Hipercolesterolemia Familial

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BIOLOGIA CELULAR E HEREDITARIEDADE II
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL
CATÁLOGO DE DOENÇAS 
MENDELIANAS – OMIM
-É uma lista em que se identifica a 
patologia genética
-Hipercolesterolemia familial:
OMIM 143890
-Ao clicar na doença tem-se acesso as
informações da doença pesquisada.
GENÉTICA HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAL
-Padrão de herança vertical: todos 
afetados, tem um dos progenitores 
(pai ou mãe) também afetado devido 
ao padrão dominante.
OBS: Padrão de herança horizontal: 
doença tende a pular uma geração → 
recessiva
-Cromossomo 19, braço curto
-Risco de recorrência: 50%
-Possui igual proporção entre os sexos
-É uma das doenças genéticas mais 
frequentes: cerca de 1 para 300
-Mutação nova
Algumas mutações ocorrem pela 
primeira vez em um indivíduo da 
família. 
GENÓTIPOS, COLESTEROL 
PLASMÁTICO E RISCO
-Homozigotos
Possui os dois alelos expressos, assim, 
as características da doença serão 
expressas totalmente. Isso leva a 
fenótipos mais graves, como a elevada
concentração de colesterol total, a 
qual leva o surgimento de placas de 
ateroma mais cedo no indivíduo, que 
possui um risco de ir a óbito mais 
cedo. Identificação da doença ainda 
na infância. 
-Heterozigoto
Possui um alelo dominante expresso, 
portanto a doença irá se manifestar 
de forma mais tardia e mais branda, 
sendo sua identificação mais na fase 
adulta. 
OBS. Penetrância reduzida: termo 
utilizado para denominar casos em 
que o indivíduo possui o gene para a 
doença, porém não a expressa. 
Hipercolesterolemia familial 
homozigoto
-Xantomas
-Colesterol total acima de 500 mg/dl
DIAGNÓSTICO
-O ponto de partida para se 
considerar a possibilidade diagnóstica 
de hipercolesterolemia familial é a 
concentração de LDL maior que 190 
mg/dl em adultos. 
-Outros critérios diagnósticos:
LIPOPROTEÍNA: LDL
 
-Possui grande quantidade de 
colesterol esterificado em seu interior 
e na região mais esterna colesterol 
não esterificado. 
-A lipoproteína LDL possui 
apolipoproteína APOB100. 
-A APOB100 se liga ao receptor de 
LDL presente nas células. 
SITUAÇÃO FISIOLÓGICA
-Fígado produz VLDL
• Possui grande quantidade de 
triglicerídeos e densidade muito 
baixa.
• Apresenta APOC, APOB100 e 
APOE
• Transportado na corrente 
sanguínea aonde deixa 
triglicerídeos no tecido adiposo 
e músculo, devido a ação da 
lipase lipoproteica. 
-VLDL passa a ser IDL devido a perda
de triglicerídeos. Além disso, sua 
densidade aumenta um pouco, 
passando de muito baixa para 
intermediária. 
-IDL pode ser removido pelo fígado 
por meio do receptor APOB100. 
• Se não for depurado pelo 
fígado, o IDL é convertido em 
LDL.
• Diminui ainda mais a 
quantidade de triglicerídeos, 
ficando com alta concentração 
de colesterol e mantendo a 
APOB100. 
-LDL → lipoproteína de baixa 
densidade, circula pelo sangue e se 
liga aos receptores de LDL por meio 
da APOB100, levando a sua 
interiorização. 
-Se ocorre um defeito nesse receptor,
a LDL não será interiorizada e ficará 
na circulação sanguínea por mais 
tempo, ficando mais suscetível a 
sofrer reações bioquímicas com outras
moléculas e células, principalmente 
reações de oxidação. 
-O LDL oxidado pode ser captado 
pelo macrófago presentes nos vasos 
sanguíneos, levar a formação das 
células espumosas.
• Processos inflamatórios
• Diferenciação de células
• Preenchimento com fibroblastos
• Rompimento do vaso sanguíneo
• Cascata de coagulação levando a
formação de trombo.
• Rompimento do trombo ou da 
placa pode levar a isquemia de 
algum tecido.
MECANISMO DE INTERNALIZAÇÃO 
DO LDL
-O mecanismo por qual o LDL entra 
na célula é por meio de endocitose 
mediada por receptor. 
-O LDL se liga, por meio da 
APOB100, ao receptor de LDL, que 
fica localizado em depressões 
revestidas clatrina.
-A ligação, leva a polimerização da 
clatrina.
-A clatrina é conectada com o 
receptor de LDL por meio de uma 
proteína chamada adaptina. 
-A polimerização da clatrina vai dar 
forma a uma vesícula que está 
invaginando.
-Formação das vesículas de endocitose
-Reaproveitamento das clatrinas, as 
quais são redirecionadas para a 
membrana plasmática. 
-A vesícula formada, é chamada de 
endossomo e contém o receptor de 
LDL conectado à lipoproteína LDL. 
-As bombas de íons, bombeiam 
elementos para o interior do 
endossomo levando a diminuição do 
ph. 
-Com a diminuição do ph, o receptor 
se solta do LDL e são reciclados, 
colocados novamente na membrana 
plasmática, por meio do endossomo 
de reciclagem. 
-O endossomo contendo o LDL é 
direcionado para se unir com o 
lisossomo.
-O lisossomo contém enzimas 
digestórias, que levam a degradação 
do LDL. 
-O colesterol livre no citoplasma será 
usado pela célula para constituir 
membrana plasmática, compor 
hormônios, bile, etc.
-O excesso do colesterol livre será 
esterificado em éster de colesterol, 
por meio da enzima ACAT.
-Além disso, o excesso de colesterol 
inibe a HMG CoA redutase, que está 
relacionada com a síntese de 
colesterol. 
-Ocorre também a inibição gênica da 
transcrição de genes que levam a 
produção de receptores de LDL. Com 
isso, ocorre a menor captação do 
colesterol do plasma. 
-Existem doenças geradas a partir da
não metabolização de elementos 
presentes no lisossomo → doenças de 
depósito do lisossomo. Os elementos 
que podem ficar depositados são 
lipídios, proteínas, substâncias que não
conseguem sair do lisossomo. 
Exemplo: 
• Doença de Niemann-Pick
Causada pelo armazenamento 
de lipídios no lisossomo,
 resultando em hepatosplenomegalia e
envolvimento neurológico progressivo. 
MUTAÇÕES NO GENE DO RECEPTOR
DE LDL
-Foram identificadas mais de 900 
mutações envolvendo o gene que 
codifica o receptor de LDL, incluindo 
do tipo: inserções, deleções, mutações 
de perda de sentido e de sentido 
trocado. Essas podem ser classificadas 
em 5 grupos. 
1. Mutação de classe I (Síntese – não 
ocorre a síntese do receptor)
2 Mutação de classe II (Transporte – 
o receptor não chega no c. golgi)
3. Mutação de classe III (Ligação – 
receptor defeituoso, pois a LDL não 
consegue se ligar)
4. Mutação de classe IV (agrupamento
– receptores agrupados em locais 
indevidos)
5. Mutação de classe V (reciclagem – 
a reciclagem é interrompida).
→ Paciente do caso: deleção gene do 
receptor – Aa → heterozigoto
-Mutações de deleção do gene, não 
forma os receptores, isso ocorre 
devido à presença do gene dominante
(A). No caso de heterozigotos, 50% 
dos genes dominantes expressarão a 
não formação do receptor. Portanto o
paciente terá apenas 50% da 
quantidade de receptores de LDL. 
PCSK9
-Pró-proteína convertase subtilisina/ 
kexina tipo 9
-Protease que degrada o receptor da 
LDL. Se liga ao receptor e o marca 
para a degradação no lisossomo. A 
PCSK9se liga externamente ao 
receptor de LDL, e permanece ligada 
até a endocitose e junção do 
endossomo com o lisossomo. Quando o
ph abaixa, a PCSK9 impede a 
dissociação e reciclagem do receptor, 
levando a sua degradação pelo 
lisossomo. 
-A mutação desta proteína que leva 
ao aumento da sua função, pode levar
a HF, pois degrada ainda mais 
receptores de LDL e há menor 
captação de LDL do plasma. 
-Inibidores de PCSK9 são usados para
tratamento da HF, não apenas 
quando ocorre a mutação na PCSK9, 
mas também para os outros tipos de 
HF.
-Esses inibidores de PCSK9 são 
anticorpos monoclonais que atuam no
alvo específico (PCSK9), se ligam a 
esta proteína e impedem que ela faça 
a degradação dos receptores de LDL. 
-Isso faz com que aumente a 
quantidade de receptores de LDL na 
superfície do hepatócito.
-Permite a redução significativa dos 
valores circulantes de LDL. 
→ OUTRAS PROTEÍNAS PODEM 
SOFRER MUTAÇÕES LEVANDO AO 
QUADRO DE H.F.
-Mutações na APOB100: perda da 
função
-Mutações da proteína adaptadora 
ARH (muito raro): perda de função
-Mutação na protease PCSK9: ganho 
de função, faz a degradação dos 
receptores LDL.
PORTANTO…
-A hipercolesterolemia familiar é um 
defeito de remoção das LDL da 
circulação. 
-Como as partículas da LDL circulam 
por mais tempo nos pacientes com 
hipercolesterolemiafamiliar, estão 
mais sujeitas a oxidação.
-Isso resulta na captação aumentada 
da LDL modificada, pelos macrófagos 
deflagrando mecanismos pró-
aterogênicos.