir o crescimento bacteriano. ASC24/MIC O que é mais importante para melhor eficácia do antibiótico? Isso depende de qual parâmetro descreve o antibiótico: Primeiro caso: não seria o referente a um fármaco de liberação prolongada, já que o pico da Cp teria que ser menor. Segundo caso: formulação de liberação prolongada, pois não depende de Cp. Estudos Clínicos: · Pesquisa Clínica: > a pesquisa clínica envolve o ser humano, seja de forma individual ou coletiva, e de forma direta ou indireta, em sua totalidade ou parte dele, incluindo o manejo de informações ou materiais. · Ensaio Clínico: clinical trial ou clinical study > qualquer investigação que envolva, necessariamente, os seres humanos. Alguns dos objetivos desses estudos são: - Descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos e/ou outros efeitos farmacodinâmicos de um produto sob investigação - Identificar qualquer reação adversa a um produto sob investigação - Estudar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um produto sob investigação. - Além de ter como objetivo assegurar a eficácia e segurança do fármaco. > Tipos de Modelos de Estudo: Quando não há intervenção, como não administrar algum medicamento ou algo que mude o padrão de vida dos indivíduos, o estudo é chamado de observacional. - Quando o estudo é observacional e ocorre a partir de comparações, ele é chamado de estudo observacional analítico. Exposição Desfecho: estuda o que um determinado fenômeno em exposição constante pode fazer em um determinado tempo, ou seja, o desfecho final. Exemplo: estuda os pulmões da população fumante e não fumante e analisa quais desfechos foram observados, como câncer no pulmão. Estudo de coorte. Desfecho Exposição: observa quais dos indivíduos que já tem câncer no pulmão fumaram durante a vida. (estudo retrospectivo) Quando há intervenção, como administração de um medicamento ou algo que mude o padrão de vida dos indivíduos, o estudo é chamado de experimental. > Estudo Clinico Experimental Controlado Randomizado (ECCR): ocorre de forma controlada e com uma amostragem aleatória. - Importância da Randomização: · Elimina os erros sistemáticos: já que os voluntários que receberão dose X ou Y, ou que receberão placebo são escolhidos de forma aleatória. - Viés de seleção de tratamento (investigador) - principal viés de um ECC - Viés de confundimento de resultados (por distribuir de forma semelhante as determinantes conhecidas ou não, formando grupos comparáveis quanto as características demográficas) . · Facilita o mascaramento do tipo de tratamento. ou seja, trabalha em duplo-cego, onde nem o voluntário nem o clinico sabe se está sendo administrado o placebo ou o tratamento. · A maior parte das técnicas estatísticas tem pressupostos que somente são alcançados com a utilização de técnicas de randomização. - Importância do mascaramento: · Protege o ECCR de variáveis de confundimento surgidas durante o seguimento. · Evita possíveis co-intervenções (como dar uma atenção maior ou medidas extras de cuidados para os participantes do grupo sob intervenção ativa). · Evita o viés/erro de avaliação (como desfechos sendo avaliados mais cuidadosamente entre os submetidos à intervenção ativa do que à intervenção habitual ou placebo). - Desvantagens de um ECCR: · Complexo e caro · Pode não ter representatividade Voluntários são diferentes da população de interesse → conceitos de Eficácia e Efetividade! · É um desafio ético · Às vezes é impossível de ser realizado > Eficácia, Efetividade e Eficiência de um fármaco na pesquisa clínica: · Eficácia: refere-se à capacidade de um medicamento, na dose recomendada, de produzir efeitos benéficos em circunstâncias ideais (que não tenham outras comorbidades, por exemplo), como nos ensaios clínicos randomizados. · Efetividade: é utilizado para medir o efeito de um medicamento na terapêutica, ou seja, em condições “reais” da população como um todo, fora do estudo clinico. Onde a população pode ter outras comorbidades e o fármaco não será administrado de forma padronizada, como nos mesmos horários regrados que antes ou com os mesmos cuidados. · Eficiência: é utilizado quando se avalia a relação custo-efetividade de um tratamento para o paciente ou a sociedade. > Meta-análise: forma de unir vários estudos clínicos independentes que respeitem critérios de seleção e homogeneidade, como se fosse um único estudo. Isso aumenta muito o número de pacientes e o poder estatístico. Ensaio Clínico de Fase 1: > primeiro estudo envolvendo seres humanos com novo fármaco (ou formulação) – visto que antes os estudos são feitos in vitro e in vivo (em animais). > pequeno grupo de voluntários: 20-80 > voluntários SADIOS (geralmente) > estudo não controlado, nem cego > administração de várias doses > tem como objetivo a avaliação preliminar da segurança (e não da eficácia já que os voluntários são sadios); analisar o perfil farmacocinético; retirar informações do perfil farmacodinâmico (se possível). Ensaio Clínico de Fase 2: > estudo terapêutico piloto > pequeno grupo de PACIENTES: 100-300, ou seja, voluntários doentes > estudo não necessariamente “controlado e duplo-cego” > tem como objetivo a demonstrar a eficácia e a segurança a curto prazo, em pacientes com uma determinada enfermidade; e estabelecer relação dose-resposta, a fim de escolher uma dose ideal, analisando a que provoca um efeito adverso. Ensaio Clínico de Fase 3: > estudo terapêutico ampliado, que determina de fato a eficácia e segurança. > grandes e variados grupos de PACIENTES (estudos multicêntricos): 1000-5000 > estudo DEVE ser controlado e duplo-cego (mascaramento). > tem como objetivo avaliar RISCO-BENEFÍCIO (eficácia e segurança) a curto e LONGO prazo; estabelecer valor terapêutico absoluto e relativo; avaliar tipo e perfil das reações adversas mais frequentes; tentar trabalhar em condições mais próximas possíveis das condições de uso normal. > são os estudos mais caros. Ensaio Clínico de Fase 4: > são ensaios realizados depois da comercialização do medicamento. > grande número de pacientes, em condição de “vida real”, para uso autorizado. > estudo de FARMACOVIGILÂNCIA (geralmente). > tem como objetivo avaliar o surgimento de NOVAS e/ou SÉRIAS reações adversas; confirmação das reações já conhecidas. > nesse final, caso queiram realizar pesquisas clínicas para explorar novas indicações ou novas formas de administração ou novas combinações, é preciso realizar uma nova pesquisa porque será considerado como novo medicamento.
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