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Patologia parte 2

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Patologia: Reparo Tecidual e resposta imune 
Prof.ª Msc. Camila A. Montalbano
Doutoranda do PPGDIP- UFMS
Parte 2
Definição: restauração da arquitetura tecidual e da função após uma lesão. Envolve 2 tipos de reação:
Regeneração - reconstituição dos componentes lesados e retorno ao seu estado normal;
Cicatrização - processo de reparo por deposição de tecido conjuntivo (fibroso).
Fibrose: deposição extensiva de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como consequência da inflamação crônica, ou no miocárdio após necrose isquêmica extensa.
Eventos: Proliferação de vários tipos celulares e interações estreitas entre as células e a MEC.
REPARO
A PROLIFERAÇÃO inclui: 
Remanescentes do tecido lesado
Células endoteliais vasculares
Fibroblastos (cicatrização)
Fatores de crescimento (polipeptídeos) coordenam a proliferação.
O tamanho da pop. celular é determinado pelo equilíbrio entre a proliferação celular, a morte celular por apoptose e o surgimento de novas células diferenciadas a partir de células-tronco.
Pontos-chaves na proliferação celular: 
 replicação do DNA
 mitose				CONTROLADOS PELO CICLO 					CELULAR
	
Ciclo Celular
A progressão do ciclo a partir de G1 é regulada por ptns chamadas de CICLINAS, que formam complexos com enzimas chamadas de QUINASES CICLINAS-dependentes (CDKs). Essas enzimas são suprimidas durante G1.
Mecanismos de Ação dos Fatores de Crescimento
	A proliferação celular pode ser induzida por muitos mediadores químicos: fatores de crescimento, hormônios e citocinas.
Fator de crescimento - ptn que expande as pop. por estimular a divisão celular (aumento do massa celular) e promove a sobrevivência celular.
	A maioria dos fatores possui efeitos pleiotrópicos. Induzem a proliferação celular pela ligação a receptores específicos e afetam a expressão de genes, cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funções – interrompem o bloqueio da progressão do ciclo celular, evitam a apoptose e intensificam a síntese de ptns. 
A atividade principal dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes que controlam o crescimento (protoncogenes).
Um fator de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma célula dependendo da sua concentração.
Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de crescimento:
Autócrina
Parácrina
Endócrina 
Os receptores estão localizados na superfície celular ou no meio intracelular, desencadeando cascatas de sinalização que culminam com a resposta gênica de inibição ou estimulação da transcrição.
Células –tronco
	São caracterizadas por três propriedades importantes:
Capacidade de autorregeneração
Replicação assimétrica
Plasticidade 
Células-tronco:
embrionárias – com capacidade para gerar múltiplas linhagens celulares , isoladas de embriões. 
Teciduais ou do adulto - isoladas da medula óssea e em muitos tecidos.
Interações entre a MEC e as células
Matriz Extracelular: complexo macromolecular que se remodela constantemente, organizado em uma rede ao redor das células. 
	Duas formas básicas: matriz intersticial e matriz basal.
Funções:
 Suporte mecânico (ancoragem e migração celular)
 Controle do crescimento celular (sinalização por integrinas)
 manutenção da diferenciação celular (tipo de ptn, sinalização por integrinas)
 Arcabouço para renovação tecidual ( ruptura com deposição de cólágeno e cicatrização)
 Formação de microambientes teciduais 
 Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras (fatores de crescimento)
Por isso, regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células onde se localiza.
	
Cicatrização de lesão tecidual grave ou crônica
	O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em 4 processos sequenciais:
1. Formação de novos vasos sg (angiogênese)
2. Migração e proliferação de fibroblastos
3. Deposição de MEC (cicatrização)
4. Maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelação)
Angiogênese ou neovascularização
Definição: vasos preexistentes emitem brotos capilares para produzir novos vasos.
	Principais etapas:
- Vasodilatação em resposta ao óxido nítrico e aumento da permeabilidade dos vasos preexistentes, induzidos pelo VEGF;
Migração de células endoteliais para a lesão;
 proliferação de células endoteliais;
 inibição da proliferação da célula endotelial e remodelagem dos tubos capilares;
 recrutamento de células periendoteliais para formar o vaso maduro.
Dois fatores de indução mais importantes: VEGF e FGF-2.
Contagens Normais de Células Sanguíneas
Fagócitos
Fagócitos: neutrófilos e macrófagos, são as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados. 
As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em passos sequenciais:
1º Recrutamento das células para locais de infecção
2º Reconhecimento de microrganismos e ativação por estes
3º Ingestão dos microrganismos por processo de fagocitose e destruição dos microrganismos ingeridos. 
Neutrófilo
Macrófagos
Células dendríticas
Monócito
Neutrófilos
Os neutrófilos: 70% dos leucócitos sangüíneos. 
O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados, por isso o sinônimo de leucócito polimorfonuclear
Grânulos: lisozima, colagenase e elastase (enzimas) e os microbicidas (defensinas e catelicidinas)
Macrófago
Amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo
Tem papel central na imunidade inata e adaptativa
Existem de maneiras distintas em diversos órgãos
Funções dos macrófagos
Ingerir e matar microrganismos. Os mecanismos de morte: geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que são tóxicas aos microrganismos e digestão proteolítica.
Ingerem células mortas do hospedeiro, incluindo células que morrem nos tecidos por causa de trauma ou suprimento sanguíneo interrompido e neutrófilos que se acumulam nos locais de infecção. 
Reconhecem e engolfam células apoptóticas antes que as células mortas possam liberar seus conteúdos e induzir respostas inflamatórias. 
 Secretam citocinas, gerando o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções, amplificando, a resposta protetora contra os microrganismos.
Servem como APCs que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T. 
Macrófago fagocitando
Monócitos
Núcleo em formato de feijão com citoplasma finamente granular contendo lisossomas, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto.
Estas células contribuem para o reparo tecidual após a lesão e são conhecidas por rolar ao longo das superfícies endoteliais (descrito como patrulhamento)
Mastócitos
São células derivadas da medula e presentes na pele e mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores.
O fator de citocina de célula-tronco (também denominado ligante c-Kit) é essencial para o desenvolvimento do mastócito. 
São encontrados na circulação, mas estão presentes nos tecidos, em geral adjacentes a pequenos vasos sanguíneos e nervos. 
Como agem os Mastócitos
Expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um tipo de anticorpo denominado IgE e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos. 
Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do espaço extravascular. A liberação do conteúdo do grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos que causam inflamação. 
Defesa contra helmintos e outros microrganismos, mas também são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas
Basófilos
São granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. 
Progenitores da medula óssea, amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. 
Constituem menos de 1% dos leucócitos sanguíneos. 
Contêm grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos. 
Também expressam receptorespara IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE.
Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos, sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta.
Eosinófilos
São granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. 
As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação do eosinófilo a partir de precursores mielóides na medula óssea.
Alguns eosinófilos estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em uma situação de inflamação.
APC
São células que capturam os antígenos e os apresentam a linfócitos específicos. Quando as APC capturam antígenos do meio externo e apresentam aos linfócitos T Naive (virgens, que não tem especificidade ainda), iniciam uma imune ainda não existente. 
As principais APC são as chamadas de Células dendríticas.
Os Linfócitos e APCs encontram-se nos órgãos linfoides ondem interagem. Os linfócitos também estão no sangue, podendo migrar para outros tecidos. 
Células dendríticas 
São as APC mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa. 
Elas têm longas projeções membranosas e capacidades fagocítica e são amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima de órgãos. 
A maturação das células dendríticas é dependente de uma citocina denominada ligante Flt3. 
Expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos microrganismos e não células de mamíferos, e elas respondem aos microrganismos com a secreção de citocinas.
Células Dendríticas
A maioria das células dendríticas na pele, mucosa e parênquima de órgãos, que são chamadas de células dendríticas clássicas, responde aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde elas apresentam antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T. 
Células dendríticas plasmocitóides: reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular e produzem proteínas solúveis chamadas de interferons tipo I, que têm potentes atividades antivirais.
As FDCs (células dendríticas foliculares) ligam e apresentam antígenos proteicos em suas superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B
Linfócitos
Os linfócitos compõem 20% a 30% dos leucócitos circulantes no sangue dos adultos.
Cada clone de linfócitos T e B expressa receptores de antígenos com uma única especificidade, que é diferente das especificidades dos receptores em outros clones.
Os linfócitos T, os mediadores da imunidade celular, surgem na medula óssea e migram amadurecem no timo. Os B amadurecem na medula.
Linfócitos B 
São ativados pelos linfócitos T auxiliares durante o processo de apresentação de antígenos. 
Estão geneticamente programadas para codificar receptores específicos para um determinado antígeno. 
Produzem e secretam, na forma solúvel, uma enorme quantidade de moléculas receptoras, que são conhecidas como anticorpos ou imunoglobulinas.
Fonte: Abbas, 10ed.
Linfócitos T
Os linfócitos T auxiliares exercem papel central no controle e desenvolvimento da resposta imune. Estas células podem ser ativadas pelo reconhecimento de corpos estranhos (antígeno) apresentados por células apresentadoras de antígenos. 
Após este reconhecimento, os linfócitos são ativados e induzidos a produzir proteínas, como as citocinas, que agem na ativação de outras células do sistema imune.
Morfologicamente, todos os linfócitos são similares e suas aparências não refletem sua heterogeneidade ou suas diversas funções.
Linfócitos T- nomenclatura e origem
TCRs: receptores para antígenos expressos pelas células T
CD, do inglês cluster of differentiation: proteínas de diferenciação das células
Mais comuns CD e CD, existem CD, CD, etc.
Surgem a partir das células-tronco na medula óssea e maturam no Timo.
65% dos linfócitos residem nos linfonodos
Tipos de células T
Linfócitos T auxiliares (Lth): secretam Citocinas as quais estimulam a diferenciação de linfócitos T, ativação de linfócitos B, macrófagos e outros leucócitos
Linfócitos T citotóxicos (LTC):destroem células infectadas
Linfócitos T Reguladores: inibem as respostas imunes, quando oportuno.
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Th helpers
São responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune para erradicar patógenos e são também muito importantes na ativação dos linfócitos B (LB), macrófagos ou mesmo LT CD8.
As células Th são subdivididas funcionalmente pelo padrão de citocinas que produzem. 
Durante o estímulo fornecido por uma célula apresentadora de antígenos (APC), um linfócito precursor Th0 pode se tornar uma célula Th1, Th2 ou Th17, na dependência do ambiente de citocinas presente. 
Células T citotóxicas (CD8)
Células infectadas por vírus e células tumorais normalmente são reconhecidas pelos LT CD8.: Respostas antivirais e antitumorais
Os LT CD8 reconhecem antígenos intracitoplasmáticos apresentados por moléculas MHC de classe I
Aderem a células-alvo apresentando um antígeno associado ao MHC e co-estímulo 
Se proliferam
Eliminam por citotoxicidade aquele antígeno 
Perforinas abrem poros na membrana da célula-alvo
 
Granzimas passam através destes poros , ativam caspases que induzem a fragmentação do DNA, levando a célula a entrar na via de morte celular programada (apoptose).
Mediadores químicos de inflamação
Fator Hageman (fator de coagulação XII) 
Complemento
Citocinas
 Quimiocinas
Fator Hageman (fator de coagulação XII) 
Proteína produzida pelo fígado que circula no sangue; 
É ativado por agentes associados à lesão, como a exposição da membrana basal, lipopolissacarídeo bacteriano, cristais de urato (gota) e enzimas proteolíticas.
Gera plasmina, que provoca aumento da permeabilidade vascular e geração de anafilatoxinas
Fator HagemanCininasbradicinina (vasodilatador potente)
Ativação da via alternativa do complemento
Ativação do sistema de coagulação
Sistema complemento
Grupo de cerca de 30 proteínas plasmáticas que atuam em conjunto para atacar patógenos e induzir respostas inflamatórias que ajudam a combater infecção.
Via Clássica: desencadeada pela ligação de anticorpo a seu antígeno. O desencadeamento pode ocorrer em solução ou quando anticorpos se ligam a antígenos sobre a superfície de um micróbio.
Via Alternativa: desencadeada por bactérias e outros materiais estranhos
Via de Ligação da Manose: desencadeada pela ligação de microrganismos que possuem grupos manose terminais com lectina de ligação da manose (LLM).
Todos levam a formação de CAM (complexo de ataque à membrana)
Citocinas
São polipeptídeos derivados de células que influenciam o comportamento de outras células. 
Interleucinas (IL): citocinas produzidas por leucócitos
Interferons (IFN): citocinas que induzem células a resistirem à replicação viral
TNF: produzido por macrófagos e células T; pode ser citotóxico
Fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos: fator de crescimento para macrófagos, granulócitos e células
endoteliais
Quimiocinas: pequenas proteínas quimioatraentes que estimulam a migração e a ativação de granulócitos e linfócitos
Citocinas e Macrófagos
Macrófagos ativados produzem uma série de citocinas
Ativadores de macrófagos:
Lipopolissacarídeo (LPS):molécula derivada da membrana externa de bactérias Gramnegativas, é um dos estímulos mais potentes de macrófagos.
IFNγ: produzido por linfócitos T e células destruidoras naturais (NK [natural killer]), é um outro ativador de macrófagos. 
As células NK são células semelhantes a linfócitos, com grânulos citoplasmáticos grandes capazes de provocar a lise de células que contêm determinados vírus intracelulares. A produção de IL-12 e TNFα por macrófagos estimula as células NK a produzirem IFNγ, que estimula a produção de mais macrófagos.
QuimiocinasConstituem uma grande família de citocinas que são os principais mediadores da migração de leucócitos.
Contribuem para a aderência de leucócitos à superfície endotelial
Estabelecem um gradiente de concentração crescente, facilitando a migração de leucócitos para o local da lesão.
Quimiocinas
Agem na artrite reumatóide,colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite crônica, asma, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico e doenças vasculares, como a aterosclerose. 
Auxiliam no bloqueio da entrada do vírus da AIDS (HIV1) nas células. 
HIV1 e coreceptor de quimiocina CCR5 ou CXCR4
Defeitos na Função Leucocitária
Infecções freqüentes e graves são características de defeitos leucocitários. A função leucocitária comprometida pode incluir erros de aderência, emigração, quimiotaxia ou de fagocitose.
Neutropenia iatrogênica secundária a quimioterapia contra o câncer; defeito mais comum
Defeitos adquiridos: acompanham doenças como leucemia, diabetes melito, desnutrição, infecções virais e sepse
Defeitos genéticos
Deficiências de aderência de leucócitos, hiperIgE e quimiotaxia ineficiente (síndrome de Jó), síndrome de ChediakHigashi (incapacidade de lisar bactérias), deficiência de grânulos específicos de neutrófilos, doença granulomatosa crônica (sem produção de H2O2) e deficiência de mieloperoxidase (produção deficiente de HOCl)
OBRIGADA!!!!!!!!!!
montalbano.c@hotmail.com

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