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Farmacodermias: Síndrome de Stevens Johnson, Necrose Epidérmica Tóxica e DRESS

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8ª ETAPA – MÓDULO 02 – PROBLEMA 03: FARMACODERMIAS 
INTRODUÇÃO 
• DEFINIÇÃO: A OMS define reação 
adversa a medicamento (RAM): 
“qualquer resposta prejudicial ou 
indesejável e não intencional que 
ocorre com medicamentos em doses 
normalmente utilizadas no homem 
para profilaxia, diagnóstico, 
tratamento de doença ou para 
modificação de funções fisiológicas”. 
• Não são consideradas efeitos após o uso acidental ou intencional de doses 
maiores que as habituais (toxicidade absoluta). 
• As reações de hipersensibilidade a fármacos (DHRs) são efeitos adversos de 
fármacos que, clinicamente, se assemelham a reações alérgicas. 
• As alergias a fármacos são DHRs para as quais foi demonstrado um mecanismo 
imunológico definitivo. 
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS 
TIPO I: HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA 
• Anafilática: pode ser produzida por analgésicos, aminopirina, penicilinas, soros 
etc 
• Reações do tipo I resultam da síntese de IgE específica, por exemplo contra 
antígenos β-lactâmicos (determinantes principais, secundários ou cadeias 
laterais). 
• A interação destes antígenos com a IgE específica ligada aos mastócitos ou 
basófilos via FcεRI (receptor de alta afinidade para IgE) leva à liberação de 
mediadores pré-formados (histamina, triptase, etc) e neo-formados 
(prostaglandinas, leucotrienos, PAF, etc). 
• Estas reações geralmente ocorrem imediatamente, em 20 a 30 minutos após a 
administração da droga e podem manifestar-se por urticária, edema laríngeo, 
broncoespasmo, hipotensão e colapso cardiovascular. 
• MECANISMO ENVOLVIDO: 
o Mediada por IgE ligada a receptores de mastócitos e basófilos 
▪ Degranulação e liberação de aminas vasoativas 
• DROGAS ENVOLVIDAS: 
o Penicilinas e outros antibióticos 
o Proteínas de alto peso molecular 
▪ Anti-soros heterólogos, insulina 
o Antiinflamatórios 
o Inibidores da enzima conversora de angiotensina 
• MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: 
o Urticária 
o Angioedema 
o Broncoespasmo 
o Anafilaxia 
• SINTOMAS CLÍNICOS SISTÊMICOS: 
o Choque anafilático 
o Angioedema 
o Urticária 
o Broncoespasmo 
• CRONOLOGIA: 
o Em 20 a 30 minutos após a administração da droga 
o Outra literatura: Dentro de 1-6h após a última tomada do fármaco 
TIPO II: ANTICORPOS CITOTÓXICOS 
• Citotóxica: tem sido encontrada nos casos de púrpura trombocitopênica pelo 
sedormide 
• As reações citotóxicas ocorrem quando determinados antígenos, por exemplo 
antígenos β-lactâmicos ligam-se à superfície das células sanguíneas ou do 
interstício renal, alterando-a e sendo identificados por anticorpos específicos 
IgG ou IgM. 
• Esses anticorpos específicos ao interagirem com estes antígenos, determinam 
a ativação do sistema complemento e, consequentemente, lise celular. 
• Este fenômeno ocorre mais frequentemente em pacientes com uso 
prolongado de penicilinas e antibióticos relacionados. 
• As manifestações clínicas incluem anemia hemolítica, trombocitopenia, 
granulocitopenia ou nefrite induzida por droga. 
• MECANISMO ENVOLVIDO: 
o Citotoxicidade 
o IgM ou IgG e Complemento dirigidos contra antígenos (droga) na 
superfície da célula 
o Lise de células como plaquetas ou leucócitos 
• DROGAS ENVOLVIDAS: 
o Penicilinas 
o Medildopa 
o Fenotiazínicos 
o Sulfonamidas 
o Quinidina 
o Heparina 
o Meticilina 
• MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: 
o Petéquias causadas por púrpura trombocitopênica 
o Pênfigo farmacogênico 
• SINTOMAS CLÍNICOS SISTÊMICOS: 
o Citopenia 
o Anemia Hemolítica 
o Trombocitopenia 
o Nefrite 
• CRONOLOGIA: 
o 5-15 dias após início do fármaco. 
TIPO III: REAÇÕES POR IMUNOCOMPLEXOS 
• Tem sido relativamente frequente, como no caso da doença do soro pela 
penicilina. 
• Anticorpos β-lactâmico-específicos das classes IgG e IgM podem formar 
complexos circulantes com os antígenos β- -lactâmicos. 
• Estes imunocomplexos, uma vez depositados no interior dos vasos, podem 
levar a fixação de complemento e se depositar em diversos tecidos, causando 
reações similares a doença do soro e, possivelmente, seja um dos mecanismos 
envolvidos na febre induzida por drogas. 
• Clinicamente, manifestase por febre, erupções cutâneas, urticária, 
linfoadenopatia e artralgia que tipicamente surgem de uma a três semanas 
após a última administração da droga. 
• MECANISMO ENVOLVIDO: 
o Produção de anticorpos IgG ou IgM contra o fármaco 
o Imunocomplexos depositados nos vasos de pequeno calibre ativam o 
complemento e induzem recrutamento de granulócitos 
• DROGAS ENVOLVIDAS: 
o Imunoglobulinas 
▪ Anti-soro heterólogos 
o Antibióticos 
▪ Penicilinas / cefaclor 
o Alopurinol 
o Fator estimulante de colônia de granulócitos 
o Propiltiouracil 
o Rituximabe 
o Infliximabe 
• MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: 
o Urticária 
o Vasculite 
• SINTOMAS CLÍNICOS SISTÊMICOS: 
o Vasculite 
o Doença do Soro like 
• CRONOLOGIA: 
o Surgem de uma a três semanas após a última administração da droga 
o 7/8 dias para doença do soro 
o 7/21 dias após o início do fármaco para vasculite 
TIPO IV: CELULAR TARDIA 
• É dos mais frequentes; é o mecanismo que ocorre em todos os casos de eczema 
de contato (sulfas, irgasan etc.) 
• Hipersensibilidade Mediada por Células 
• São reações mediadas por linfócitos T, os quais reconhecem antígenos β-
lactâmicos e/ou porções da molécula carreadora através do receptor de células 
T (TCR), desencadeando a liberação de citocinas, recrutamento de outros tipos 
celulares e inflamação tecidual. 
• Uma das apresentações clínicas mais clássicas é a dermatite de contato alérgica 
• Evidências dos últimos cinco anos sugerem que nem todas as drogas passam 
pelo clássico processamento e apresentação antigênicos para induzir uma 
resposta imunológica. 
• Alguns fármacos podem se ligar de forma não covalente, diretamente ao 
receptor de linfócitos T e desencadear uma reação imunológica; este 
fenômeno foi denominado de conceito “p - i” (pharmacological interaction) ou 
interação farmacológica com o receptor imune. 
• Este conceito pode explicar a frequência de reações não mediadas por IgE, que 
ocorrem horas após a primeira exposição à droga. 
• Ainda não se sabe se este mecanismo também está envolvido em reações IgE-
dependentes (Tipo I). 
• MECANISMO ENVOLVIDO: 
o Reação imunológica celular ou hipersensibilidade tardia 
o Linfócitos sensibilizados reagem com o fármaco 
▪ Liberam citocinas 
o Desencadeiam resposta cutânea inflamatória 
• DROGAS ENVOLVIDAS: 
o Penicilinas 
o Sulfametoxazol 
o Anticonvulsivantes 
o Alopurinol 
o Antiflamatórios 
• MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: 
o Eczema 
o Fotodermatite 
o Reações exantemáticas morbiliformes 
o Erupção fica por fármaco 
o Erupção liquenoides 
o Síndrome de Steve Johnson 
o Necrose Epidérmica Tóxica 
SUBCLASSIFICAÇÃO: 
• IVa 
o Th1 (IFNy) 
o Inflamação monocítica 
o Eczema 
o 1-21 dias após 
• IVb 
o Th2 (IL-4 e IL-5) 
o Inflamação eosinofílica 
o Exantema maculopapular (EMP), DRESS 
o 1 a vários dias após o início do fármaco no EMP e 2 a 6 semanas no 
DRESS 
• IVc 
o Clelulas T cititóxicas 
▪ Perforina 
▪ Granzima B 
▪ FasL 
o Morte dos queratinócitos mediada por CD4 ou CD8 
o Exantema maculopapular, SSJ/TEM, exantema pustular 
o 1 a 2 dias após para a erupção fica com fármacos e 4-28 dias após na 
SSJ/TEN 
• IVd 
o Células-T 
▪ IL-8/CXCL8 
o Inflamação Neutrofílica 
o Pustulose exantemática generalizada aguda 
o Tipicamente 1 a 2 dias após início do fármaco 
▪ Pode ser mais longo 
REAÇÕES CRUZADAS 
• Ocorrem quando medicamentos diferentes compartilham um mesmo radical, 
por exemplo, a sulfa, a fenolftaleína e a anilina compartilham o anel 
parafenilenodiamina. 
• Pacientes com alergia à penicilina apresentam reação cruzada com 
cefalosporina em 10% dos casos, eczema de contato a timerosal (antiga 
substância do mertiolate) e piroxicam. 
• O metabolismo dos inibidores da bomba de prótons gera sulfonamidas.CLASSIFICAÇÃO EM RELAÇÃO AO TEMPO 
CONSENSO INTERNACIONAL DE ALERGIA MEDICAMENTOSA 
A) REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE A FÁRMACOS (DHRS) IMEDIATAS: 
• Ocorrem em 1-6 horas após a última administração do fármaco (tipicamente 
na primeira hora após a primeira administração de um novo curso de 
tratamento). 
• Os sintomas típicos incluem a urticária, angioedema, conjuntivite, rinite, 
broncospasmo, sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos, diarreia, dor 
abdominal), anafilaxia ou choque anafilático. 
• São possivelmente induzidas por um mecanismo IgE mediado. 
B) DHRS NÃO-IMEDIATAS: 
• Ocorrem em qualquer período após 1 hora da administração inicial do fármaco. 
• Sintomas comuns incluem exantema maculopapular e urticária retardada. 
• Frequentemente está associado a um mecanismo de alergia tardio dependente 
de células-T. OBS: A via de administração, metabolitos dos fármacos ou a 
presença de co-fatores ou de fármacos concomitantes que alterem as DHRs 
devem ser tidos em conta ao considerar esta classificação. 
LEVINE 
• IMEDIATAS: reações que ocorrem na primeira hora: hipotensão, edema de 
laringe, urticária, angioedema e asma. 
• ACELERADAS: reações que ocorrem de uma a 72 horas: edema de laringe, 
urticária, angioedema e exantemas. 
• TARDIAS: reações que ocorrem após três dias. 
• COMUNS: urticária, angioedema, exantema e febre. 
• INCOMUNS: síndrome “Mono-Like”, LES, vasculites, hematopatias, síndrome 
Dress (infiltrados pulmonares, eosinofilia, hepatites, erupções cutâneas, 
enfartamento ganglionares e febre). 
• OBS: A maioria dos casos de erupções medicamentosas ocorre durante o 
primeiro curso do tratamento com um novo medicamento. 
• Uma exceção é a urticária e anafilaxia mediadas pela IgE que precisam de pré-
sensibilização e desenvolvem-se de minutos a horas após a readministração. 
• O momento de início da reação medicamentosa é de 4 a 14 dias para as 
erupções morbiliformes, 5 a 28 dias para SSJ/NET e de 14 a 48 dias para RMESS. 
CLASSIFICAÇÃO EM RELAÇÃO AOS MECANISMOS 
• a) Previsíveis: comuns e relacionadas às ações farmacológicas da droga. 
Incluem: 
o Efeitos colaterais e secundários, 
o Toxicidade: farmacológica (superdosagem), patológica 
(farmacocinética) ou genotóxica (lesões no DNA) 
o Interações medicamentosas. 
• b) Imprevisíveis: incomuns e não relacionadas à atividade farmacológica. 
Associadas à suscetibilidade individual como na: 
o Intolerância: indivíduos extremamente sensíveis a determinadas 
drogas, mesmo em pequenas doses, sem haver qualquer mecanismo 
imunológico envolvido 
o Idiossincrasia: reações adversas a determinadas drogas por defeito 
enzimático-genético (farmacogenético). estado de reatividade 
anormal a uma substância química, peculiar a determinado indivíduo 
pode evidenciar-se por sensibilidade extrema às doses baixas ou por 
insensibilidade extrema às doses altas dos fármacos. 
o Hipersensibilidade: 
▪ Alérgicas: reação adversa que resulta da sensibilização prévia 
a uma determinada substância química ou a outra que é 
estruturalmente similar. Tais reações são mediadas pelo 
sistema imune. 
▪ Não-alérgicas (maioria): se assemelham bastante as reações 
alérgicas verdadeiras (hipersensibilidade), por liberação de 
mediadores químicos, porém, nestas reações não há a 
participação de mecanismos imunológicos específicos. 
Exemplo são as drogas granuladoras de mastócitos. 
PRINCIPAIS MEDICAMENTOS E MECANISMOS ENVOLVIDOS NAS 
REAÇÕES BOLHOSAS 
• São exemplos de substâncias desencadeadoras do quadro: iodetos, brometos, 
fenolftaleína, salicilatos, mercuriais, penicilina, captopril, D-penicilamina, 
sulfas, gliptinas etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE AOS ANALGÉSICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO -
ESTEROIDAIS 
• Urticária e angioedema são as manifestações clínicas mais comuns de 
hipersensibilidade a analgésicos e antiinflamatórios não esteroidais (AINE). 
• Ácido acetilsalicílico (AAS), dipirona e AINE são os principais desencadeantes 
destas reações em nosso meio. A prevalência das reações aos AINEs na 
população varia de 0,1 e 0,3%, sendo a segunda causa mais freqüente de 
reações de hipersensibilidade a drogas, depois dos antibióticos β-lactâmicos. 
• A maioria das reações a estes fármacos ocorre por inibição da cicloxigenase-1 
(COX-1), o que provoca diminuição da prostaglandina E2 (PGE2) que perde seu 
efeito protetor sobre os mastócitos causando liberação de histamina e 
biossíntese de leucotrienos cisteínicos. 
• As reações também podem ocorrer por inibição das enzimas COX-2b e COX-3, 
o que inclui as pirazolonas e o acetaminofeno na categoria dos AINE. 
• Reações tipicamente mediadas por IgE têm sido descritas após duas ou mais 
exposições a uma única droga, como AAS ou pirazolona, com presença de IgE 
específica sérica. 
• No entanto, a falta de detalhes técnicos apropriados e testes não 
padronizados, geram relatos conflitantes sobre o tema. 
• Pacientes sensíveis ao AAS podem apresentar broncoespasmo, rinorréia e 
conjuntivite, de forma isolada ou associada ao quadro de urticária e 
angioedema. 
• Como o mecanismo primário dessas reações é a inibição de COX-1, tais 
pacientes podem apresentar reações cruzadas com AINEs, inibidores de COX-
1. 
• Os inibidores de COX-2 seriam opção de tratamento para indivíduos sensíveis. 
• Todavia, cerca de 4% daqueles que apresentem reações cutâneas ao AAS, terão 
reações aos inibidores de COX-2. 
• Estas reações também podem ocorrer em pacientes sem história prévia de 
hipersensibilidade a analgésicos e AINE. 
• Asma, polipose nasal, sinusites e urticária crônica idiopática são fatores de risco 
para o desenvolvimento de reações aos analgésicos e AINE, assim como para a 
reatividade cruzada com os inibidores de COX-1. 
ANTICONVULSIVANTES 
• Os anticonvulsivantes aromáticos, como a carbamazepina, oxicarbamazepina, 
fenitoína e fenobarbital podem causar várias formas de hipersensibilidade. 
• O “rash” cutâneo é freqüente, podendo apresentar desde um exantema 
maculopapular ou pustular, até a erupção bolhosa grave como a SSJ e a NET. 
• O mecanismo patogênico ainda não está completamente elucidado, mas indica 
possível hipersensibilidade mediada linfócitos T, e/ou reação tóxica de 
metabólitos específicos contra queratinócitos e hepatócitos. 
• Outra manifestação comum é a Síndrome de Hipersensibilidade aos 
Anticonvulsivantes (SHA), caracterizada por sintomas clássicos de febre “rash” 
cutâneo, hepatite e linfoadenomegalia. 
• Esta síndrome é freqüentemente associada com eosinofilia e tem sido também 
denominada de reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS). 
• A reatividade cruzada entre os anticonvulsivantes pode ser de 80%, e os 
pacientes com a SHA devem evitar todos os compostos aromáticos desse grupo 
de drogas. 
• O diagnóstico é feito com base na história clínica, havendo descrição na 
literatura de testes de contato e de transformação linfoblástica como métodos 
auxiliares. 
• Estudos imunohistoquímicos mostram a presença de linfócitos CD4+ e CD8+ 
ativados nos pacientes sensíveis, demonstrando participação do sistema imune 
nestas reações 
ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS 
• Os antibióticos constituem a causa mias frequente de reação alérgica a drogas 
em ambiente hospitalar. 
• Antibióticos do grupo dos beta-lactâmicos são os principais antibióticos 
prescritos em decorrência de sua eficácia e segurança. 
• Estes medicamentos apresentam alta incidência de reações alérgicas, sendo as 
manifestações muito variáveis, incluindo urticária, anafilaxia, citopenias, 
vasculites e exantemas. 
• As penicilinas, assim como as aminopenicilina, cefalosporinas, carbapenens e 
monobactans, são denominadas beta-lactâmicos pela presença de um anel 
beta-lactâmico comum em sua estrutura química. 
• As penicilinas possuem um anel tiazolidina acoplado ao anel beta-lactâmico e 
uma cadeia lateral individualtambém ligada a ele pelo grupamento NH2 na 
posição C6. 
• O anel beta-lactâmico se liga a grupamentos grupos de aminoácidos não 
nucleofílicos de proteínas levando à abertura deste anel e formação do grupo 
penicioloil, que compõe cerca de 90% dos grupos reativos entre proteínas. 
• O grupo peniciloil é o principal determinante antigênico responsável pela 
formação de anticorpos IgE específicos e também para a ativação de células T. 
• As penicilinas também podem formar outros determinantes antigênicos, os 
quais são produzidos em menor quantidade e, por isso, denominados de 
determinantes menores ou secundários. 
• Precursores conhecidos dos determinantes menores incluem benzilpenicilina, 
seu produto de hidrólise alcalina, benzilpeniciloato, e seu produto de hidrólise 
ácida, benzilpeniloato. 
• As reações anafiláticas à penicilina são geralmente mediadas por anticorpos 
IgE específicos para os determinantes menores, embora algumas reações 
anafiláticas já tenham sido descritas em pacientes com anticorpos IgE dirigidos 
contra o grupo peniciloil. 
• As reações imediatas às penicilinas têm sido muito bem estudadas. 
• Entretanto, os mecanismos envolvidos no desenvolvimento do exantema 
maculo-papular e outras reações tardias mais graves permanecem pouco 
compreendidos. 
• Recentes pesquisas utilizando métodos histopatológicos e imunohistológicos 
em biópsias cutâneas, além da análise de células T específicas e clones de 
células T, mostraram que células T droga-específicas desempenham um 
importante papel na patogênese do exantema induzido por medicamentos. 
 
 
 
SULFONAMIDAS 
• As sulfas são potentes imunógenos e podem estar envolvidas em reações 
graves. Estas reações acometem cerca de 3 a 6% da população geral e até 60% 
dos indivíduos HIV positivos. 
• As reações são desencadeadas em sua maioria pelos metabólitos destas 
drogas. Assim, a realização de testes cutâneos não possui validade, como já foi 
demonstrado em vários estudos clínicos. 
• Clinicamente, as reações a sulfonamidas podem variar desde reações 
imediatas (urticária, angioedema, broncoespasmo), citotóxicas (anemia 
hemolítica, leucopenia, etc.) e mediadas por imunocomplexos (vasculites 
cutâneas ou sistêmicas). 
• É comum a ocorrência de exantema máculo-papular e a indução de lesões 
cutâneas bolhosas e reações tardias com acometimento sistêmico grave 
QUINOLONAS 
• As quinolonas são drogas com perfil imunogênico fraco. 
• Entretanto, dependendo da dose, via de aplicação e de suscetibilidade 
individual, pode levar ao aumento dos níveis séricos de histamina com prurido 
e eritema cutâneo generalizado. 
• Já foram descritos casos mais graves com urticária, angioedema e 
broncoespasmo principalmente em pacientes HIV positivos. 
• Outras reações associadas ao uso de quinolonas são: 
o Fotossensibilidade 
o Alterações hematológicas e do sistema de coagulação 
o Nefrite intersticial 
o Hepatite aguda com icterícia 
o Manifestações neurológicas como convulsões. 
MACROLÍDEOS 
• Os macrolídeos (eritromicina, azitromicina e claritromicina) possuem fraco 
perfil imunogênico embora existam descrições esporádicas de reações 
adversas como exantema, eosinofilia e até síndrome de Stevens Johnson (SSJ). 
• Reações adversas como intolerância gastrintestinal e alterações hepáticas são 
as mais comuns. 
VANCOMICINA 
• A vancomicina é um antibiótico utilizado com freqüência em infecções por S. 
aureus meticilinaresistentes. 
• Sabe-se que esta é uma droga fracamente imunogênica, porém, uma reação 
adversa comum a este medicamento é a chamada Síndrome do Homem 
Vermelho. 
• Este fenômeno decorre da degranulação direta dos mastócitos pela droga sem 
a presença de um anticorpo específico. 
• Está relacionada diretamente com a velocidade de infusão e, em sua grande 
maioria, pode ser praticamente abolida com a diminuição da velocidade da 
infusão da droga. 
• Em casos mais refratários, podem ser utilizados anti-histamínicos e 
corticosteróides previamente. 
• Casos recentes têm sido descritos de DRESS (rash induzidos por drogas 
associado à eosinofilia e sintomas sistêmicos, Drug Reaction with Eosinophilia 
and Systemic Symptoms), NET (necrólise epidérmica tóxica) e dermatose 
bolhosa por depósito de IgA associados ao uso de vancomicina e teicoplanina. 
SÍNDROME DE STEVEN JONHSON 
• A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a Necrólise 
Epidérmica Tóxica (NET) são espectros da mesma doença: 
são erupções graves reativas a drogas, com uma 
mortalidade em torno de 30% (particularmente para NET). 
o Reações cutâneas graves, com potencial para 
morbidade e mortalidade elevadas acometendo a pele e a 
membrana mucosa → exantema eritematoso 
disseminado, com acometimento centrífugo, lesões em 
alvo, acometimento de mucosa oral, ocular e genital. 
o Na SSJ há descolamento epidérmico de até 10%, enquanto que na NET 
a necrose acomete mais de 30% da superfície corpórea. 
o O descolamento entre 10-30% de acometimento é denominado 
sobreposição de SSJ/NET. 
• OBS: SSJ e Eritema multiforme foram definidas doenças distintas. 
• Eritema multiforme deveria ser restrita para pacientes com lesões em alvo ou 
pápulas edematosas, com ou sem lesões mucosas. 
• SSJ deveria ser usada como síndrome caracterizada por erosões mucosas, 
bolhas pequenas e lesões eritematosas ou purpúricas que são diferentes dos 
alvos clássicos. 
EPIDEMIOLOGIA 
• Todas as idades, raças e sexo 
• Farmacodermia mais prevalente 
• Fatal em 5% dos casos 
• As drogas mais comuns são as sulfonamidas e penicilinas (26%) 
• O agente infeccioso mais relacionado é o herpes simples vírus (19,7%) 
• Os fármacos e as neoplasias são associados mais frequentemente nos adultos 
• Em crianças são relacionadas mais frequentemente as infecções 
• Metade dos pacientes com relato de SSJ tem recente infecção do trato 
respiratório superior 
• Fatores predisponentes: 
o Comorbidades múltiplas 
o Uso de medicamentos para trata-las 
o Idade avançada 
o Susceptibilidade genética 
o Doenças com ativação imune. 
ETIOLOGIA 
• Hipersensibilidade a imunocomplexos e pode ser desencadeada por: 
o Distintos fármacos 
o Infecções virais 
o Neoplasia 50% é idiopática 
• Doenças virais: vírus herpes simples (HSV), HIV, Coxsackie, influenza, hepatites, 
linfogranuloma venéreo, varíola. Agentes bacterianos: o estreptococo beta 
hemolítico do grupo A, difteria, brucelose, micobactérias, micoplasma, 
tularemia, e febre tifoide. 
• Fungos: paracocidiodomicose, dermatofitoses e histoplasmose. 
• A malária e o tricomonas foram relatados como protozoários. 
• Nas crianças, as enteroviroses e Epstein Bar foram identificados. 
• Vários carcinomas e linfomas também estão associados. 
FISIOPATOLOGIA 
• Reação do tipo II, ocorrendo citotoxicidade de queratinócitos, que expressam 
antígenos estranhos (droga-hapteno) 
• Ocorre uma reação de hipersensibilidade tardia a fármacos: Complemento e 
IgG → junção dermoepidérmica + pequenos vasos da derme → HLA-DR ativado 
→ células T CD8+ reconhecem o MHC-I modificadas por um antígeno → 
produzem lesões de pele 
• Deficiência de glutationa transferase, que está presente em 50% da população, 
e outros fatores, particularmente uma deficiência qualitativa de outras 
enzimas podem ter participação 
• HISTOPATOLOGIA: necrose em células satélites nos estágios iniciais → necrose 
da epiderme, contrastando com raros infiltrados inflamatórios da derme 
QUADRO CLÍNICO 
• Eritema cutâneo: máculas → pápulas, vesículas, bolhas, placas de urticária ou 
eritema confluente 
• O centro dessas lesões pode ser vesicular, purpúrico ou necrótico 
• A lesão patognomônica tem a aparência em “alvo” → podem evoluir, 
coalescer, aumentar de tamanho e número 
• Sinal de Nikolsky pode estar presente: desprendimento da pele com leve 
fricção, tornando-a desnuda e suscetível à infecção secundária 
• A face, o pescoço e o tóraxsão mais afetados na SSJ 
• A mucosa pode apresentar eritema, edema, ulceração e necrose 
• Pode estar presente no exame inicial: febre, hipotensão postural, taquicardia, 
alteração nível de consciência, ulceração de córnea, vulvovaginite/balanite, 
epistaxe e coma 
• Envolvimento ocular (39% a 61%): úlcera de córnea, uveíte anterior, 
panoftalmite 
• Não são raras as aderências gastrintestinais, incontinência urinária, estenose 
vaginal, necrose tubular renal, insuficiência renal, ulcerações de pele com 
reinfecção e cicatrizes não estéticas 
• Mais características: 
o Acometimento cutâneo e mucoso múltiplo, em especial boca e olhos 
o Sinais prodrômicos: febre (mais de 39°), cefaleia, coriza, mialgia e 
artralgia em até duas semanas 
o Pele pruriginosa ou dolorosa principalmente em dorso e palma das 
mãos, e planta dos pés, antebraços, face, cotovelos e joelhos 
o Bolhas com conteúdo hemorrágico ou purulento que se rompem, 
deixando áreas erosivas recobertas por crostas vermelho-escuro (90%) 
o O descolamento cutâneo promovido pelo rompimento das bolhas não 
deve ultrapassar 10% da superfície corpórea 
o Pode haver comprometimento de pulmões, manifestando-se com 
traqueobronquite até fibrose pulmonar → pior prognóstico 
o Comprometimento ocular: 
▪ Agudo: ocorre inflamação intensa de conjuntiva, córnea e 
limbo, uveíte anterior, podendo evoluir com formação de 
membranas e úlceras na córnea 
▪ Crônico: podem ocorrer simbléfaros, triquíase e entrópio ciliar 
com formação de cicatrizes levando à opacidade corneana e 
cegueira. 
DIAGNÓSTICO 
• Não há nenhum teste de laboratório que estabeleça qual fármaco causou o 
eritema, sendo então o diagnóstico empírico 
• Os testes de provocação não são indicados considerando que a exposição ao 
agente pode desencadear novo episódio grave 
• Hemograma: 
o Leucocitose inespecífica, porém quando presente pode indicar 
infecção bacteriana sobreposta 
• Cultura de sangue, urina e ferida: indicadas quando há suspeita de infecção 
subjacente 
• Níveis séricos do fator de necrose tumoral-alfa, receptor solúvel da IL-2, da IL-
6, e da proteína C reativa estão tipicamente elevados (ninguém dosa!) 
• Biópsia da pele é exame complementar definitivo e são resultados da 
histologia: 
o Derme com mínimo infiltrado de células inflamatórias, predomínio de 
linfócitos T CD4+, e necrose da epiderme → infiltrado dérmico é 
superficial e na maior parte perivascular; 
o Junção derme-epiderme mostra alteração vacuolar a bolhas 
subepidérmicas; 
o Na microscopia eletrônica, a conjuntiva revela metaplasia epitelial 
escamosa, rompimento vascular e reduplicação 
NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA 
EPIDEMIOLOGIA 
• Acomete 0.4 a 1.2 por milhões 
por ano 
• É mais fatal que a SSJ 
o 30% de fatalidade 
FISIOPATOLOGIA 
• Igual à da SSJ 
• Histopatologia: infiltrado inflamatório menos proeminente e maior destruição 
epidérmica 
QUADRO CLÍNICO 
• As lesões cutâneas iniciais podem ser atípicas, manifestando-se por lesões 
pápulo-eritematosas disseminadas ou eritema nas pregas cutâneas que 
rapidamente se estende, seguido de necrose explosiva da pele e 
desprendimento de grandes retalhos cutâneos, conferindo ao doente o 
clássico aspecto de um grande queimado. 
• A reepitelização começa logo após a suspensão da droga e dura cerca de três 
semanas. 
• Concomitantemente desenvolvem-se lesões em mucosas, febre alta, toxemia 
intensa, podendo acometer outros órgãos. 
• Os pacientes podem apresentar necrose tubular renal, insuficiência renal 
aguda, erosões do trato respiratório inferior e gastrointestinal 
• O Sinal de Nikolski, descolamento da epiderme por compressão digital nas 
proximidades das bolhas, está presente apenas nas áreas envolvidas 
• Uma complicação rara desta síndrome (SSJ/NET) é o surgimento de lesão 
hepática caracterizada por icterícia e colestase prolongada, conhecida por 
Síndrome Ductopênica, onde se observa a destruição de ductos biliares 
intrahepáticos 
o Diante desta complicação o prognóstico torna-se ainda mais sombrio, 
mesmo com a suspensão do fármaco que iniciou o processo. 
• A NET difere da síndrome da pele escaldada estafilocócica, por estar 
relacionada fundamentalmente ao uso de medicamentos 
• O descolamento da epiderme superior a 30%, a distingue da Síndrome de 
Stevens-Johnson 
• O desprendimento cutâneo entre 10 e 30% caracteriza uma zona de transição 
entre Stevens-Johnson e NET 
TRATAMENTO DA SSJ/NET 
• Retirada de drogas não essenciais, isolamento do paciente, monitorização em 
unidade de cuidados intensivos, proteção gástrica e anticoagulação para 
prevenir fenômenos tromboembólicos. 
• O paciente deve ser considerado como um grande queimado e, portanto, a 
manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico e aporte nutricional adequado 
constituem medidas de suporte importantes para a recuperação. 
• Os cuidados locais com a pele, com desbridamentos de tecidos desvitalizados 
e cobertura antibiótica quando necessário também são fundamentais. 
SUPORTE 
• Reconhecimento precoce de reação e a retirada do fármaco é a mais 
importante ação terapêutica 
o Hidratação e reposição de eletrólitos, 
o Cuidado especial a vias aéreas, 
o Controle de temperatura ambiental, 
o Manipulação cuidadosa e asséptica, 
o Criação do campo estéril, 
o Manutenção do acesso periférico venoso distante das áreas afetadas 
(nenhuma linha central quando possível!), 
o Nutrição oral precoce, 
o Anticoagulação, 
o Prevenção da úlcera de estresse e 
o Administração da medicação para o controle da dor e da ansiedade 
• As sequelas oculares exigem exames diários com oftalmologista 
o A lavagem com solução fisiológica e colírios devem ser instilados a cada 
duas horas. 
o Quando necessário, antibióticos tópicos e retirada de sinéquias 
cirurgicamente podem estar indicados. 
o Podem ser usadas lentes de contato permeáveis para redução da 
fotofobia e desconforto. 
LESÕES DE PELE: 
• Os anestésicos tópicos são úteis em reduzir a dor das lesões orais. 
• As áreas de pele desnudas devem ser cobertas com compressas de solução 
fisiológica. 
• As doenças subjacentes e as infecções secundárias devem ser identificadas e 
tratadas. 
• A despeito das semelhanças, o tratamento do SSJ e pacientes queimados não 
são idênticos: 
o As queimaduras acontecem em um período muito curto (alguns 
segundos) e não espalham depois disso; 
o O progresso de SSJ e NET ocorrem durante diversos dias após a 
admissão hospitalar. 
o A necrose cutânea é mais variável e frequentemente mais profunda 
nas queimaduras. 
o O edema subcutâneo é uma característica incomum no SSJ/NET, em 
contraste com queimaduras, provavelmente por causa de ferimento 
mais suave dos vasos sanguíneos → Consequentemente as exigências 
fluidas de SSJ/NET são habitualmente 2/3 a 3/4 inferiores aquelas 
queimaduras que cobrem a mesma área. 
o A regeneração da epiderme é rápida nos pacientes com SSJ-NET. 
• Nenhum consenso exige sobre os cuidados tópicos: 
o As abordagens podem ser conservadoras ou mais agressivas 
(desbridamento cirúrgico). 
o Os anti-sépticos tópicos são usados. 
o Novas técnicas estão sendo investigadas como a remoção de crostas 
da cavidade oral e nasal e pulverização com os anti-sépticos, diversas 
vezes por dia. 
INSPEÇÃO DIÁRIA CUIDADOSA 
• Os cateteres devem ser mudados de local periodicamente. 
• A amostragem bacteriana das lesões de pele é executada no primeiro dia e a 
cada 48 horas. 
• O uso de antibiótico profilático não é recomendado, especialmente devido 
indução de resistência. 
• Os antimicrobianos são indicados apenas nos casos de infecção urinária ou de 
infecções cutâneas, bem como se a traqueia e os brônquios forem envolvidos 
(o que em geral demanda intubação e a ventilação mecânica). 
• As indicações para o tratamento antibiótico incluem número aumentado das 
bactérias cultivadas da pele com seleçãode uma única cepa, alteração 
repentina na temperatura, e/ou deterioração na condição do paciente. 
• O S. Aureus é a bactéria principal nos primeiros dias, e as gram-negativas 
aparecem mais tarde. 
• A profilaxia do tétano deve ser lembrada, considerando as lesões cutâneas 
“portas de entrada”. 
DEMAIS CUIDADOS 
• A nutrição enteral precoce e contínua diminui o risco de úlcera de estresse, 
reduz a translocação bacteriana e a infecção enterogênica. 
• A hipofosfatemia grave é frequente e pode contribuir com alterações no 
metabolismo e controle da glicemia, além de causar disfunção muscular. 
• Também a proteção gástrica não deve ser esquecida pelo risco associado de 
sangramento digestivo. 
• A temperatura ambiental deve oscilar entre 30 a 32º C a fim de reduzir as 
perdas calóricas através da pele; a perda de calor pode também ser limitada 
elevando a temperatura de banhos anti-sépticos para 35 a 38º C e utilizando 
os protetores de calor, as lâmpadas infravermelhas, e camas ar-air-fluidized. 
• O tromboembolismo é uma importante causa de morbidade e mortalidade, 
logo a anticoagulação profilática eficaz com heparina é recomendada durante 
a hospitalização embora resulte em sangramento aumentado da pele, apesar 
de geralmente limitado. 
• O suporte emocional e psiquiátrico não deve ser esquecido. 
• Os hipnóticos tais como o diazepam e opioides à base de morfina podem ser 
usados se a condição ventilatória permitir. 
SUPRESSÃO 
• A eficácia dos fármacos usados em alguns casos clínicos é de difícil avaliação: 
o As imunoglobulinas, a ciclosporina, a ciclofosfamida, a pentoxifilina, e 
a talidomida, por via venosa, foram avaliadas, ainda sem real 
comprovação de sucesso. 
• Embora não tenham sido realizados estudos aleatórios, diversas revisões 
concluíram que os esteroides não encurtam o tempo de doença e ainda podem 
aumentar as complicações, como infecções. 
o Neste cenário, a maioria de autores hoje não recomenda o uso 
rotineiro de esteroides sistêmicos no tratamento do SSJ e NET, ainda 
que alguns centros defendam um pulso precoce dos esteroides em 
pacientes selecionados. 
• ASBAI: Há grande discussão em literatura sobre o uso de corticosteroides. 
Estes, se indicados, deverão ser utilizados por curto período nas primeiras 48h. 
O uso prolongado de corticosteroides pode aumentar o catabolismo e o risco 
de infecções. 
• Harrison: A terapia com glicocorticoides sistêmicos (prednisona 1 a 2 mg/kg) 
pode ser útil no início da evolução da doença, mas o uso de glicocorticoides 
sistêmicos por longo prazo tem sido associado a maior mortalidade. 
• O uso de imunoglobulina (IMG) aparece como estratégia promissora, porém 
nenhum efeito foi observado na progressão do desprendimento ou na 
velocidade de renovação ou reconstrução da epiderme. 
• Alguns estudos defendem o benefício da plasmaférese para o tratamento de 
SSJ/NET, entretanto em estudo clínico aberto (oito pacientes consecutivos com 
controles históricos), a “troca do plasma” não alterou significativamente a 
mortalidade e o tempo de hospitalização. 
• A ciclofosfamida também foi avaliada em oito pacientes com SSJ e NET tratados 
somente por ciclofosfamida; todos sobreviveram, porém, foram relatados 
alguns casos de SSJ e NET induzidos por ciclofosfamida. 
• A ciclosporina e a talidomida receberam também a atenção enquanto um 
fármaco útil para um tratamento, entretanto; investigações adicionais são 
necessárias para avaliar o seu real valor. 
• A N-acetilcisteina pode reduzir o valor sérico de algum fármaco e seus 
metabólitos in vitro, bem como a produção de TNFalfa e de IL- I, porém não há 
evidência clínica para seu uso. 
• Uma experimentação aleatória mostrou a falta da eficácia da Nacetilcisteina 
para a prevenção de reações de hipersensibilidade ao sulfametoxasol-
trimetoprim nos pacientes com HIV. 
PROGNÓSTICO 
• As lesões de pele geralmente não deixam cicatrizes, mas lesões de mucosa podem ser 
uma complicação tardia, podendo causar sangramentos e estreitamentos dos locais 
afetados. 
• Os pacientes devem evitar exposição futura ao agente implicado na ocorrência de SSJ. 
• O prognóstico depende da extensão da necrose cutânea. 
• Podem ocorrer complicações como distúrbios metabólicos, infecção secundária da 
pele, além de estado hipermetabólico e pneumonite intersticial difusa. 
• Também pode ocorrer acometimento do trato gastrointestinal, anemia, neutropenias 
e plaquetopenia. 
• A principal causa de óbito é sepse. Pelo alto risco de complicações e taxa de 
mortalidade superior a 30%, sugere-se manter o paciente em unidade de terapia 
intensiva ou unidade de queimados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REAÇÃO À DROGA COM EOSINOFILIA (DRESS) 
DEFINIÇÃO 
• É uma reação adversa a medicamentos incomum e potencialmente fatal 
• Também chamada de Síndrome de Hipersensibilidade Sistêmica a Droga (SHD) 
• Caracteriza-se por acometimento multivisceral grave e eosinofilia 
• Desenvolve-se de duas semanas até dois meses após o início do uso da 
medicação 
ETIOLOGIA 
• Anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína ou primidona) 
• Sulfonamidas 
• Minociclina 
• Alopurinol 
• Diltiazem 
• Ranitidina 
o Relação também com infecções virais, como o HHV6 
FISIOPATOLOGIA 
• Parece estar relacionado ao metabolismo das drogas e desencadeamento de eventos 
imunológicos (explicaria o tempo para aparição) 
• Provável susceptibilidade genética para acumulação de metabólitos tóxicos do 
fármaco 
• Exemplo: A acetilação lenta da sulfonamida e a maior suscetibilidade dos leucócitos 
aos metabólicos tóxicos da hidroxilamina aumentam o risco 
• Reação de hipersensibilidade tardia mediada por linfócitos 
QUADRO CLÍNICO 
• Os primeiros sintomas são normalmente a febre e o exantema cutâneo 
• Lesões cutâneas iniciam-se com um exantema maculopapular morbiliforme, podendo 
surgir vesículas ou bolhas pelo edema da derme, áreas de infiltração cutânea, bem 
como pústulas estéreis foliculares e não foliculares 
• A erupção pode tornar-se purpúrica, sobretudo nas extremidades inferiores, 
verificando-se descamação com a resolução do quadro 
• As possíveis vesículas e bolhas não necrosam 
• Pode haver enantema oral e ulcerações 
• A face, tronco e extremidades superiores são os primeiros locais afetados, com 
envolvimento posterior das extremidades inferiores, ocorrendo, em alguns casos, 
eritrodermia 
• O edema facial, mais marcado nas regiões periorbitais, pode tornar o paciente 
irreconhecível e, muitas vezes, é um sinal clínico importante para o diagnóstico 
• Não é característica da síndrome o descolamento cutâneo 
• O envolvimento das mucosas é raro 
• A linfadenopatia é bilateral e simétrica, com gânglios entre 1 e 2 cm de diâmetro, 
correspondendo histologicamente a uma hiperplasia linfóide benigna que pode ser 
detectável em aproximadamente 75% dos casos 
• O envolvimento sistémico, que se pensa resultante da hipereosinofilia sistémica, não 
está relacionado com a severidade do envolvimento cutâneo, e pode afetar vários 
órgãos: 
ENVOLVIMENTO HEPÁTICO (ÓRGÃO MAIS FREQUENTEMENTE AFETADO): 
• Pode variar desde a elevação das transaminases, hepatomegalia, colestase, 
hepatite citolítica (50% dos casos) até casos de hepatite fulminante, com 
necrose e falência hepática. 
• A biópsia hepática mostra necrose dos hepatócitos, com infiltrados 
eosinofílicos ou granulomas. 
• A insuficiência hepática é a principal causa de mortalidade, variando entre 10 
a 38% dos casos. 
ENVOLVIMENTO RENAL: 
• Nefropatia tubulo-intersticial, associada a elevação da creatinina, hematúria 
microscópica, proteinúria, podendo mesmo evoluir para insuficência renal 
aguda. 
ENVOLVIMENTO PULMONAR: 
• Pneumonite intersticial eosinofílica, caracterizada por dispneia, tosse seca e 
broncoespasmo. 
• A radiografia torácicarevela infiltrados bilaterais simétricos e o lavado 
broncoalveolar linfocitose e aumento dos eosinófilos. 
ENVOLVIMENTO CARDÍACO: 
• Pericardite e miocardite. 
OUTROS: 
• Artrite, miosite, serosite, pancreatite, meningoencefalite, alterações tiroideias 
(hipotiroidismo transitório e tiroidites), anormalidades hematológicas 
(eosinofilia e linfocitose com atipia) e síndrome de secreção inadequada de 
hormona antidiúretica. 
DIAGNÓSTICO 
A) ALTERAÇÕES LABORATORIAIS 
• Leucocitose com eosinofilia proeminente (> de 1500/mm3) em 60 a 70% dos casos, 
sendo característica a presença de linfócitos atípicos em circulação. 
• Há elevação das enzimas hepáticas em 50% dos casos Alterações da função renal com 
aumento da creatinina e ureia 
• O exame histológico não é específico e revela: infiltrado inflamatório linfocitário na 
derme papilar, por vezes com presença de eosinófilos, associado a edema da derme. 
• Ocasionalmente, podem verificar-se infiltrados em banda de linfócitos atípicos, com 
epidermotrofismo, não devendo induzir ao diagnóstico errado de micose fungóide. 
B) CRITÉRIOS 
• Para nos auxiliar a confirmar ou excluir um caso suspeito de DRESS, foi criado 
um escore chamado European Registry of Severe Cutaneous Adverse 
Reactions (RegiSCAR), listado a seguir. 
• Ele classifica o caso em questão como excluído (<2 pontos), possível (2–3 
pontos), provável (4–5 pontos) e definido (≥6 pontos). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRITÉRIOS DE 1996 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRATAMENTO 
• A medida mais importante do tratamento passa pela suspensão do fármaco implicado 
• O exantema, a febre e a hepatite podem persistir, mesmo após a suspensão do fármaco 
• O tratamento inclui além da interrupção da droga, medidas de suporte e monitorização 
da função hepática, renal, cardíaca e tireoideana 
• Os fármacos anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital), produzem 
os mesmos metabolitos intermédios, portanto, quando um doente desenvolve 
síndrome de DRESS com um desses fármacos, não se deve optar como alternativa 
terapêutica por nenhum dos outros dois 
• As lesões cutâneas respondem bem aos corticosteroides tópicos de média potência 
• A corticoterapia oral reserva-se, sobretudo, para as situações em que existe 
envolvimento de órgãos sistémicos. 
o A dose inicial é de 0,5-1mg/kg/dia, com redução às quatro semanas. 
o Apesar de não haver estudos controlados que provem o benefício destes 
fármacos, há vários relatos em que a sua utilização melhorou drasticamente 
os sintomas sistémicos e as alterações analíticas 
• Está descrita a possibilidade de recidiva da síndrome, quando se reduz ou suspende a 
corticoterapia 
• Foi também, proposta a administração de doses elevadas de N-acetilcisteina (NAC) 
intravenosa, uma vez que, sendo um percursor da glutationa envolvido na 
destoxicação de muitas drogas, poderia ser útil na síndrome DRESS, associado aos 
anticonvulsivantes 
• Está igualmente descrito um caso clínico de sucesso terapêutico com imunoglubinas 
humanas EV (1g/kg/dia durante dois dias)

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