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8ª ETAPA – MÓDULO 02 – PROBLEMA 03: FARMACODERMIAS INTRODUÇÃO • DEFINIÇÃO: A OMS define reação adversa a medicamento (RAM): “qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não intencional que ocorre com medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento de doença ou para modificação de funções fisiológicas”. • Não são consideradas efeitos após o uso acidental ou intencional de doses maiores que as habituais (toxicidade absoluta). • As reações de hipersensibilidade a fármacos (DHRs) são efeitos adversos de fármacos que, clinicamente, se assemelham a reações alérgicas. • As alergias a fármacos são DHRs para as quais foi demonstrado um mecanismo imunológico definitivo. CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS TIPO I: HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA • Anafilática: pode ser produzida por analgésicos, aminopirina, penicilinas, soros etc • Reações do tipo I resultam da síntese de IgE específica, por exemplo contra antígenos β-lactâmicos (determinantes principais, secundários ou cadeias laterais). • A interação destes antígenos com a IgE específica ligada aos mastócitos ou basófilos via FcεRI (receptor de alta afinidade para IgE) leva à liberação de mediadores pré-formados (histamina, triptase, etc) e neo-formados (prostaglandinas, leucotrienos, PAF, etc). • Estas reações geralmente ocorrem imediatamente, em 20 a 30 minutos após a administração da droga e podem manifestar-se por urticária, edema laríngeo, broncoespasmo, hipotensão e colapso cardiovascular. • MECANISMO ENVOLVIDO: o Mediada por IgE ligada a receptores de mastócitos e basófilos ▪ Degranulação e liberação de aminas vasoativas • DROGAS ENVOLVIDAS: o Penicilinas e outros antibióticos o Proteínas de alto peso molecular ▪ Anti-soros heterólogos, insulina o Antiinflamatórios o Inibidores da enzima conversora de angiotensina • MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: o Urticária o Angioedema o Broncoespasmo o Anafilaxia • SINTOMAS CLÍNICOS SISTÊMICOS: o Choque anafilático o Angioedema o Urticária o Broncoespasmo • CRONOLOGIA: o Em 20 a 30 minutos após a administração da droga o Outra literatura: Dentro de 1-6h após a última tomada do fármaco TIPO II: ANTICORPOS CITOTÓXICOS • Citotóxica: tem sido encontrada nos casos de púrpura trombocitopênica pelo sedormide • As reações citotóxicas ocorrem quando determinados antígenos, por exemplo antígenos β-lactâmicos ligam-se à superfície das células sanguíneas ou do interstício renal, alterando-a e sendo identificados por anticorpos específicos IgG ou IgM. • Esses anticorpos específicos ao interagirem com estes antígenos, determinam a ativação do sistema complemento e, consequentemente, lise celular. • Este fenômeno ocorre mais frequentemente em pacientes com uso prolongado de penicilinas e antibióticos relacionados. • As manifestações clínicas incluem anemia hemolítica, trombocitopenia, granulocitopenia ou nefrite induzida por droga. • MECANISMO ENVOLVIDO: o Citotoxicidade o IgM ou IgG e Complemento dirigidos contra antígenos (droga) na superfície da célula o Lise de células como plaquetas ou leucócitos • DROGAS ENVOLVIDAS: o Penicilinas o Medildopa o Fenotiazínicos o Sulfonamidas o Quinidina o Heparina o Meticilina • MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: o Petéquias causadas por púrpura trombocitopênica o Pênfigo farmacogênico • SINTOMAS CLÍNICOS SISTÊMICOS: o Citopenia o Anemia Hemolítica o Trombocitopenia o Nefrite • CRONOLOGIA: o 5-15 dias após início do fármaco. TIPO III: REAÇÕES POR IMUNOCOMPLEXOS • Tem sido relativamente frequente, como no caso da doença do soro pela penicilina. • Anticorpos β-lactâmico-específicos das classes IgG e IgM podem formar complexos circulantes com os antígenos β- -lactâmicos. • Estes imunocomplexos, uma vez depositados no interior dos vasos, podem levar a fixação de complemento e se depositar em diversos tecidos, causando reações similares a doença do soro e, possivelmente, seja um dos mecanismos envolvidos na febre induzida por drogas. • Clinicamente, manifestase por febre, erupções cutâneas, urticária, linfoadenopatia e artralgia que tipicamente surgem de uma a três semanas após a última administração da droga. • MECANISMO ENVOLVIDO: o Produção de anticorpos IgG ou IgM contra o fármaco o Imunocomplexos depositados nos vasos de pequeno calibre ativam o complemento e induzem recrutamento de granulócitos • DROGAS ENVOLVIDAS: o Imunoglobulinas ▪ Anti-soro heterólogos o Antibióticos ▪ Penicilinas / cefaclor o Alopurinol o Fator estimulante de colônia de granulócitos o Propiltiouracil o Rituximabe o Infliximabe • MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: o Urticária o Vasculite • SINTOMAS CLÍNICOS SISTÊMICOS: o Vasculite o Doença do Soro like • CRONOLOGIA: o Surgem de uma a três semanas após a última administração da droga o 7/8 dias para doença do soro o 7/21 dias após o início do fármaco para vasculite TIPO IV: CELULAR TARDIA • É dos mais frequentes; é o mecanismo que ocorre em todos os casos de eczema de contato (sulfas, irgasan etc.) • Hipersensibilidade Mediada por Células • São reações mediadas por linfócitos T, os quais reconhecem antígenos β- lactâmicos e/ou porções da molécula carreadora através do receptor de células T (TCR), desencadeando a liberação de citocinas, recrutamento de outros tipos celulares e inflamação tecidual. • Uma das apresentações clínicas mais clássicas é a dermatite de contato alérgica • Evidências dos últimos cinco anos sugerem que nem todas as drogas passam pelo clássico processamento e apresentação antigênicos para induzir uma resposta imunológica. • Alguns fármacos podem se ligar de forma não covalente, diretamente ao receptor de linfócitos T e desencadear uma reação imunológica; este fenômeno foi denominado de conceito “p - i” (pharmacological interaction) ou interação farmacológica com o receptor imune. • Este conceito pode explicar a frequência de reações não mediadas por IgE, que ocorrem horas após a primeira exposição à droga. • Ainda não se sabe se este mecanismo também está envolvido em reações IgE- dependentes (Tipo I). • MECANISMO ENVOLVIDO: o Reação imunológica celular ou hipersensibilidade tardia o Linfócitos sensibilizados reagem com o fármaco ▪ Liberam citocinas o Desencadeiam resposta cutânea inflamatória • DROGAS ENVOLVIDAS: o Penicilinas o Sulfametoxazol o Anticonvulsivantes o Alopurinol o Antiflamatórios • MANIFESTAÇÕES CLINICODERMATOLÓGICAS: o Eczema o Fotodermatite o Reações exantemáticas morbiliformes o Erupção fica por fármaco o Erupção liquenoides o Síndrome de Steve Johnson o Necrose Epidérmica Tóxica SUBCLASSIFICAÇÃO: • IVa o Th1 (IFNy) o Inflamação monocítica o Eczema o 1-21 dias após • IVb o Th2 (IL-4 e IL-5) o Inflamação eosinofílica o Exantema maculopapular (EMP), DRESS o 1 a vários dias após o início do fármaco no EMP e 2 a 6 semanas no DRESS • IVc o Clelulas T cititóxicas ▪ Perforina ▪ Granzima B ▪ FasL o Morte dos queratinócitos mediada por CD4 ou CD8 o Exantema maculopapular, SSJ/TEM, exantema pustular o 1 a 2 dias após para a erupção fica com fármacos e 4-28 dias após na SSJ/TEN • IVd o Células-T ▪ IL-8/CXCL8 o Inflamação Neutrofílica o Pustulose exantemática generalizada aguda o Tipicamente 1 a 2 dias após início do fármaco ▪ Pode ser mais longo REAÇÕES CRUZADAS • Ocorrem quando medicamentos diferentes compartilham um mesmo radical, por exemplo, a sulfa, a fenolftaleína e a anilina compartilham o anel parafenilenodiamina. • Pacientes com alergia à penicilina apresentam reação cruzada com cefalosporina em 10% dos casos, eczema de contato a timerosal (antiga substância do mertiolate) e piroxicam. • O metabolismo dos inibidores da bomba de prótons gera sulfonamidas.CLASSIFICAÇÃO EM RELAÇÃO AO TEMPO CONSENSO INTERNACIONAL DE ALERGIA MEDICAMENTOSA A) REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE A FÁRMACOS (DHRS) IMEDIATAS: • Ocorrem em 1-6 horas após a última administração do fármaco (tipicamente na primeira hora após a primeira administração de um novo curso de tratamento). • Os sintomas típicos incluem a urticária, angioedema, conjuntivite, rinite, broncospasmo, sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal), anafilaxia ou choque anafilático. • São possivelmente induzidas por um mecanismo IgE mediado. B) DHRS NÃO-IMEDIATAS: • Ocorrem em qualquer período após 1 hora da administração inicial do fármaco. • Sintomas comuns incluem exantema maculopapular e urticária retardada. • Frequentemente está associado a um mecanismo de alergia tardio dependente de células-T. OBS: A via de administração, metabolitos dos fármacos ou a presença de co-fatores ou de fármacos concomitantes que alterem as DHRs devem ser tidos em conta ao considerar esta classificação. LEVINE • IMEDIATAS: reações que ocorrem na primeira hora: hipotensão, edema de laringe, urticária, angioedema e asma. • ACELERADAS: reações que ocorrem de uma a 72 horas: edema de laringe, urticária, angioedema e exantemas. • TARDIAS: reações que ocorrem após três dias. • COMUNS: urticária, angioedema, exantema e febre. • INCOMUNS: síndrome “Mono-Like”, LES, vasculites, hematopatias, síndrome Dress (infiltrados pulmonares, eosinofilia, hepatites, erupções cutâneas, enfartamento ganglionares e febre). • OBS: A maioria dos casos de erupções medicamentosas ocorre durante o primeiro curso do tratamento com um novo medicamento. • Uma exceção é a urticária e anafilaxia mediadas pela IgE que precisam de pré- sensibilização e desenvolvem-se de minutos a horas após a readministração. • O momento de início da reação medicamentosa é de 4 a 14 dias para as erupções morbiliformes, 5 a 28 dias para SSJ/NET e de 14 a 48 dias para RMESS. CLASSIFICAÇÃO EM RELAÇÃO AOS MECANISMOS • a) Previsíveis: comuns e relacionadas às ações farmacológicas da droga. Incluem: o Efeitos colaterais e secundários, o Toxicidade: farmacológica (superdosagem), patológica (farmacocinética) ou genotóxica (lesões no DNA) o Interações medicamentosas. • b) Imprevisíveis: incomuns e não relacionadas à atividade farmacológica. Associadas à suscetibilidade individual como na: o Intolerância: indivíduos extremamente sensíveis a determinadas drogas, mesmo em pequenas doses, sem haver qualquer mecanismo imunológico envolvido o Idiossincrasia: reações adversas a determinadas drogas por defeito enzimático-genético (farmacogenético). estado de reatividade anormal a uma substância química, peculiar a determinado indivíduo pode evidenciar-se por sensibilidade extrema às doses baixas ou por insensibilidade extrema às doses altas dos fármacos. o Hipersensibilidade: ▪ Alérgicas: reação adversa que resulta da sensibilização prévia a uma determinada substância química ou a outra que é estruturalmente similar. Tais reações são mediadas pelo sistema imune. ▪ Não-alérgicas (maioria): se assemelham bastante as reações alérgicas verdadeiras (hipersensibilidade), por liberação de mediadores químicos, porém, nestas reações não há a participação de mecanismos imunológicos específicos. Exemplo são as drogas granuladoras de mastócitos. PRINCIPAIS MEDICAMENTOS E MECANISMOS ENVOLVIDOS NAS REAÇÕES BOLHOSAS • São exemplos de substâncias desencadeadoras do quadro: iodetos, brometos, fenolftaleína, salicilatos, mercuriais, penicilina, captopril, D-penicilamina, sulfas, gliptinas etc. HIPERSENSIBILIDADE AOS ANALGÉSICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO - ESTEROIDAIS • Urticária e angioedema são as manifestações clínicas mais comuns de hipersensibilidade a analgésicos e antiinflamatórios não esteroidais (AINE). • Ácido acetilsalicílico (AAS), dipirona e AINE são os principais desencadeantes destas reações em nosso meio. A prevalência das reações aos AINEs na população varia de 0,1 e 0,3%, sendo a segunda causa mais freqüente de reações de hipersensibilidade a drogas, depois dos antibióticos β-lactâmicos. • A maioria das reações a estes fármacos ocorre por inibição da cicloxigenase-1 (COX-1), o que provoca diminuição da prostaglandina E2 (PGE2) que perde seu efeito protetor sobre os mastócitos causando liberação de histamina e biossíntese de leucotrienos cisteínicos. • As reações também podem ocorrer por inibição das enzimas COX-2b e COX-3, o que inclui as pirazolonas e o acetaminofeno na categoria dos AINE. • Reações tipicamente mediadas por IgE têm sido descritas após duas ou mais exposições a uma única droga, como AAS ou pirazolona, com presença de IgE específica sérica. • No entanto, a falta de detalhes técnicos apropriados e testes não padronizados, geram relatos conflitantes sobre o tema. • Pacientes sensíveis ao AAS podem apresentar broncoespasmo, rinorréia e conjuntivite, de forma isolada ou associada ao quadro de urticária e angioedema. • Como o mecanismo primário dessas reações é a inibição de COX-1, tais pacientes podem apresentar reações cruzadas com AINEs, inibidores de COX- 1. • Os inibidores de COX-2 seriam opção de tratamento para indivíduos sensíveis. • Todavia, cerca de 4% daqueles que apresentem reações cutâneas ao AAS, terão reações aos inibidores de COX-2. • Estas reações também podem ocorrer em pacientes sem história prévia de hipersensibilidade a analgésicos e AINE. • Asma, polipose nasal, sinusites e urticária crônica idiopática são fatores de risco para o desenvolvimento de reações aos analgésicos e AINE, assim como para a reatividade cruzada com os inibidores de COX-1. ANTICONVULSIVANTES • Os anticonvulsivantes aromáticos, como a carbamazepina, oxicarbamazepina, fenitoína e fenobarbital podem causar várias formas de hipersensibilidade. • O “rash” cutâneo é freqüente, podendo apresentar desde um exantema maculopapular ou pustular, até a erupção bolhosa grave como a SSJ e a NET. • O mecanismo patogênico ainda não está completamente elucidado, mas indica possível hipersensibilidade mediada linfócitos T, e/ou reação tóxica de metabólitos específicos contra queratinócitos e hepatócitos. • Outra manifestação comum é a Síndrome de Hipersensibilidade aos Anticonvulsivantes (SHA), caracterizada por sintomas clássicos de febre “rash” cutâneo, hepatite e linfoadenomegalia. • Esta síndrome é freqüentemente associada com eosinofilia e tem sido também denominada de reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS). • A reatividade cruzada entre os anticonvulsivantes pode ser de 80%, e os pacientes com a SHA devem evitar todos os compostos aromáticos desse grupo de drogas. • O diagnóstico é feito com base na história clínica, havendo descrição na literatura de testes de contato e de transformação linfoblástica como métodos auxiliares. • Estudos imunohistoquímicos mostram a presença de linfócitos CD4+ e CD8+ ativados nos pacientes sensíveis, demonstrando participação do sistema imune nestas reações ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS • Os antibióticos constituem a causa mias frequente de reação alérgica a drogas em ambiente hospitalar. • Antibióticos do grupo dos beta-lactâmicos são os principais antibióticos prescritos em decorrência de sua eficácia e segurança. • Estes medicamentos apresentam alta incidência de reações alérgicas, sendo as manifestações muito variáveis, incluindo urticária, anafilaxia, citopenias, vasculites e exantemas. • As penicilinas, assim como as aminopenicilina, cefalosporinas, carbapenens e monobactans, são denominadas beta-lactâmicos pela presença de um anel beta-lactâmico comum em sua estrutura química. • As penicilinas possuem um anel tiazolidina acoplado ao anel beta-lactâmico e uma cadeia lateral individualtambém ligada a ele pelo grupamento NH2 na posição C6. • O anel beta-lactâmico se liga a grupamentos grupos de aminoácidos não nucleofílicos de proteínas levando à abertura deste anel e formação do grupo penicioloil, que compõe cerca de 90% dos grupos reativos entre proteínas. • O grupo peniciloil é o principal determinante antigênico responsável pela formação de anticorpos IgE específicos e também para a ativação de células T. • As penicilinas também podem formar outros determinantes antigênicos, os quais são produzidos em menor quantidade e, por isso, denominados de determinantes menores ou secundários. • Precursores conhecidos dos determinantes menores incluem benzilpenicilina, seu produto de hidrólise alcalina, benzilpeniciloato, e seu produto de hidrólise ácida, benzilpeniloato. • As reações anafiláticas à penicilina são geralmente mediadas por anticorpos IgE específicos para os determinantes menores, embora algumas reações anafiláticas já tenham sido descritas em pacientes com anticorpos IgE dirigidos contra o grupo peniciloil. • As reações imediatas às penicilinas têm sido muito bem estudadas. • Entretanto, os mecanismos envolvidos no desenvolvimento do exantema maculo-papular e outras reações tardias mais graves permanecem pouco compreendidos. • Recentes pesquisas utilizando métodos histopatológicos e imunohistológicos em biópsias cutâneas, além da análise de células T específicas e clones de células T, mostraram que células T droga-específicas desempenham um importante papel na patogênese do exantema induzido por medicamentos. SULFONAMIDAS • As sulfas são potentes imunógenos e podem estar envolvidas em reações graves. Estas reações acometem cerca de 3 a 6% da população geral e até 60% dos indivíduos HIV positivos. • As reações são desencadeadas em sua maioria pelos metabólitos destas drogas. Assim, a realização de testes cutâneos não possui validade, como já foi demonstrado em vários estudos clínicos. • Clinicamente, as reações a sulfonamidas podem variar desde reações imediatas (urticária, angioedema, broncoespasmo), citotóxicas (anemia hemolítica, leucopenia, etc.) e mediadas por imunocomplexos (vasculites cutâneas ou sistêmicas). • É comum a ocorrência de exantema máculo-papular e a indução de lesões cutâneas bolhosas e reações tardias com acometimento sistêmico grave QUINOLONAS • As quinolonas são drogas com perfil imunogênico fraco. • Entretanto, dependendo da dose, via de aplicação e de suscetibilidade individual, pode levar ao aumento dos níveis séricos de histamina com prurido e eritema cutâneo generalizado. • Já foram descritos casos mais graves com urticária, angioedema e broncoespasmo principalmente em pacientes HIV positivos. • Outras reações associadas ao uso de quinolonas são: o Fotossensibilidade o Alterações hematológicas e do sistema de coagulação o Nefrite intersticial o Hepatite aguda com icterícia o Manifestações neurológicas como convulsões. MACROLÍDEOS • Os macrolídeos (eritromicina, azitromicina e claritromicina) possuem fraco perfil imunogênico embora existam descrições esporádicas de reações adversas como exantema, eosinofilia e até síndrome de Stevens Johnson (SSJ). • Reações adversas como intolerância gastrintestinal e alterações hepáticas são as mais comuns. VANCOMICINA • A vancomicina é um antibiótico utilizado com freqüência em infecções por S. aureus meticilinaresistentes. • Sabe-se que esta é uma droga fracamente imunogênica, porém, uma reação adversa comum a este medicamento é a chamada Síndrome do Homem Vermelho. • Este fenômeno decorre da degranulação direta dos mastócitos pela droga sem a presença de um anticorpo específico. • Está relacionada diretamente com a velocidade de infusão e, em sua grande maioria, pode ser praticamente abolida com a diminuição da velocidade da infusão da droga. • Em casos mais refratários, podem ser utilizados anti-histamínicos e corticosteróides previamente. • Casos recentes têm sido descritos de DRESS (rash induzidos por drogas associado à eosinofilia e sintomas sistêmicos, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), NET (necrólise epidérmica tóxica) e dermatose bolhosa por depósito de IgA associados ao uso de vancomicina e teicoplanina. SÍNDROME DE STEVEN JONHSON • A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) são espectros da mesma doença: são erupções graves reativas a drogas, com uma mortalidade em torno de 30% (particularmente para NET). o Reações cutâneas graves, com potencial para morbidade e mortalidade elevadas acometendo a pele e a membrana mucosa → exantema eritematoso disseminado, com acometimento centrífugo, lesões em alvo, acometimento de mucosa oral, ocular e genital. o Na SSJ há descolamento epidérmico de até 10%, enquanto que na NET a necrose acomete mais de 30% da superfície corpórea. o O descolamento entre 10-30% de acometimento é denominado sobreposição de SSJ/NET. • OBS: SSJ e Eritema multiforme foram definidas doenças distintas. • Eritema multiforme deveria ser restrita para pacientes com lesões em alvo ou pápulas edematosas, com ou sem lesões mucosas. • SSJ deveria ser usada como síndrome caracterizada por erosões mucosas, bolhas pequenas e lesões eritematosas ou purpúricas que são diferentes dos alvos clássicos. EPIDEMIOLOGIA • Todas as idades, raças e sexo • Farmacodermia mais prevalente • Fatal em 5% dos casos • As drogas mais comuns são as sulfonamidas e penicilinas (26%) • O agente infeccioso mais relacionado é o herpes simples vírus (19,7%) • Os fármacos e as neoplasias são associados mais frequentemente nos adultos • Em crianças são relacionadas mais frequentemente as infecções • Metade dos pacientes com relato de SSJ tem recente infecção do trato respiratório superior • Fatores predisponentes: o Comorbidades múltiplas o Uso de medicamentos para trata-las o Idade avançada o Susceptibilidade genética o Doenças com ativação imune. ETIOLOGIA • Hipersensibilidade a imunocomplexos e pode ser desencadeada por: o Distintos fármacos o Infecções virais o Neoplasia 50% é idiopática • Doenças virais: vírus herpes simples (HSV), HIV, Coxsackie, influenza, hepatites, linfogranuloma venéreo, varíola. Agentes bacterianos: o estreptococo beta hemolítico do grupo A, difteria, brucelose, micobactérias, micoplasma, tularemia, e febre tifoide. • Fungos: paracocidiodomicose, dermatofitoses e histoplasmose. • A malária e o tricomonas foram relatados como protozoários. • Nas crianças, as enteroviroses e Epstein Bar foram identificados. • Vários carcinomas e linfomas também estão associados. FISIOPATOLOGIA • Reação do tipo II, ocorrendo citotoxicidade de queratinócitos, que expressam antígenos estranhos (droga-hapteno) • Ocorre uma reação de hipersensibilidade tardia a fármacos: Complemento e IgG → junção dermoepidérmica + pequenos vasos da derme → HLA-DR ativado → células T CD8+ reconhecem o MHC-I modificadas por um antígeno → produzem lesões de pele • Deficiência de glutationa transferase, que está presente em 50% da população, e outros fatores, particularmente uma deficiência qualitativa de outras enzimas podem ter participação • HISTOPATOLOGIA: necrose em células satélites nos estágios iniciais → necrose da epiderme, contrastando com raros infiltrados inflamatórios da derme QUADRO CLÍNICO • Eritema cutâneo: máculas → pápulas, vesículas, bolhas, placas de urticária ou eritema confluente • O centro dessas lesões pode ser vesicular, purpúrico ou necrótico • A lesão patognomônica tem a aparência em “alvo” → podem evoluir, coalescer, aumentar de tamanho e número • Sinal de Nikolsky pode estar presente: desprendimento da pele com leve fricção, tornando-a desnuda e suscetível à infecção secundária • A face, o pescoço e o tóraxsão mais afetados na SSJ • A mucosa pode apresentar eritema, edema, ulceração e necrose • Pode estar presente no exame inicial: febre, hipotensão postural, taquicardia, alteração nível de consciência, ulceração de córnea, vulvovaginite/balanite, epistaxe e coma • Envolvimento ocular (39% a 61%): úlcera de córnea, uveíte anterior, panoftalmite • Não são raras as aderências gastrintestinais, incontinência urinária, estenose vaginal, necrose tubular renal, insuficiência renal, ulcerações de pele com reinfecção e cicatrizes não estéticas • Mais características: o Acometimento cutâneo e mucoso múltiplo, em especial boca e olhos o Sinais prodrômicos: febre (mais de 39°), cefaleia, coriza, mialgia e artralgia em até duas semanas o Pele pruriginosa ou dolorosa principalmente em dorso e palma das mãos, e planta dos pés, antebraços, face, cotovelos e joelhos o Bolhas com conteúdo hemorrágico ou purulento que se rompem, deixando áreas erosivas recobertas por crostas vermelho-escuro (90%) o O descolamento cutâneo promovido pelo rompimento das bolhas não deve ultrapassar 10% da superfície corpórea o Pode haver comprometimento de pulmões, manifestando-se com traqueobronquite até fibrose pulmonar → pior prognóstico o Comprometimento ocular: ▪ Agudo: ocorre inflamação intensa de conjuntiva, córnea e limbo, uveíte anterior, podendo evoluir com formação de membranas e úlceras na córnea ▪ Crônico: podem ocorrer simbléfaros, triquíase e entrópio ciliar com formação de cicatrizes levando à opacidade corneana e cegueira. DIAGNÓSTICO • Não há nenhum teste de laboratório que estabeleça qual fármaco causou o eritema, sendo então o diagnóstico empírico • Os testes de provocação não são indicados considerando que a exposição ao agente pode desencadear novo episódio grave • Hemograma: o Leucocitose inespecífica, porém quando presente pode indicar infecção bacteriana sobreposta • Cultura de sangue, urina e ferida: indicadas quando há suspeita de infecção subjacente • Níveis séricos do fator de necrose tumoral-alfa, receptor solúvel da IL-2, da IL- 6, e da proteína C reativa estão tipicamente elevados (ninguém dosa!) • Biópsia da pele é exame complementar definitivo e são resultados da histologia: o Derme com mínimo infiltrado de células inflamatórias, predomínio de linfócitos T CD4+, e necrose da epiderme → infiltrado dérmico é superficial e na maior parte perivascular; o Junção derme-epiderme mostra alteração vacuolar a bolhas subepidérmicas; o Na microscopia eletrônica, a conjuntiva revela metaplasia epitelial escamosa, rompimento vascular e reduplicação NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA EPIDEMIOLOGIA • Acomete 0.4 a 1.2 por milhões por ano • É mais fatal que a SSJ o 30% de fatalidade FISIOPATOLOGIA • Igual à da SSJ • Histopatologia: infiltrado inflamatório menos proeminente e maior destruição epidérmica QUADRO CLÍNICO • As lesões cutâneas iniciais podem ser atípicas, manifestando-se por lesões pápulo-eritematosas disseminadas ou eritema nas pregas cutâneas que rapidamente se estende, seguido de necrose explosiva da pele e desprendimento de grandes retalhos cutâneos, conferindo ao doente o clássico aspecto de um grande queimado. • A reepitelização começa logo após a suspensão da droga e dura cerca de três semanas. • Concomitantemente desenvolvem-se lesões em mucosas, febre alta, toxemia intensa, podendo acometer outros órgãos. • Os pacientes podem apresentar necrose tubular renal, insuficiência renal aguda, erosões do trato respiratório inferior e gastrointestinal • O Sinal de Nikolski, descolamento da epiderme por compressão digital nas proximidades das bolhas, está presente apenas nas áreas envolvidas • Uma complicação rara desta síndrome (SSJ/NET) é o surgimento de lesão hepática caracterizada por icterícia e colestase prolongada, conhecida por Síndrome Ductopênica, onde se observa a destruição de ductos biliares intrahepáticos o Diante desta complicação o prognóstico torna-se ainda mais sombrio, mesmo com a suspensão do fármaco que iniciou o processo. • A NET difere da síndrome da pele escaldada estafilocócica, por estar relacionada fundamentalmente ao uso de medicamentos • O descolamento da epiderme superior a 30%, a distingue da Síndrome de Stevens-Johnson • O desprendimento cutâneo entre 10 e 30% caracteriza uma zona de transição entre Stevens-Johnson e NET TRATAMENTO DA SSJ/NET • Retirada de drogas não essenciais, isolamento do paciente, monitorização em unidade de cuidados intensivos, proteção gástrica e anticoagulação para prevenir fenômenos tromboembólicos. • O paciente deve ser considerado como um grande queimado e, portanto, a manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico e aporte nutricional adequado constituem medidas de suporte importantes para a recuperação. • Os cuidados locais com a pele, com desbridamentos de tecidos desvitalizados e cobertura antibiótica quando necessário também são fundamentais. SUPORTE • Reconhecimento precoce de reação e a retirada do fármaco é a mais importante ação terapêutica o Hidratação e reposição de eletrólitos, o Cuidado especial a vias aéreas, o Controle de temperatura ambiental, o Manipulação cuidadosa e asséptica, o Criação do campo estéril, o Manutenção do acesso periférico venoso distante das áreas afetadas (nenhuma linha central quando possível!), o Nutrição oral precoce, o Anticoagulação, o Prevenção da úlcera de estresse e o Administração da medicação para o controle da dor e da ansiedade • As sequelas oculares exigem exames diários com oftalmologista o A lavagem com solução fisiológica e colírios devem ser instilados a cada duas horas. o Quando necessário, antibióticos tópicos e retirada de sinéquias cirurgicamente podem estar indicados. o Podem ser usadas lentes de contato permeáveis para redução da fotofobia e desconforto. LESÕES DE PELE: • Os anestésicos tópicos são úteis em reduzir a dor das lesões orais. • As áreas de pele desnudas devem ser cobertas com compressas de solução fisiológica. • As doenças subjacentes e as infecções secundárias devem ser identificadas e tratadas. • A despeito das semelhanças, o tratamento do SSJ e pacientes queimados não são idênticos: o As queimaduras acontecem em um período muito curto (alguns segundos) e não espalham depois disso; o O progresso de SSJ e NET ocorrem durante diversos dias após a admissão hospitalar. o A necrose cutânea é mais variável e frequentemente mais profunda nas queimaduras. o O edema subcutâneo é uma característica incomum no SSJ/NET, em contraste com queimaduras, provavelmente por causa de ferimento mais suave dos vasos sanguíneos → Consequentemente as exigências fluidas de SSJ/NET são habitualmente 2/3 a 3/4 inferiores aquelas queimaduras que cobrem a mesma área. o A regeneração da epiderme é rápida nos pacientes com SSJ-NET. • Nenhum consenso exige sobre os cuidados tópicos: o As abordagens podem ser conservadoras ou mais agressivas (desbridamento cirúrgico). o Os anti-sépticos tópicos são usados. o Novas técnicas estão sendo investigadas como a remoção de crostas da cavidade oral e nasal e pulverização com os anti-sépticos, diversas vezes por dia. INSPEÇÃO DIÁRIA CUIDADOSA • Os cateteres devem ser mudados de local periodicamente. • A amostragem bacteriana das lesões de pele é executada no primeiro dia e a cada 48 horas. • O uso de antibiótico profilático não é recomendado, especialmente devido indução de resistência. • Os antimicrobianos são indicados apenas nos casos de infecção urinária ou de infecções cutâneas, bem como se a traqueia e os brônquios forem envolvidos (o que em geral demanda intubação e a ventilação mecânica). • As indicações para o tratamento antibiótico incluem número aumentado das bactérias cultivadas da pele com seleçãode uma única cepa, alteração repentina na temperatura, e/ou deterioração na condição do paciente. • O S. Aureus é a bactéria principal nos primeiros dias, e as gram-negativas aparecem mais tarde. • A profilaxia do tétano deve ser lembrada, considerando as lesões cutâneas “portas de entrada”. DEMAIS CUIDADOS • A nutrição enteral precoce e contínua diminui o risco de úlcera de estresse, reduz a translocação bacteriana e a infecção enterogênica. • A hipofosfatemia grave é frequente e pode contribuir com alterações no metabolismo e controle da glicemia, além de causar disfunção muscular. • Também a proteção gástrica não deve ser esquecida pelo risco associado de sangramento digestivo. • A temperatura ambiental deve oscilar entre 30 a 32º C a fim de reduzir as perdas calóricas através da pele; a perda de calor pode também ser limitada elevando a temperatura de banhos anti-sépticos para 35 a 38º C e utilizando os protetores de calor, as lâmpadas infravermelhas, e camas ar-air-fluidized. • O tromboembolismo é uma importante causa de morbidade e mortalidade, logo a anticoagulação profilática eficaz com heparina é recomendada durante a hospitalização embora resulte em sangramento aumentado da pele, apesar de geralmente limitado. • O suporte emocional e psiquiátrico não deve ser esquecido. • Os hipnóticos tais como o diazepam e opioides à base de morfina podem ser usados se a condição ventilatória permitir. SUPRESSÃO • A eficácia dos fármacos usados em alguns casos clínicos é de difícil avaliação: o As imunoglobulinas, a ciclosporina, a ciclofosfamida, a pentoxifilina, e a talidomida, por via venosa, foram avaliadas, ainda sem real comprovação de sucesso. • Embora não tenham sido realizados estudos aleatórios, diversas revisões concluíram que os esteroides não encurtam o tempo de doença e ainda podem aumentar as complicações, como infecções. o Neste cenário, a maioria de autores hoje não recomenda o uso rotineiro de esteroides sistêmicos no tratamento do SSJ e NET, ainda que alguns centros defendam um pulso precoce dos esteroides em pacientes selecionados. • ASBAI: Há grande discussão em literatura sobre o uso de corticosteroides. Estes, se indicados, deverão ser utilizados por curto período nas primeiras 48h. O uso prolongado de corticosteroides pode aumentar o catabolismo e o risco de infecções. • Harrison: A terapia com glicocorticoides sistêmicos (prednisona 1 a 2 mg/kg) pode ser útil no início da evolução da doença, mas o uso de glicocorticoides sistêmicos por longo prazo tem sido associado a maior mortalidade. • O uso de imunoglobulina (IMG) aparece como estratégia promissora, porém nenhum efeito foi observado na progressão do desprendimento ou na velocidade de renovação ou reconstrução da epiderme. • Alguns estudos defendem o benefício da plasmaférese para o tratamento de SSJ/NET, entretanto em estudo clínico aberto (oito pacientes consecutivos com controles históricos), a “troca do plasma” não alterou significativamente a mortalidade e o tempo de hospitalização. • A ciclofosfamida também foi avaliada em oito pacientes com SSJ e NET tratados somente por ciclofosfamida; todos sobreviveram, porém, foram relatados alguns casos de SSJ e NET induzidos por ciclofosfamida. • A ciclosporina e a talidomida receberam também a atenção enquanto um fármaco útil para um tratamento, entretanto; investigações adicionais são necessárias para avaliar o seu real valor. • A N-acetilcisteina pode reduzir o valor sérico de algum fármaco e seus metabólitos in vitro, bem como a produção de TNFalfa e de IL- I, porém não há evidência clínica para seu uso. • Uma experimentação aleatória mostrou a falta da eficácia da Nacetilcisteina para a prevenção de reações de hipersensibilidade ao sulfametoxasol- trimetoprim nos pacientes com HIV. PROGNÓSTICO • As lesões de pele geralmente não deixam cicatrizes, mas lesões de mucosa podem ser uma complicação tardia, podendo causar sangramentos e estreitamentos dos locais afetados. • Os pacientes devem evitar exposição futura ao agente implicado na ocorrência de SSJ. • O prognóstico depende da extensão da necrose cutânea. • Podem ocorrer complicações como distúrbios metabólicos, infecção secundária da pele, além de estado hipermetabólico e pneumonite intersticial difusa. • Também pode ocorrer acometimento do trato gastrointestinal, anemia, neutropenias e plaquetopenia. • A principal causa de óbito é sepse. Pelo alto risco de complicações e taxa de mortalidade superior a 30%, sugere-se manter o paciente em unidade de terapia intensiva ou unidade de queimados. REAÇÃO À DROGA COM EOSINOFILIA (DRESS) DEFINIÇÃO • É uma reação adversa a medicamentos incomum e potencialmente fatal • Também chamada de Síndrome de Hipersensibilidade Sistêmica a Droga (SHD) • Caracteriza-se por acometimento multivisceral grave e eosinofilia • Desenvolve-se de duas semanas até dois meses após o início do uso da medicação ETIOLOGIA • Anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína ou primidona) • Sulfonamidas • Minociclina • Alopurinol • Diltiazem • Ranitidina o Relação também com infecções virais, como o HHV6 FISIOPATOLOGIA • Parece estar relacionado ao metabolismo das drogas e desencadeamento de eventos imunológicos (explicaria o tempo para aparição) • Provável susceptibilidade genética para acumulação de metabólitos tóxicos do fármaco • Exemplo: A acetilação lenta da sulfonamida e a maior suscetibilidade dos leucócitos aos metabólicos tóxicos da hidroxilamina aumentam o risco • Reação de hipersensibilidade tardia mediada por linfócitos QUADRO CLÍNICO • Os primeiros sintomas são normalmente a febre e o exantema cutâneo • Lesões cutâneas iniciam-se com um exantema maculopapular morbiliforme, podendo surgir vesículas ou bolhas pelo edema da derme, áreas de infiltração cutânea, bem como pústulas estéreis foliculares e não foliculares • A erupção pode tornar-se purpúrica, sobretudo nas extremidades inferiores, verificando-se descamação com a resolução do quadro • As possíveis vesículas e bolhas não necrosam • Pode haver enantema oral e ulcerações • A face, tronco e extremidades superiores são os primeiros locais afetados, com envolvimento posterior das extremidades inferiores, ocorrendo, em alguns casos, eritrodermia • O edema facial, mais marcado nas regiões periorbitais, pode tornar o paciente irreconhecível e, muitas vezes, é um sinal clínico importante para o diagnóstico • Não é característica da síndrome o descolamento cutâneo • O envolvimento das mucosas é raro • A linfadenopatia é bilateral e simétrica, com gânglios entre 1 e 2 cm de diâmetro, correspondendo histologicamente a uma hiperplasia linfóide benigna que pode ser detectável em aproximadamente 75% dos casos • O envolvimento sistémico, que se pensa resultante da hipereosinofilia sistémica, não está relacionado com a severidade do envolvimento cutâneo, e pode afetar vários órgãos: ENVOLVIMENTO HEPÁTICO (ÓRGÃO MAIS FREQUENTEMENTE AFETADO): • Pode variar desde a elevação das transaminases, hepatomegalia, colestase, hepatite citolítica (50% dos casos) até casos de hepatite fulminante, com necrose e falência hepática. • A biópsia hepática mostra necrose dos hepatócitos, com infiltrados eosinofílicos ou granulomas. • A insuficiência hepática é a principal causa de mortalidade, variando entre 10 a 38% dos casos. ENVOLVIMENTO RENAL: • Nefropatia tubulo-intersticial, associada a elevação da creatinina, hematúria microscópica, proteinúria, podendo mesmo evoluir para insuficência renal aguda. ENVOLVIMENTO PULMONAR: • Pneumonite intersticial eosinofílica, caracterizada por dispneia, tosse seca e broncoespasmo. • A radiografia torácicarevela infiltrados bilaterais simétricos e o lavado broncoalveolar linfocitose e aumento dos eosinófilos. ENVOLVIMENTO CARDÍACO: • Pericardite e miocardite. OUTROS: • Artrite, miosite, serosite, pancreatite, meningoencefalite, alterações tiroideias (hipotiroidismo transitório e tiroidites), anormalidades hematológicas (eosinofilia e linfocitose com atipia) e síndrome de secreção inadequada de hormona antidiúretica. DIAGNÓSTICO A) ALTERAÇÕES LABORATORIAIS • Leucocitose com eosinofilia proeminente (> de 1500/mm3) em 60 a 70% dos casos, sendo característica a presença de linfócitos atípicos em circulação. • Há elevação das enzimas hepáticas em 50% dos casos Alterações da função renal com aumento da creatinina e ureia • O exame histológico não é específico e revela: infiltrado inflamatório linfocitário na derme papilar, por vezes com presença de eosinófilos, associado a edema da derme. • Ocasionalmente, podem verificar-se infiltrados em banda de linfócitos atípicos, com epidermotrofismo, não devendo induzir ao diagnóstico errado de micose fungóide. B) CRITÉRIOS • Para nos auxiliar a confirmar ou excluir um caso suspeito de DRESS, foi criado um escore chamado European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR), listado a seguir. • Ele classifica o caso em questão como excluído (<2 pontos), possível (2–3 pontos), provável (4–5 pontos) e definido (≥6 pontos). CRITÉRIOS DE 1996 TRATAMENTO • A medida mais importante do tratamento passa pela suspensão do fármaco implicado • O exantema, a febre e a hepatite podem persistir, mesmo após a suspensão do fármaco • O tratamento inclui além da interrupção da droga, medidas de suporte e monitorização da função hepática, renal, cardíaca e tireoideana • Os fármacos anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital), produzem os mesmos metabolitos intermédios, portanto, quando um doente desenvolve síndrome de DRESS com um desses fármacos, não se deve optar como alternativa terapêutica por nenhum dos outros dois • As lesões cutâneas respondem bem aos corticosteroides tópicos de média potência • A corticoterapia oral reserva-se, sobretudo, para as situações em que existe envolvimento de órgãos sistémicos. o A dose inicial é de 0,5-1mg/kg/dia, com redução às quatro semanas. o Apesar de não haver estudos controlados que provem o benefício destes fármacos, há vários relatos em que a sua utilização melhorou drasticamente os sintomas sistémicos e as alterações analíticas • Está descrita a possibilidade de recidiva da síndrome, quando se reduz ou suspende a corticoterapia • Foi também, proposta a administração de doses elevadas de N-acetilcisteina (NAC) intravenosa, uma vez que, sendo um percursor da glutationa envolvido na destoxicação de muitas drogas, poderia ser útil na síndrome DRESS, associado aos anticonvulsivantes • Está igualmente descrito um caso clínico de sucesso terapêutico com imunoglubinas humanas EV (1g/kg/dia durante dois dias)
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