Supressores tumorais

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------------------------INTRODUÇÃO-------------------------
➔ Podem ser nomeados como genes de anticrescimento ou
anti-oncogenes, eles possuem uma ação contrária,
evitando o aparecimento de tumores.
➔ São genes normais que retardam a divisão celular,
reparam erros no DNA ou indicam quando deve ocorrer o
processo de apoptose.
➔ Esses genes são com frequência mutados ou silenciados
para o desenvolvimento do câncer, esse processo pode
ser até mais importante que a ativação de oncogenes.
➔ Exemplos → Rb, p53, BRCA1, BRCA2.
➔ Enquanto os oncogenes são comparados a um acelerador
pressionado, essa mutação pode ser comparada a um
carro sem freio pois as células continuam a se dividir
descontroladamente.
➔ É preciso dois processos de mutação para que ocorra a
inativação dos supressores e a perda de função.
-----------EXPERIMENTOS DE FUSÃO NUCLEAR-----------
Foi juntado uma célula normal a uma cancerígena e o
resultado foi:
➔ Os genes supressores são recessivos pois só afetava o
funcionamento quando os alelos estavam mutados.
Exemplo do gene Rb
➔ Retinoblastoma: neoplasia maligna da retina.
➔ Esse gene expressa uma proteína que vai estar
associada a um fator de transcrição (E2F), sob ação de
fatores mitogênicos ele promove a progressão do ciclo
celular.
➔ Defeitos nesse gene promoviam em crianças o
aparecimento retinoblastoma.
Retinoblastoma unilateral X bilateral
Unilateral: está associado a uma menor tendência à
apresentação de outros tumores no corpo.
Bilateral: Tem o traço genético, um maior risco de
desenvolvimento de outros tumores em outros órgãos e
próximo do olho.
Dinâmica de formação do retinoblastoma
Eliminação de cópias do tipo selvagem
➔ Qual a probabilidade de ocorrência das duas mutações?
➔ Ocorre a primeira mutação e a segunda ocorre por meio
de uma recombinação mitótica que pode formar a
mutação de forma heterozigótica ou de forma
homozigótica (perda da função de Rb).
➔ LOH : Perda da heterozigose ou deleção alélica.
--------LOCALIZAÇÃO DOS GENES SUPRESSORES--------
➔ Acredita-se que os supressores estejam espalhados pelo
genoma humano e desempenham um papel na
patogênese de muitos tumores.
➔ Foram feitos estudos para rastrear a localização deles,
estes consistiam no uso de uma enzima de restrição para
a clivagem do DNA em indivíduos heterozigóticos e
homozigóticos.
-----------EXEMPLOS DE GENES SUPRESSORES-----------
------------------------- EPIGENÉTICA------------------------
➔ Alterações que tenham relação com metilação,
acetilação que não alteram necessariamente a
sequência nucleotídica do DNA mas que podem gerar
consequências que promovam o desenvolvimento
tumoral.
➔ A metilação é um processo herdável importante para o
controle de diversas funções do genoma, não sendo
portanto um processo exclusivo para o desenvolvimento
do câncer.
➔ Do ponto de vista cancerígeno, essa via é utilizada para a
desativação da ação de genes supressores por meio da
inclusão de um radical metil nas regiões promotoras
(região responsável pela iniciação da transcrição de um
gene).
➔ Enzimas de manutenção: Responsáveis pela
manutenção da metilação, incluindo um radical metil nas
fitas formadas em razão das fitas que já possuíam.
➔ Enzimas de novo: Incluem o radical metil em
nucleotídeos que não possuíam ele.
➔ Comparação da quantidade de ilhas de metilação entre
os indivíduos:
➔ Medições de metilação de DNA in situ:
➔ A: Câncer de cérvix, cada pontinho azul representa uma
área de metilação.
➔ B: Alto grau de metilação.
➔ C: Tecido de mama normal.
➔ D: As setas mostram regiões que apresentam metilações
sendo portanto consideradas regiões iniciadas.
-----CONTROLADORES DA PROLIFERAÇÃO CELULAR----
Gene supressor Rb
1. O Rb fica ligado ao fator de transcrição E2F, quando eles
estão juntos ocorre a parada na fase 1 do ciclo celular.
2. Quando o Rb é fosforilado ocorre a liberação do fator de
transcrição levando a célula a fase S/G2 e por fim a
mitose.
Gene supressor p53
1. Quando o DNA celular apresenta algum dano o p53 vai
promover uma parada no ciclo celular e ativar o sistema
de reparo estimulando outras proteínas para realização
do processo antes da replicação.
2. Se o dano for muito grande a célula será induzida à
apoptose.
➔ Se houver uma mutação na p53 o ciclo celular irá
acontecer de forma contínua promovendo uma divisão
sem controle.
FUNÇÃO DAS PROTEÍNAS CODIFICADAS PELOS
SUPRESSORES
➔ Interferência no ciclo celular
➔ Relação ciclo celular X dano ao DNA
- Quando não tem mais controle do ciclo celular, não
se terá mais uma restrição quanto a células normais
e células com dano.
- Se os supressores estiverem normais e houver algum
dano a célula não vai se dividir, pode induzir o reparo
ou levar a célula a apoptose.