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Tuberculose Ou peste branca, principal causadora de mortes no final do século XIX e início do século XX, continua sendo a principal infecção causadora de mortes em adultos no mundo por 1 agente infeccioso, entre seus avanços mais significativos estão: os estudos realizados por Robert Koch, que, em 24 de março de 1882, apresentou o isolamento e cultivo, a partir de tubérculos macerados, do M. tuberculosis ou "bacilo de Koch", e, em meados da 2a Guerra Mundial, a descoberta e introdução da estreptomicina, antibiótico produzido por cultivos de Streptomyces sp. Definição Partículas infectantes, em pacientes com tuberculose ativa, a tosse é um sintoma de inflamação pulmonar crônica e o principal mecanismo de disseminação do microrganismo, esse expelido pela tosse, espirro ou perdigotos são propelidos do pulmão para o ar, permanecendo em suspensão durante algumas horas. Essas partículas com 1-10 bacilos podem causar infecção, cujos determinantes de risco são: concentração de organismos em uma partícula exalada por uma fonte, sua característica aerodinâmica, taxa de ventilação e duração da exposição, na maioria dos infectados, os bacilos inalados são fagocitados por macrófagos alveolares, e podem ser eliminados ou se multiplicam no interior dos macrófagos, em lesões localizadas (tubérculos). FORMA DE TRANSMISSÃO Doença infecto-contagiosa causada por algumas micobactérias do "Complexo Mycobacterium tuberculosis" (M. bovis, M. africanum M. tuberculosis). Em 2-6 semanas após a infecção, há o estabelecimento de imunidade mediada por linfócitos T, seguida de infiltração de macrófagos ativados na lesão, resultando na eliminação de maior parte da carga bacilar e no término da infecção primária (assintomática) - nesses casos, a evidência de infecção prévia é dada pelo teste da tuberculina ou evidências de uma lesão calcificada em raios-X. O bacilo pode coexistir pacificamente com o hospedeiro como uma infecção quiescente (dormente), estabelecendo um grande reservatório bacteriano em indivíduos infectados, que apresentam um risco de ≃ 5% de desenvolver tuberculose ativa após o 1o ano e 10% na vida. VIAS DE TRANSMISSÃO A partir da infecção, muitos bacilos são eliminados, fagócitos infiltrantes e células do parênquima pulmonar são mortos, produzindo necrose sólido- esponjosa característica (granuloma ou complexo de Gohn), na qual alguns bacilos podem se refugiar, caso haja predomínio da resposta imune do hospedeiro, a lesão pode ser contida, restando cicatrizes residuais no pulmão. Se ocorrer uma expansão da necrose, atingindo um brônquio, há formação de uma cavidade pulmonar, possibilitando que uma muitos bacilos sejam disseminados para o meio através da tosse e hemoptises. Cerca de 15% dos pacientes com a doença ativa tem tuberculose extrapulmonar (miliar), causada pela evolução do granuloma devido ao excessivo crescimento bacteriano, atingindo a corrente sanguínea e disseminando bacilos pelo corpo (pleura, linfonodos, fígado, baço, ossos e articulações, coração, cérebro, sistema geniturinário, meninges, peritônio ou pele). QUADRO CLÍNICO Segue-se uma redução significativa da carga bacteriana hepática e, em menor intensidade, no baço, os bacilos remanescentes entram num estado não replicativo de persistência, equilibrando a persistência do patógeno e a resposta imune do hospedeiro, caracterizando o estado de dormência, esta forma latente e viável do bacilo pode restabelecer sua replicação, desencadeando a doença ativa sob condições de imunossupressão. Mycobacterium tuberculosis Principal agente etiológico da tuberculose no homem, tem 0,3-0,6 µm de diâmetro e comprimento de 1-4 µm, é um patógeno intracelular de macrófagos, que estabelece sua infecção no sistema pulmonar, tem a ação regulada pelo sistema imune do hospedeiro e é condicionado a um estado de dormência com tempo de geração de ≃ 24 horas. Enfraquecimento, febre, perda de peso, sudorese noturna, dor no peito, insuficiência respiratória, tosse, e, quando há rompimento de vaso sanguíneo, hemoptise. SINTOMAS Ação do sistema imunológico A resposta imune do hospedeiro é a principal responsável pela defesa contra a infecção do bacilo da tuberculose, nas infecções micobacterianas, também associa-se a danos teciduais, devido à formação de granulomas e necrose, vários sintomas são mediados pela resposta imune do hospedeiro - o M. tuberculosis infecta macrófagos, residindo dentro de fagossomos. Os bacilos tem tempo de replicação muito curto, a seguir, iniciam a ativação de macrófagos a partir de citocinas pré-inflamatórias derivadas dessas células, como as interleucinas IL-6, IL-12 e fator de necrose tumoral (TNF), além do interferon gama, derivado de células NK, para conter ou inibir o crescimento bacteriano, após ≃ 2 semanas, a replicação bacteriana reduz. Dormência e reativação A tuberculose latente é síndrome clínica decorrente da exposição ao M. tuberculosis, do estabelecimento da infecção e geração de resposta imune do hospedeiro, forçando um estado de quiescência no tecido infectado, com redução do metabolismo bacteriano, decorrente da ação da resposta imune celular - a imunossupressão permite a reativação do bacilo dormente, desenvolvendo tuberculose ativa, até décadas após a infecção inicial. O risco de desenvolver tuberculose ativa entre pessoas coinfectadas com HIV e M. tuberculosis é de ≃ 8%/ano, pois aparecem infecções oportunistas causadas por "micobactérias atípicas", assim, a infecção por HIV é o maior risco para a progressão de uma infecção latente para doença ativa e a tuberculose induz o desenvolvimento de AIDS em pacientes HIV positivos pela produção de citocinas estimulatórias e redução de células TCD4+. A infecção por HIV alterou drasticamente a epidemiologia e a história natural da tuberculose, causando aumento na sua dinâmica de transmissão, morbidade e mortalidade, pois a epidemia de HIV favorece o surgimento de linhagens do bacilo resistentes a drogas em pacientes coinfectados, uma vez que há um maior índice de abandono do tratamento, além de facilitar uma rápida disseminação destas linhagens. Os índices de mortalidade frequentemente são > 80%, com um intervalo entre diagnóstico e morte de 4- 16 semanas, fazendo com que MDR-TB seja a mais maligna infecção oportunista associada a infecção por HIV, definida pela presença de resistência a pelo menos isoniazida e rifampicina. RELAÇÃO ENTRE TUBERCULOSE E HIV Diagnóstico DIAGNÓSTICO DE MDR/XDR-TB: são feitos testes de sensibilidade do bacilo a drogas antituberculose, durante a incubação faz-se monitoramento diário para detectar a sensibilidade das cepas, as amostras com leitura estável ou decrescente são linhagens susceptíveis, e aquelas com leitura crescente são linhagens resistentes. O teste de tuberculina (PPD) ou teste de Mantoux é utilizado para detectar uma infecção de origem recente ou antiga, sendo a única maneira de diagnosticar uma infecção latente, pela reação de hipersensibilidade do tipo tardia desenvolvida contra antígenos micobacterianos, consiste na injeção intradérmica de 0,1 mL de tuberculina na face anterior do antebraço. É considerado positivo para pacientes que desenvolvem uma área endurecida de 5 mm de diâmetro no local da injeção após 48 horas, a vacinação com BCG produz reatividade ao PPD, fazendo com que a utilização e a confiabilidade deste teste diminuam com o aumento de crianças vacinadas - o esfregaço de escarro diagnostica tuberculose. A transmissão horizontal de genes é rara e a variabilidade genética de M. tuberculosis resulta de mutações pontuais, pequenas inserções e deleções mediadas por elementos móveis, grandes deleções que caracterizam diferentes subespécies do M. tuberculosis e variações no número de sequências repetidas distribuídas no genoma - existem genes micobacterianos que conferem resistência a drogas após sofrerem mutações específicas. O método ideal é o sequenciamento de DNA, de difícil acesso, optando por técnicas alternativas, como análise de polimorfismo de fita simples pela PCR, análise de heteroduplex, iniciação por mutaçãoespecífica, análise por enzimas de restrição e métodos de hibridização em fase sólida - como alternativa, há um sistema rápido de detecção baseado no método fenotípico, pode ser adaptado para a utilização em testes de susceptibilidade. Epidemiologia Em 1993, a tuberculose foi declarada questão de urgência à saúde pública global pela OMS e, atualmente, é responsável pelo maior índice de mortalidade humana causada por 1 agente infeccioso, representando 26% das mortes preveníveis e 7% de todas as mortes, tal ressurgimento se deve a fatores como aumento na incidência de resistência a drogas, surgimento da epidemia de HIV/AIDS no início da década de 1980, e aumento de imigrantes de países com alta prevalência para países desenvolvidos. Estima- se que ≃ ⅓ da população (1,7 bilhão de pessoas) esteja infectada com M. tuberculosis e sob o risco de desenvolver a doença, e ocorram ≃ 8-10 milhões de novos casos e 3 milhões de mortes/ano - manifestando-se de forma violenta no sudeste da Ásia, África e regiões do Pacífico pelas complicações por coinfecção pelo HIV/AIDS e resistência a drogas - ≃ 95% dos casos e 98% dos óbitos de tuberculose ocorrem nos países subdesenvolvidos. Tratamento drogas de 1a linha (bactericidas, alta eficácia com relativa toxicidade): isoniazida, rifampicina, estreptomicina, etambutol e pirazinamida; drogas de 2a linha (bacteriostáticas, eficácia menor, mais tóxicas): fluoroquinolonas, ácido para-amino-salicílico, cicloserina e etionamida. Baseia-se na terapia de curta duração, diretamente observada, e utiliza uma combinação de 4 drogas antituberculose (DOTS), durante os 2 primeiros meses, combina-se isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol seguida por combinação de isoniazida e rifampicina por 4 meses. Em função da longa duração, desagradáveis efeitos colaterais às drogas e complacência humana com o tratamento, a OMS investiu em medidas de adesão universal ao tratamento: as ACS aconselham os pacientes, monitoram seu progresso, e observam a ingestão de cada dose da medicação, prevenindo novas infecções e inviabiliza o desenvolvimento de MDR/XDR-TB. Há uma resistência inicial do bacilo a isoniazida, sendo necessária a adição de drogas de 1a linha, no caso de resistência a, pelo menos rifampicina e isoniazida (MDR-TB), é necessária uma extensão do período de tratamento, optando-se por drogas de 2a ou 3a linha. Paciente com tuberculose latente sem desenvolvimento da doença podem ser tratados à base de isoniazida (monoterapia), a partir de uma administração profilática por 6-9 meses, inviabilizando o desenvolvimento da doença através da eliminação dos bacilos dormentes. resistência: 96% dos casos envolvem mutações específicas no gene rpoB, que codifica a cadeia β da enzima, produzindo resistência à droga por diminuir a afinidade de ligação da rifampicina à polimerase. resistência: envolve 4 genes: katG, que medeia susceptibilidade e resistência a INH, e codifica a enzima catalase-peroxidase, inhA, envolvido no alongamento de ácidos graxos, ahpC, codifica a enzima hidroperóxido alquil redutase C, e o oxyR, importante regulador de estresse oxidativo. resistência: envolve 2 genes: rrs, codifica o rRNA 16S, e rpsL, codifica a proteína ribossomal S12. resistência: mutações no gene pncA, que codifica pirazinamidase, enzima que hidrolisa a droga para tornar ativa. resistência: mutações nos genes gyrA, gyrB e ifrA, que codificam a subunidade A e B da DNA girase e uma proteína de efluxo. RIFAMPICINA: interage com subunidade β da enzima RNA polimerase de procarióticos para inibir a transcrição, levando à morte bacteriana; ISONIAZIDA: o 1o efeito bioquímico ocorre nos 1os estágios da síntese de ácidos micólicos, é uma pré-droga sintética que requer o produto do gene estrutural katG para sua ativação, torna-se um composto ativo após metabolização pela catalase-peroxidase de M. tuberculosis, inibindo a atividade da enzima 2-trans enoil-ACP (CoA) redutase (InhA), codificada pelo gene inhA; ESTREPTOMICINA: atua na inibição do início da síntese de proteínas em procariotos; ETAMBUTOL: sua resistência ocorre por mutações nos genes embA, embB, embC, que codificam enzimas da síntese de arabianano (lipoarabinomanano e arabinogalactano); PIRAZINAMIDA: pré-droga que tem efeito só em M. tuberculosis inibindo a síntese de ácidos graxos; FLUOROQUINOLONA: age nas enzimas responsáveis pela conformação topológica do DNA (topoisomerases, principalmente as DNA girases); MECANISMO DE AÇÃO DE DROGAS E RESISTÊNCIA LAYANE SILVA
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