Metástases: Processo de Propagação de Células Tumorais

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Metástases 
É o resultado final de processos que envolvem: 
♥ a propagação de células tumorais de neoplasias primárias a órgãos distantes 
♥ sua adaptação a microambientes distintos e 
♥ manutenção do crescimento tumoral nesses novos órgãos. 
Cada um desses eventos é impulsionado pela aquisição de alterações genéticas e epigenéticas nas 
células tumorais e pela interação dessas com as células do estroma adjacente. 
♥ Cascata de invasão e metástase 
As células 
1- Perdem a adesão célula-célula 
2- Invadem localmente a matriz extracelular 
3- Migram ativamente para o estroma 
4- Invadem a membrana basal 
5- Intravasam o endotélio 
6- Sobrevivem ao rigoroso ambiente da circulação 
7- Extravasam pelo endotélio vascular 
8- Sobrevivem no parênquima do órgão-alvo 
9- Reiniciam seus programas proliferativos nos sítios metastáticos e geram crescimento 
Células tumorais => propriedades migratórias e invasivas => deixa o tumor primário => invade o 
tecido adjacente => migram para os vasos sanguíneos 
♥ Invasão 
Epitélio normal= barreira para a invasão 
Invasão local: entrada das células tumorais no estroma e no parênquima 
Para invadir o estroma: as células tumorais alteram a interação célula-célula e violam a membrana basal 
A perda funcional da E-caderina está associada ao desenvolvimento de diversas neoplasias. As células 
passam a expressar N-caderina que potencializa as interações com fibroblastos e células endoteliais. 
Invasão por agregados celulares (invasão coletiva)- células unidas formam uma unidade assimétrica no 
front de migração e arrastam as demais células pela força motriz 
Invasão por célula única (individual)- invasão mesenquimal e ameboide 
♥ Transição Epitélio-mesênquima 
Se dá entre um fenótipo menos migratório, epitelial, para um mais migratório, fibroblástico 
Envolve a dissolução das junções aderentes e perda de polaridade celular 
Perda funcional da E-caderina 
Aquisição de fatores de motilidade e dispersão que interagem com receptores específicos 
Modificação da matriz extracelular é mediada por integrinas e metaloproteinases que afrouxam o tecido para a 
passagem das células metastáticas 
As células tumorais estimulam a formação de um estroma inflamado e este retribui reforçando o 
fenótipo maligno das células neoplásicas 
 
♥ Intravasão 
Entrada de células tumorais na luz dos vasos sanguíneos ou linfáticos 
Pode ser facilitada por alterações moleculares, por exemplo VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) 
As células tumorais estimulam a formação de novos vasos sanguíneos por meio da angiogênese A 
neovascularização é tortuosa, com tendência para vazamento e em estado de contínua reconfiguração 
Células tumorais circulantes precisam sobreviver às tensões como privação da adesão dependente 
de integrinas 
Anoikis: morte por ausência de ancoragem 
Células tumorais circulantes devem sobreviver aos danos do shear stress e pelas interações com o 
sistema imune 
Como elas sobrevivem? Pela formação de êmbolos relativamente grandes em interações com as plaquetas 
do sangue 
♥ Extravasão 
Os tumores primários secretam fatores que perturbam os microambientes teciduais e induzem um aumento 
da permeabilidade vascular mesmo antes da chegadas das células tumorais circulantes 
Estabelecimento de um nicho pré-metastático 
♥ Estados de dormência 
Células tumorais circulantes: na corrente sanguíneos 
Células tumorais disseminadas: se estabelecem em órgãos secundários 
Entre o período de infiltração e colonização ocorre o tempo de latência metastática 
No microambiente do órgão, a célula tumoral pode ser morta ou invadida 
Estratégias para sobrevivência: dormência- estado de quiescência em G0, que ocorre pela integração de 
fatores estressores e mitógenos 
Dormência imune: o sistema imune não consegue eliminar o câncer, mas evita que ele progrida. 
Termina quando uma pressão seletiva é exercida para células menos imunogênicas, que deixam de expressar 
o MHC 1 e outras moléculas de reconhecimento, não sendo mais detectadas pelo sistema imune. 
Dormência de massa tumoral: o tumor não cresce por falta de microvascularização. O mecanismo que 
faz ultrapassar esse estado é o gatilho angiogênico. 
 
Focos de metástase 
Principais sítios de metástase do câncer de próstata: linfonodos, ossos, pulmão, fígado e glândula suprarrenal 
As lesões assumem a forma de múltiplos pequenos nódulos 
♥ Teoria semente solo 
As lesões metastáticas ocorrem preferencialmente em determinados órgãos 
As células tumorais precisam de órgãos que ofereçam as condições necessárias para sua sobrevivência 
e proliferação 
As metástases também dependem da estrutura anatômica vascular, do fluxo sanguíneo e da drenagem linfática 
Antes da célula tumoral sair para formar lesões secundárias, o microambiente do tecido alvo já está 
se preparando para receber a célula tumoral 
A seleção do local da metástase ocorre pelo aumento da expressão de fibronectinanos órgãos-alvo 
mediada pelas células do estroma sob controle do tumor primário 
As células progenitoras hematopoiéticas expressam o receptor de VEGF e migram nesses órgãos 
induzidas por sinalização quimiotática, aderem a fibronectina por meio de ligações por VLA-4. Isso aumenta 
a expressão de metaloproteinases que degradam a membrana basal e alteram o microambiente em favor da 
colonização deste por outras células. 
O nicho pré-metastático é formado e tem seu número de fibroblastos aumentado, apresentação de citocinas 
e recebe as células migratórias 
O microambiente secundário compartilha características do microambiente primário 
Nicho pré-metastático 
1- Secreção de fatores de crescimento pelo tumor pimário 
2- Fatores de crescimento do tumor primário promovem a secreção de citocinas inflamatórias em nichos pré-
metastáticos 
3- Recrutamento de células hematopoiéticas da medula óssea 
4- Células hematopoiéticas modificam o nicho pré-metastático 
5- Chegada dos tumores circulante