Sinalização celular

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Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 
➛ O corpo humano é constituído de aproximadamente 
75 trilhões de células 
➛ Essas células comunicam-se umas com as outras de 
maneira rápida e que carregue uma quantidade enorme 
de informação 
 
➛ Importante para diversos processos celulares 
básicos, como: 
 ✓ Crescimento 
 ✓ Proliferação 
 ✓ Divisão celular 
 
Estes processos são regulados por uma ampla gama de 
substancias, que podem agir intra ou extracelularmente, 
atuando em receptores 
 
➛ A informação pode vir sob varias formas e a 
comunicação envolve, frequentemente, a conversão 
dos sinais de informação de uma forma para outra 
 Esse processo de conversão é denominado 
transdução de sinal 
 
 
➛ Extremamente especifica – acoplamento 100% 
especifico 
➛ Para se caracterizar como receptor, uma molécula 
deve ser capaz de reconhecer especificamente outra 
molécula sinalizadora e de desencadear uma resposta 
celular, quando unida om o respectivo ligante 
➛ Molécula sinalizadora (ligante): é qualquer molécula 
que se liga a um sitio especifico em uma proteína ou 
outra molécula 
➛ Receptor: é uma proteína ou lipoproteína na 
superfície ou no interior da célula à qual se liga, de 
forma especifica, à molécula sinalizadora 
 Ao se ligarem a uma molécula sinalizadora, esses 
receptores são ativados e geram uma cascata de sinais. 
 
Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em 
diferentes células 
 ✓ Ex: acetilcolina 
 - Em receptores de células cardíacas: diminuição da 
contração (relaxamento) 
 - Em receptores de células esqueléticas: aumenta a 
contração celular 
 - Em receptores de glândulas: secreção 
 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 
➛ Resposta imediada: quando requerer apenas a 
alteração da função de uma determinada proteína que 
já se encontra expressa na célula 
➛ Resposta lenta: quando o estímulo extracelular 
requerer a alteração da expressão gênica e sintese das 
proteínas envolvidas na resposta celular
 
➛ Agonistas: moléculas que se ligam a um receptor e 
originam uma resposta 
➛ Antagonista: moléculas que se ligam a um receptor 
e evitam/inibem uma resposta – não tem um encaixe 
perfeito, tem o papel apenas de impedir que as 
moléculas-alvo ajam nesse receptor 
 
➛ Contato-dependente ou justácrina – devem estar 
juntas para que o sinal seja transmitido 
➛ Parácrina – célula próximo ao receptor 
➛ Autócrina – própria célula libera o ligante que age no 
receptor nela mesma 
➛ Endócrina – célula longe do receptor 
➛ Sináptica – neurotransmissor 
 
➛ Receptores expressos pelas próprias células: 
proteínas intracelulares localizadas no citoplasma ou no 
núcleo 
➛ Respondem a pequenos ligantes hidrofóbicos que 
são capazes de difundirem-se através da membrana 
plasmática 
➛ Resposta lenta ao estimulo 
➛ Ex: cortisol, estrogênio, testosterona, vit. D 
 
➛ Sinalização por óxido nítrico: 
 Vasodilatador 
 Consegue atravessar a membrana facilmente, 
então age intracelular 
 É um gás solúvel, altamente lipofílico, sintetizado 
pelas células endoteliais, macrófagos e alguns grupos de 
neurônios 
 Importante sinalizador intracelular 
 Assim que ele se liga ao receptor já se sabe qual é 
a mensagem que ele quer passar 
 
 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
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 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 
➛ Moléculas sinalizadoras são grandes demais ou 
hidrofílicas 
➛ Não atravessam a membrana e ligam-se a 
receptores de membrana 
➛ Agem na transdução do sinal: convertem um 
evento extracelular em um sinal intracelular 
➛ Os receptores de superfície celular transmitem os 
sinais através de moléculas sinalizadoras intracelulares 
 
➛ Principais classes de receptores extracelulares: 
 
➛ Receptor acoplado a proteína G: 
 A ligação do ligante a um receptor acoplado à 
proteína G abre um canal iônico ou altera a atividade 
enzimática de um receptor enzimático 
 ✓ A interação entra esse receptor e a proteína-alvo 
é mediada pela proteína trimérica de ligação a GTP 
(proteína G) 
 Composto pelo seu receptor e três subunidade: 
alfa, beta e gama 
 ✓ A subunidade alfa hidrolisa GTP, enquanto a dupla 
beta-gama é responsável pelo ancoramento na 
membrana; a alfa liga-se ao adenilato ciclase e ativam a 
cascata de sinalização intracelular 
 
 - O ligante (molécula sinalizadora) vem para se ligar ao 
receptor (unido aos alfa, beta e gama) 
 - Quando se ligam a subunidade alfa se solta ligada ao 
GTP, indo ativar o receptor 
 - Quando acaba a subunidade alfa volta com GDP se 
ligando novamente a dupla beta-gama 
 
 ✓ As proteínas G funcionam como interruptores: com 
GTP estão “ligadas” e com GDP estão “desligadas” 
 
✓ Via de sinalização da adrenalina: 
 - Adrenalina se liga ao receptor 
 - Ativa o receptor e destaca a subunida alfa 
 - Alfa se liga a Adenil-ciclase (receptor) que 
movimenta uma cascata de sinalização dentro da célula 
e ativa a enzima PKA 
 - Enzima quinase promove a fosforilação, causando a 
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resposta celular à adrenalina 
 
➛ 
 ✓ Receptores associados a proteína G atuam 
indiretamente na regulação da atividade da célula por 
meio do canal iônico na membrana plasmática 
 ✓ Envolvidos na sinalização sináptica rápida entre as 
células nervosas e outras células-alvo (neurônios) 
 ✓ Mediado pelos neurotransmissores que abrem ou 
fecham temporariamente um canal iônico formado pela 
proteína a qual se ligam 
 
 
1) O neurotransmissor se liga ao receptor 
2) A subunidade alfa da proteína G é ativada 
3) Aciona os efetores intracelulares 
4) O canal iônico é aberto 
5) Os íons fluem livremente para dentro da célula 
 
➛ 
 ✓ Transmite a informação recebida por meio de 
atividade enzimáica 
 ✓ Possuem duas regiões: uma região receptora, na 
face extracelular da membrana, e uma região 
enzimática, na face citoplasmática 
 ✓ Sitio ligante: exposto na superfície da célula 
 ✓ Sitio catalítico: voltado para o citoplasma (intra) 
 
 ✓ Tipos: receptores tirosina-cinase e receptores 
tirosina-fosfatase 
 ✓ Quando o ligante é reconhecido pela parte exposta 
do receptor, a mudança conformacional resultante 
torna ativo o sitio catalítico intracelular 
 ✓ Tirosina-Quinase: 
 - Necessidade de fosforilação para as mudanças 
conformacionais e consequente ativação do sitio 
catalítico 
 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
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Exemplo: Sinalização da insulina: 
 ✓ O processo de transporte de glicose para as 
células 
 ✓ A glicose utiliza inúmeros mecanismos para entrar 
nas células. Isso ocorre com auxilio de moléculas de 
transportadores de glicose facilitadores (GLUT) 
 ✓ GLUT-4 é o principal transportador para o tecido 
adiposo, muscular e cardíaco 
 ✓ A inclusão de GLUT-4 nas membranas plasmáticas 
da maior parte das células é facilitada pela insulina, a qual 
eleva a taxa de difusão facilitada de glicose nas células1) A insulina se liga as subunidades alfa 
2) as subunidades beta se tornam autofosforiladas 
3) Isso ativa uma tirosina quinase, levando à fosforilação 
do substrato do receptor de insulina (IRS) 
4) O IRS fosforilado se liga ao fosfatidilinositol (PI), 
resultando na ativação do PI 3-quinase 
5) O PI 3-quinase ativado, ativa outras moléculas ate a 
ativação de GLUT-4 
6) Moléculas GLUT-4 se deslocam para a superfície 
celular e facilitam a captação da glicose 
 
➛ Dependência de fatores de crescimento para se 
multiplicar – controle da proliferação celular – ciclo 
celular 
➛ Requer interação de receptores transmembrana 
com componentes da matriz extracelular 
➛ O contato com outras células inibe a proliferação e 
migração 
➛ Capacidade limitada de proliferação 
➛ Células somáticas normais podem progredir por um 
número limitado de divisões celulares antes de entrar 
em senescência 
 
 
➛ Receptores de fatores de crescimento no câncer: 
ativados sem a presença de mitógenos ou fatores de 
crescimento 
➛ EGFR: 
 ✓ Receptor de fator de crescimento epidérmico 
 ✓ É uma proteína transmembrana com atividade 
quinase citoplasmática que exerce transdução de 
sinalização do fator de crescimento do meio 
extracelular para a célula, uma via associada com 
crescimento e sobrevida celular 
 ✓ Expressa em mais de 60% dos casos de 
carcinoma de pulmão 
 
 
 
EGFR: importante alvo para o tratamento de tumores, 
levando ao desenvolvimento de inibidores do domínio 
quinase desse receptor, como os inibidores da 
tirosinoquinase (TKI) 
➛ Erlotinibe e Gefitinibe: previnem a ativação dessas 
vias de sinalização; age como uma fosfatase 
 
➛ AMPc: 
 ✓ O AMPc dispara uma enorme diversidade de 
eventos intracelulares 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
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 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 ✓ Uma das enzimas mais importantes ativadas por 
AMPc é a proteína quinase A (PKA) 
 ✓ Uma proteína quinase é uma enzima que fosforila 
outras proteínas 
 ✓ O aumento da [AMP cíclico] ativa a PKA 
 ✓ A proteína quinase A ganhou esse nome por 
causa de seu modo de ativação, o A é de AMPc
 
 ✓ PKA: 
 - Inativa – complexo de duas subunidades catalíticas e 
duas reguladoras 
 - As subunidades catalíticas que ativam e fosforilam 
substratos proteicos 
 
 ✓ Ação de toxinas – Diarreia: 
 - Bactérias liberam toxinas próximas aos enterócitos, 
que são cheios de receptores 
 - Algumas toxinas bacterianas podem se ligar aos 
receptores e ativar proteínas G 
 - Em uma cascata de reações a PKA é ativa e age 
abrindo canais iônicos 
 - A liberação de sódio no reticulo leva ao 
extravasamento de fluidos, potássio e cloro dos 
enterócitos 
 - Isso vai para as fezes – tornando-as liquida 
➛ Fosfolipase C: 
 ✓ Enzima frequentemente ativada por proteína G 
 ✓ Uma fosfolipase é classificada como A, C ou D de 
acordo com o local onde ela cliva o fosfolipídio 
 ✓ O alvo da fosfolipase C ativada por proteína G é 
um fosfolipídio da face interna da MP, o fosfatidilinositol 
4,5 bifosfato, mais conhecido pela sigla PIP2 
 ✓ A clivagem gera duas moléculas: 
 - O diacilglicerol. Também conhecido como DAG, um 
glicerol com duas caudas de acido graxo, que 
permanece na membrana 
 - O inositol trifosfato (IP3), que é liberado para o 
citoplasma 
 ✓ Proteina Gq ativa enzima Fosfolipase C que induz a 
produção dos segundos mensageiros IP3 e DAG a 
partir de PIP2 
 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
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➛ Cálcio: 
 ✓ Papel relevante em diversas atividades celulares tais 
como: contração muscular, proliferação celular e 
fertilização 
 ✓ O aumento da concentração citosólica do ion cálcio 
ativa diversas enzimas, mediante a interação com uma 
proteína intracelular denominada calmodulina – 
aumentando a transmissão de sinal 
 ✓ A ligação do ion cálcio com a calmodulina forma o 
complexo Ca+2 – Calmodulina, que é responsável pela 
ativação de uma série de proteínas com atividade 
cinase ou fosfatase 
 ✓ O cálcio quando ligado a calmodulina possui uma 
área de ação mais ampla 
 
 
 
➛ GMPc – Guanilato ciclase 
 ✓ Sistema de guanilato ciclase (GMPc) e do óxido 
nítrico (NO) – sinalização mais especializada 
 ✓ Em contraste com o AMPc, que afeta uma ampla 
variedade de processos, o GMPc funciona como 
mensageiro especializado, sendo relacionado com o 
relaxamento da musculatura lisa, agregação plaquetária 
e com o sistema visual 
 ✓ Obs: ação do medicamento viagra 
 - Viagra – inibe a fosfodiesterase de GMPc, 
mantendo níveis elevados deste 2° mensageiro 
 - Há o aumento do fluxo sanguíneo e manutenção 
da ereção