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1 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre Sp2-Oncologia 1. Identificar os fatores de risco e a epidemiologia do câncer de próstata. ➢ Fatores de risco Fatores que podem aumentar o risco de uma pessoa desenvolver câncer de próstata: • Idade. O câncer de próstata é raro em homens com menos de 40, mas a chance de ter câncer de próstata aumenta rapidamente após os 50 anos. Aproximadamente 60% dos cânceres de próstata são diagnosticados em homens com mais de 65 anos. • Raça. O câncer de próstata é mais frequente em homens com ascendência africana e caribenha do que em homens de outras raças. O câncer de próstata ocorre com menos frequência em homens asiáticos e hispânicos/latinos do que em brancos não hispânicos. Os motivos dessas diferenças raciais não estão claros. • Nacionalidade. O câncer de próstata é o mais comum na América do Norte, noroeste da Europa, Austrália e nas ilhas do Caribe. É menos comum na Ásia, África, América Central e América do Sul. As razões para isso não estão claras. O rastreamento intensivo em alguns países desenvolvidos, provavelmente, é responsável por pelo menos parte dessa diferença, mas outros fatores, como diferenças de estilo de vida tendem a ser importantes. Por exemplo, os homens de origem asiática têm um menor risco de câncer de próstata do que os americanos brancos, mas o risco é maior do que a de homens de origens semelhantes que vivem na Ásia. • Histórico familiar. Ter um parente de primeiro grau com diagnóstico de câncer de próstata mais do que duplica o risco de um homem de desenvolver a doença. • Alterações genéticas. Algumas alterações genéticas hereditárias podem aumentar o risco de desenvolver mais do que um tipo de câncer. Por exemplo, mutações dos genes BRCA-1 ou BRCA-2 estão relacionadas a um risco aumentado de câncer de mama e de ovário em algumas famílias, também podem aumentar o risco de câncer de próstata em alguns homens (principalmente as mutações no BRCA2). Os homens com síndrome de Lynch, uma condição causada por alterações genéticas hereditárias, têm um risco aumentado para uma série de cânceres, incluindo o câncer de próstata. Fatores de risco incerto para o câncer de próstata • Dieta. O exato papel da dieta no câncer de próstata ainda está sendo estudado. Os homens que comem muita carne vermelha ou laticínios ricos em gordura parecem ter uma chance ligeiramente maior de contrair câncer de próstata. Esses homens também tendem a comer menos frutas e legumes. Os médicos não têm certeza de qual desses fatores é responsável por elevar o risco. Alguns estudos sugerem que os homens que consomem grandes quantidades de cálcio (através de alimentos ou suplementos) podem ter um risco maior de desenvolver câncer de próstata. Laticínios, que muitas vezes são ricos em cálcio, também podem aumentar o risco. Entretanto, a maioria dos estudos não encontrou relação entre os níveis de cálcio encontrados na média das dietas, portanto é importante 2 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre notar que o cálcio é conhecido por ter outros benefícios importantes para a saúde. • Obesidade. Ser obeso não parece aumentar o risco geral de câncer de próstata. Alguns estudos mostraram que homens obesos têm um risco menor de contrair uma forma de baixo grau (crescimento mais lento) da doença, mas um risco maior de contrair câncer de próstata mais agressivo (crescimento mais rápido). As razões para isso não são claras. Alguns estudos também mostraram que homens obesos podem ter um risco maior de ter câncer de próstata avançado, mas isso não é conclusivo. • Tabagismo. A maioria dos estudos não encontrou uma ligação entre tabagismo e o risco de desenvolvimento de câncer de próstata. Alguns estudos associaram o tabagismo a um possível aumento no risco de morte por câncer de próstata, mas esta é uma descoberta que terá de ser confirmada por outros estudos. • Exposição ocupacional. Existe alguma evidência de que bombeiros expostos a produtos de combustão tóxica têm um risco aumentado de câncer de próstata. • Inflamação da próstata. Alguns estudos têm sugerido que a prostatite (inflamação da próstata) pode ser associada a um risco aumentado de câncer de próstata. A inflamação é muitas vezes diagnosticada em amostras de tecido da próstata, que também contêm câncer. A ligação entre os dois ainda não está clara, mas essa é uma área ativa de pesquisa. • Doenças sexualmente transmissíveis. Doenças sexualmente transmissíveis, como gonorreia ou clamídia, podem aumentar o risco de câncer de próstata, possivelmente levando a inflamação da próstata. Até agora, os estudos não são conclusivos. • Vasectomia. Alguns estudos sugerem que homens que fizeram vasectomia podem ter um risco levemente maior de câncer de próstata. Mas, outros estudos recentes não encontraram qualquer aumento do risco entre os homens que fizeram essa cirurgia. Estão sendo realizadas pesquisas sobre esse possível risco. ➢ Epidemiologia • No Brasil, estimam-se 65.840 casos novos de câncer de próstata para cada ano do triênio 2020-2022. Esse valor corresponde a um risco estimado de 62,95 casos novos a cada 100 mil homens (Tabela 1). • Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de próstata ocupa a primeira posição no país em todas as Regiões brasileiras, com um risco estimado de 72,35/100 mil na Região Nordeste; de 65,29/100 mil na Região Centro-Oeste; de 63,94/100 mil na Região Sudeste; de 62,00/100 mil na Região Sul; e de 29,39/100 mil na Região Norte 2. Descrever a fisiopatologia do câncer de próstata, relacionando a fisiopatologia do câncer de próstata com as manifestações clínicas. ➢ Carcinoma da Próstata • O adenocarcinoma da próstata ocorre principalmente em homens acima dos 50 anos de idade. É o tipo de câncer mais comum nos homens e foi responsável por 25% dos cânceres em homens nos Estados Unidos em 2009. https://www.inca.gov.br/estimativa/estado-capital/brasil 3 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • Contudo, o câncer da próstata causa apenas 9% das mortes por câncer naquele país, menos do que as mortes causadas por câncer de pulmão e igual àquelas causadas por câncer colorretal. • Ademais, ao longo das décadas passadas, tem havido queda significativa no número de mortes causadas pelo câncer da próstata. Esse resultado aparentemente favorável está parcialmente relacionado com o número maior de detecções da doença por meio de triagem (descrita adiante), mas há controvérsias quanto à eficácia da triagem em salvar vidas. • Esse aparente paradoxo está relacionado com a ampla variação na história natural do câncer de próstata, de doença agressiva e rapidamente fatal a doença indolor e sem importância clínica. • De fato, é comum encontrar o carcinoma da próstata por acaso durante a autópsia homens que morrem com o câncer da próstata é muito maior do que a de homens que morrem desse câncer. • Atualmente, não é possível identificar com certeza os tumores que terão comportamento mais agressivo. Assim, enquanto alguns homens são indubitavelmente salvos pela detecção precoce e pelo tratamento do seu câncer da próstata, é igualmente certo afirmar que outros estão sendo “curados” de tumores clinicamente inconsequentes. ❖ Patogenia • Observações clínicas e experiementais sugerem que os androgênios, a hereditariedade, os fatores ambientais e as mutações somáticas adquiridas desempenham papéis na patogenia do câncer de próstata. • Os androgênios são de central importância. O câncer da próstata não se desenvolve em homens castrados antes da puberdade, o que indica que os androgênios de alguma forma proveem o “solo fértil” (o contexto celular) no qual o câncer prostático se desenvolve. Essa dependência dos androgênios se estende aos cânceres estabelecidos, os quais regridem durante um tempo em resposta à castração químicaou cirúrgica. • Notavelmente, os tumores resistentes à terapia antiandrogênica frequentemente adquirem mutações que permitem que os receptores de androgênio ativem a expressão dos seus genes-alvo, mesmo na ausência de hormônios. • Assim, os tumores que recorrem em face das terapias antiandrogênicas ainda dependem dos produtos do gene regulados pelos receptores de androgênio para seu crescimento e sobrevivência. • Entretanto, embora o câncer da próstata, como a próstata normal, dependa dos androgênios para sua sobrevivência, não há evidências de que os androgênios originem a carcinogênese. • A hereditariedade também contribui, já que há risco aumentado entre os parentes de primeiro grau dos pacientes com câncer de próstata. • A incidência do câncer prostático é incomum entre asiáticos, altíssima entre negros e também alta entre os escandinavos. Estudos de associação genômica têm identificado várias variantes genéticas que estão associadas ao risco aumentado, incluindo uma variante próxima do oncogene MYC no cromossomo 8q24, que aparenta ser responsável por alguma da incidência aumentada do câncer da próstata em homens afro-descendentes. • Similarmente, em homens brancos dos Estados Unidos, o desenvolvimento do câncer da próstata tem estado ligado a um lócus de suscetibilidade no cromossomo Iq24-q25. • O ambiente externo também desempenha seu papel, como evidenciado pelo fato de que, em imigrantes japoneses nos Estados Unidos, a incidência da doença aumenta (embora não no nível visto em nativos dos Estados Unidos). Além disso, à medida que a dieta asiática se torna mais ocidentalizada, a incidência do câncer da próstata clínico nessa região do mundo parece estar 4 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre aumentando. Contudo, a relação entre componentes dietéticos específicos e o risco de câncer da próstata é obscura. • As mutações somáticas adquiridas, como em outros cânceres, são os verdadeiros condutores da transformação celular. Uma classe importante de mutações somáticas são os rearranjos genéticos que criam genes de fusão que consistem no promotor regulado por androgênio do gene TMPRSS2 e na sequência codificadora dos fatores de transcrição da família ETS (o mais comum é o ERG). • Os genes de fusão TMPRSS2-ETS estão presentes em aproximadamente 40-50% dos cânceres da próstata. • É possível que a expressão aumentada e desregulada dos fatores de transcrição ETS interfira na diferenciação das células epiteliais prostáticas. • Outras mutações comumente levam à ativação da via sinalizadora do oncogene PI3K/AKT, entre as quais as mais comuns são as mutações que inativam o gene supressor de tumor PTEN, que atua como um freio à atividade do PI3K. ❖ MORFOLOGIA • A maioria dos carcinomas detectados clinicamente não é visível a olho nu. • As lesões mais avançadas se apresentam como lesões firmes e branco-acinzentadas, com margens mal definidas que se infiltram na glândula adjacente (Fig. 17-13). • No exame histológico, a maioria das lesões é de adenocarcinomas moderadamente diferenciados que produzem glândulas bem definidas. • As glândulas são tipicamente menores que as benignas e são revestidas por uma única camada uniforme de epitélio cúbico ou colunar baixo, sem as células basais vistas nas glândulas benignas. • Em contraste adicional com as glândulas benignas, as malignas são amontoadas e caracteristicamente não apresentam ramificação e projeção papilar. • O citoplasma das células tumorais varia, quanto à aparência, de pálido-claras (como nas glândulas benignas) a anfofílico distinto (roxo-escuro). • Os núcleos são aumentados e frequentemente contêm um ou mais nucléolos proeminentes (Fig. 17-14). • Alguma variação no tamanho e na forma nuclear é comum, mas, em geral, o pleomorfismo não é registrado. • Figuras mitóticas são incomuns. • Em graus crescentes, estruturas glandulares irregulares, glândulas cribriformes e ninhos de células ou células infiltrantes individuais estão presentes. • Em aproximadamente 80% dos casos, o tecido prostático removido devido ao carcinoma também abriga presumíveis lesões precursoras, referidas como neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (NIPAG). • O câncer da próstata é classificado pelo sistema de Gleason, criado em 1967 e atualizado em 2005. • De acordo com esse sistema, os cânceres da próstata são estratificados em cinco graus com base nos padrões glandulares de diferenciação. • O grau 1 representa os tumores mais bem diferenciados, ao passo que os tumores grau 5 não exibem qualquer diferenciação glandular. • Já que a maioria dos tumores contém mais do que um padrão, um grau primário é atribuído ao padrão dominante, e um grau secundário, ao segundo padrão mais frequente. • Os dois graus numéricos são então somados, a fim de se obter uma pontuação combinada do sistema Gleason. 5 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • Os tumores com apenas um padrão são tratados como se seus padrões primário e secundário fossem os mesmos e, assim, o número é dobrado. • Portanto, os tumores mais diferenciados têm pontuação de 2 (1 + 1) e os menos diferenciados valem 10 (5 + 5). ❖ Aspectos Clínicos • A minoria dos carcinomas é descoberta inesperadamente durante um exame histológico do tecido removido de uma HPB por meio de ressecção transuretral. • Cerca de 70-80% dos cânceres da próstata surgem nas glândulas externas (periféricas) e, por isso, podem ser percebidos como nódulos irregulares e duros no exame de toque retal. • Contudo, muitos dos cânceres da próstata são lesões pequenas, assintomáticas e não palpáveis, descobertas por biópsia aspirativa com agulha que tem o propósito de investigar o nível elevado do antígeno sérico prostático específico (PSA, em inglês; discutido adiante). • Devido à localização periférica, o câncer da próstata, em seu estágio inicial, é menos danoso que a HPB no que tange à obstrução uretral. • Os cânceres avançados localmente se infiltram nas vesículas seminais e nas zonas periuretrais da próstata e podem invadir os tecidos moles adjacentes, as paredes da bexiga urinária ou (menos comumente) o reto. • Metástases nos ossos, particularmente no esqueleto axial, são frequentes nos estágios avançados da doença e tipicamente causam lesões osteoblásticas (produtoras de ossos) que podem ser detectadas em uma cintilografia óssea. • As baixas sensibilidade e especificidade dos estudos de imagem da próstata limitam sua utilidade diagnóstica para a detecção precoce do câncer da próstata. • A análise do PSA é o exame mais usado no diagnóstico e no controle do câncer da próstata, mas, conforme será discutido, sofre de várias limitações. • O PSA é um produto do epitélio prostático normalmente secretado no sêmen. Ele é uma serinoprotease cuja função é clivar e liquefazer o coágulo seminal formado depois da ejaculação. Em muitos laboratórios, um nível sérico do PSA de 4ng/mL é o limite entre o normal e o anormal, embora algumas diretrizes considerem valores acima de 2,5ng/mL como anormais. • Embora a triagem por PSA possa detectar os cânceres da próstata em seu estágio inicial, muitos deles são de crescimento lento e clinicamente insignificantes, o que faz com que dispensem tratamento. • Além disso, os tratamentos do câncer da próstata geralmente causam significativas complicações, particularmente a disfunção erétil e a incontinência. • Uma limitação do PSA é que, apesar de ele ser específico desse órgão, não é específico para câncer. • A HPB, a prostatite, os infartos prostáticos, a instrumentação da próstata e a ejaculação também aumentam os níveis séricos do PSA. • Inversamente, 20-40% dos pacientes com câncer da próstata confinado ao órgão apresentam nível de PSA de 4ng/mL ou menos. Como reconhecimento desses problemas, muitas alterações sutis no que tange à apreciação e à interpretaçãodos valores do PSA têm sido propostas com o intuito de aprimorar a especificidade e a sensibilidade do exame. • Uma delas é corrigir o PSA para o tamanho estimado da próstata, para explicar as elevações do PSA que estejam associadas ao aumento prostático (p. ex., HPB). Outra é usar uma escala móvel que leve em conta o aumento do PSA em função da idade do paciente. Uma terceira é focar as alterações dos níveis do PSA em medições seriadas ao longo do tempo. 6 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • Os homens com câncer da próstata apresentam taxa maior de aumento do PSA em comparação com homens que não têm câncer da próstata. Um aumento significativo nos níveis séricos do PSA, mesmo se o PSA estiver dentro de uma variação “normal”, deveria incitar a realização de outros exames. Por fim, a maior parte do PSA presente no sangue está ligada às proteínas do plasma, mas também inclui uma fração menor livre. A porcentagem de PSA livre (a proporção de PSA livre para a de PSA total) é mais baixa em homens com câncer da próstata do que em homens com doenças prostáticas benignas. • Uma vez diagnosticado o câncer, as medições seriadas do PSA são de enorme valor para a avaliação da resposta à terapia. Por exemplo, um nível crescente de PSA depois de prostatectomia radical ou de radioterapia para a doença localizada é indício de doença disseminada ou recorrente. • Os tratamentos mais comuns para o câncer prostático clinicamente localizado são a prostatectomia radical e a radioterapia. • O prognóstico depois de uma prostatectomia radical é baseado no estágio patológico, no status da margem e no grau de Gleason. • Esse grau, o estágio clínico e os valores séricos do PSA são importantes aspectos que revelam o resultado pós-radioterapia. Já que muitos cânceres da próstata seguem um curso indolente, a vigilância ativa (“espera vigilante”) é uma abordagem apropriada no caso de homens mais velhos, pacientes com significativa comorbidade ou mesmo pacientes mais jovens com valores séricos de PSA baixos e cânceres pequenos de baixo grau. • O carcinoma metastático avançado é tratado com privação de androgênio, conseguida pela orquiectomia ou pela administração de agonistas sintéticos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (HLHL), que, como consequência, alcança orquiectomia farmacológica. • Embora a do estímulo do androgênio surgem posteriormente e levam a uma progressão rápida da doença e à morte. Como já mencionado, esses clones mutantes continuam a expressar muitos genes que são dependentes de androgênio em próstata normal. ❖ Resumo carcinoma da próstata • O carcinoma da próstata é um câncer comum aos homens entre 65-75 anos de idade. • A doença clínica significativa e agressiva é mais comum em negros do que em brancos nos Estados Unidos, ao passo que as lesões ocultas e clinicamente insignificantes parecem ocorrer em igual frequência nas duas raças. • Os carcinomas da próstata variam de lesões indolentes que nunca causarão danos ao paciente a tumores agressivos fatais. • As mutações adquiridas mais comuns nos carcinomas prostáticos são as dos genes de fusão TPRSS2- ETS e as mutações que ativam a via sinalizadora do PI3K/AKT. • Os carcinomas da próstata surgem mais comumente na glândula periférica externa e podem ser palpáveis pelo exame de toque retal, embora atualmente muitos sejam impalpáveis. • Microscopicamente, eles são adenocarcinomas com diferenciação variável. As glândulas neoplásicas são revestidas por uma única camada de células. • A classificação do grau do câncer da próstata pelo sistema de Gleason está relacionada com o estágio patológico e com o prognóstico. • Muitos cânceres localizados são clinicamente silenciosos e detectados pela monitoração das concentrações de PSA em homens mais velhos. • Metástases ósseas, frequentemente osteoblásticas, tipificam o estágio avançado desse câncer. • A medição sérica do PSA é um teste de triagem útil, mas imperfeito, com significativas taxas de falso-negativo e falsopositivo. 7 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • A avaliação das concentrações de PSA depois do tratamento tem enorme valor na monitoração da doença progressiva ou recorrente. 3. Caracterizar os diagnósticos diferenciais do câncer de próstata (prostatite, hiperplasia benigna de próstata), identificando os achados clínicos e laboratoriais que subsidiem a identificação ➢ Prostatite A prostatite é dividida em quatro categorias: • (1) prostatite bacteriana aguda (2- 5% dos casos), causada pelos mesmos organismos associados às infecções agudas do trato urinário • (2) prostatite bacteriana crônica (2-5% dos casos), também causada por uropatógenos comuns • (3) prostatite crônica não bacteriana, ou síndrome da dor pélvica crônica (90-95% dos casos), em que, apesar da presença dos sintomas locais, nenhum uropatógeno é identificado • (4) prostatite inflamatória assintomática (taxa de incidência desconhecida), associada à identificação incidental de leucócitos nas secreções prostáticas sem uropatógenos. • A próstata de homens com sintomas de prostatite crônica ou aguda geralmente não é submetida a biópsia, já que o que se encontra geralmente não é específico nem útil no manejo dos pacientes. A exceção está em pacientes com prostatite granulomatosa, em que uma etiologia específica pode ser estabelecida. Nos Estados Unidos, a causa mais comum é a instilação do bacilo de Calmette-Guérin (BCG) dentro da bexiga para tratamento do câncer da bexiga superficial. • O BCG é uma cepa atenuada do bacilo da tuberculose que produz uma imagem histológica na próstata indistinguível da de tuberculose. A tuberculose prostática disseminada é rara no Ocidente. A prostatite granulomatosa fúngica tipicamente só é vista nos hospedeiros imunocomprometidos. A prostatite granulomatosa não específica é relativamente comum e representa uma reação às secreções dos ductos prostáticos e acinares rotos. Os granulomas prostáticos pós-cirúrgicos também podem ser vistos. ❖ Aspectos Clínicos • Clinicamente, a prostatite bacteriana aguda está associada a febre, calafrios e disúria, e pode ser complicada por sepse. No exame retal, a próstata é intensamente macia e esponjosa. • A prostatite bacteriana crônica geralmente está associada a infecções recorrentes do trato urinário intercaladas por períodos assintomáticos. Pode também manifestar-se por meio de dor na parte inferior do dorso, disúria e desconforto perineal e suprapúbico. • Tanto a prostatite bacteriana aguda quanto a crônica são tratadas com antibióticos. • O diagnóstico da prostatite não bacteriana crônica (síndrome da dor pélvica crônica) é difícil. Requer o enquadramento do paciente no Índice de Sintomas da Prostatite Crônica do NIH, o exame de toque retal, urinálise, coleta sequencial de urina e fluido prostático antes, durante e depois de massagear a próstata. Essa técnica de coleta de amostras previne a contaminação proveniente da bexiga e da uretra, e é usada para documentar a inflamação prostática (pela presença de leucócitos) na ausência de infecção. Não há qualquer terapia comprovada para a síndrome da dor pélvica crônica. ❖ Resumo prostatite • A prostatite bacteriana pode ser aguda ou crônica. • O microrganismo responsável é geralmente a E. coli ou outro bastonete gram-negativo. 8 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • A prostatite não bacteriana crônica (também conhecida como síndrome da dor pélvica crônica), embora compartilhe a sintomatologia com a prostatite bacteriana crônica, é de etiologia desconhecida e não responde a antibióticos. • A prostatite granulomatosa tem etiologia multifatorial, tanto com elementos infecciosos quanto com não infecciosos. ➢ Hiperplasia Prostática Benigna (HiperplasiaNodular) • A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma anormalidade extremamentecomum. Ela acomete um número significativo de homens a partir dos 40 anos de idade. • Sua frequência aumenta progressivamente com a idade, e alcança 90% na oitava década de vida. A HPB é caracterizada pela proliferação tanto de elementos estromais quanto de epiteliais, com o resultante crescimento da glândula e, em alguns casos, obstrução urinária. • Embora a causa da HPB ainda não seja plenamente compreendida, está claro que o crescimento excessivo (dependente do androgênio) dos elementos glandular e estromal tem papel central. • A HPB não acomete homens castrados antes do estabelecimento da puberdade ou homens com doenças genéticas que bloqueiam a atividade do androgênio. • A di-hidrotestosterona (DHT), o mediador definitivo do crescimento prostático, é sintetizada na próstata a partir da testosterona circulante pela ação da enzima 5a-redutase, tipo 2. A DHT se liga aos receptores do androgênio nuclear, que regulam a expressão de genes que sustentam o crescimento e a sobrevivência do epitélio prostático e das células estromais. Embora a testosterona também possa ligar-se aos receptores de androgênio e estimular o crescimento, a DHT é 10 vezes mais potente. • Os sintomas clínicos da obstrução do trato urinário inferior causada pelo aumento prostático podem também ser exacerbados pela contração do músculo prostático liso mediada pelos receptores a1- adrenérgicos. ❖ Morfologia • A HPB ocorre quase sempre na zona transicional interna da próstata. A próstata afetada fica aumentada, pesa tipicamente 60-100g e contém muitos nódulos bem circunscritos que causam protrusão na superfície de corte (Fig. 17-11). • Os nódulos podem conter espaços císticos que correspondem aos elementos glandulares dilatados ou ser sólidos. • A uretra é geralmente comprimida pelos nódulos hiperplásicos, que deixam apenas uma estreita fenda de passagem. Em alguns casos, os elementos glandulares e estromais hiperplásicos que ficam bem abaixo do epitélio da uretra intraprostática proximal podem projetar-se no lúmen da bexiga como massa pedunculada e produzir obstrução uretral do tipo de uma válvula em bola. 9 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • Microscopicamente, os nódulos hiperplásicos são compostos por proporções variáveis de elementos glandulares proliferativos e estroma fibromuscular. • As glândulas hiperplásicas são revestidas por células epiteliais colunares altas e uma camada periférica de células basais planas (Fig. 17-12). Os lúmens glandulares geralmente contêm material denso de secreção proteica conhecido como corpos amiláceos. • Aspectos Clínicos • As manifestações clínicas da hiperplasia prostática ocorrem apenas em cerca de 10% dos homens com evidências patológicas de HPB. • Como a HPB envolve preferencialmente as porções internas da próstata, as manifestações mais comuns estão relacionadas com a obstrução do trato urinário inferior, frequentemente na forma de dificuldade de iniciar o fluxo de urina (hesitação) e com a interrupção intermitente do fluxo urinário durante a micção. Esses sintomas são frequentemente acompanhados por urgência e frequência urinárias, e nictúria, indicadores de irritação da bexiga. • Sintomas similares também podem surgir como consequência da estenose uretral ou da debilitada contratilidade do músculo detrusor vesical em homens e mulheres. A presença de urina residual na bexiga causada por obstrução crônica aumenta o risco de infecções do trato urinário. • Em alguns homens afetados, a HPB leva à completa obstrução urinária e, na falta do tratamento apropriado, à hidronefrose. • O tratamento inicial é farmacológico, com o uso de agentes terapêuticos direcionados que inibem a formação de DHT (Finestride®) ou que relaxam o músculo liso, bloqueando os receptores alfa adrenérgicos (Flomax®). • Várias técnicas cirúrgicas estão reservadas para os casos severamente sintomáticos que resistem à terapia farmacológica. ❖ Resumo hiperplasia prostática benigna • A HPB é caracterizada pela proliferação de elementos estromais e glandulares benignos. • A DHT, um androgênio derivado da testosterona, é o estimulador hormonal mais importante para a proliferação. • A HPB afeta, mais comumente, a zona periuretral interna da próstata, produzindo nódulos que comprimem a uretra prostática • Ao exame microscópico, os nódulos exibem proporções variáveis de glândulas e de estroma. • As glândulas hiperplásicas são revestidas por duas camadas de células: uma camada colunar interna e uma camada externa de células basais planas. • Os sintomas e sinais clínicos são relatados por 10% dos pacientes afetados e incluem hesitação e urgência urinárias, nictúria e fluxo urinário fraco. A obstrução crônica predispõe a infecções urinárias recorrentes. Pode ocorrer obstrução urinária aguda. 4. Explicar o significado clínico da escala de Gleason na avaliação do tumor de próstata. • O Escore de Gleason, definido pelo médico patologista Dr. Donald Gleason na década de 1960, é um sistema que avalia o grau histológico do câncer de próstata, doença comum em homens mais velhos, entre 65 e 75 anos de idade. • Microscopicamente, possuem diferenciação variável e a estratificação através do escore correlaciona o estágio patológico e prognóstico. 10 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • O diagnóstico é feito por diversos exames, como toque retal, biópsia, PSA, ultrassonografia e estudo histopatológico. • O estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata é indicado quando há anormalidades no toque retal e/ou na dosagem do PSA. • A escala classifica a citoarquitetura tecidual ao microscópio em pequeno aumento, baseado na diferenciação glandular, em 5 graus distintos, sendo nessa graduação as células do câncer comparadas às células prostáticas normais. • Dessa forma, o grau 1 é o mais bem diferenciado e menos agressivo, possuindo melhor prognóstico, e o grau 5 é o menos diferenciado e mais agressivo, com pior prognóstico. • O escore tem como objetivo identificar a provável taxa de crescimento e tendência à disseminação da doença. Tabela 1: Grau e suas características Grau 1 Células uniformes e pequenas, formação de glândulas regulares, pouca variação de tamanho e forma, com bordos bem definidos, densamente agrupadas, distribuídas homogeneamente e com pouco estroma Grau 2 Células variam mais em tamanho e forma, glândulas uniformes frouxamente agrupadas e com bordos irregulares Grau 3 Células variam ainda mais em tamanho e forma, glândulas muito pequenas, uniformes, anguladas ou alongadas, individualizadas e anarquicamente espalhadas pelo estroma. Podem formar massas fusiformes ou papilíferas, com bordas lisas Grau 4 Muitas células fusionadas em grandes massas amorfas ou formando glândulas irregulares, distribuídas anarquicamente, com infiltração irregular e invasão de tecidos adjacentes. As glândulas podem apresentar células pálidas e grandes, com padrão hipernefroide Grau 5 Tumor anaplásico. Células agrupadas em grandes massas com invasão dos órgãos e tecidos vizinhos, podendo exibir necrose central. A diferenciação glandular pode não existir, exibindo um padrão de crescimento infiltrativo do tipo células soltas 11 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • Devido à característica multifocal da doença, são encontrados, geralmente, pelo menos 2 graus distintos na amostra de biópsia, e a soma dos dois padrões encontrados gera a pontuação final, caracterizando o escore de Gleason. • Se três ou mais padrões diferentes são encontrados na mesma amostra, utiliza-se os dois padrões mais frequentes (dominante/primário e subdominante/secundário) para somatório. • Se existir um padrão menos diferenciado (com grau maior) em uma amostra com outros 2 padrões mais diferenciados predominantes, deve-se fazeruma observação no laudo anatomopatológico descrevendo esse padrão. • Quando apenas um padrão é encontrado, duplica-se o grau para o escore. Assim, o Gleason varia de 2 a 10. • Tabela 2: Interpretação clínica do Escore de Gleason Bem diferenciado Gleason 2-4 Intermediário Gleason 5-6 Pouco diferenciado Gleason 7 Indiferenciado Gleason 8-10 Imagem A: Câncer de próstata de baixo grau (pontuação de Gleason 1 + 1 = 2), que consiste em glândulas malignas adjacentes, de tamanho uniforme. 12 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre Imagem B: Biópsia de agulha da próstata com glândulas de tamanho variáve e mais amplamente dispersas de adenocarcinoma moderadamente diferenciado (pontuação de Gleason 3 + 3 = 6). Imagem C: Adenocarcinoma indiferenciado (pontuação de Gleason 5 + 5 = 10), composto por lençóis de células malignas. Fonte: Robbins & Cotran – Bases patológicas das doenças • Tumores classificados como bem diferenciados são achados, em geral, incidentais. A maioria dos tumores detectados pelo rastreamento com PSA possui interpretação clínica entre intermediário e pouco diferenciado. Um Gleason maior ou igual a 8 está associado a tumores avançados. • Gleason de 2 a 4 – câncer com crescimento provavelmente lento; cerca de 25% de chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. • Gleason de 5 a 7 – câncer de crescimento lento ou rápido, a depender de outros fatores; cerca de 50% de chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. • Gleason de 8 a 10 – câncer de crescimento muito rápido; cerca de 75% de chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. • Atualmente, utiliza-se o sistema de classificação prognóstica elaborado pela Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP), que leva em consideração que tumores com a mesma pontuação podem possuir comportamentos biológicos distintos e a partir disso tem como objetivo refinar a capacidade prognóstica do Gleason. • Um Gleason de 7 pode ser 4 + 3 ou 3 + 4, sendo o primeiro mais agressivo devido seu predomínio de um tecido mais indiferenciado, mas a pontuação se mantém a mesma. ➢ Tabela 3: Grupos Prognósticos ou Grupos de Grau Grupo 1 Gleason ≤ 6 Grupo 2 Gleason 3 + 4 = 7 Grupo 3 Gleason 4 + 3 = 7 13 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre Grupo 4 Gleason = 8 Grupo 5 Gleason = 9 ou 10 5. Caracterizar o estadiamento no CA próstata. • O estadiamento descreve aspectos do câncer, como localização, se disseminou, e se está afetando as funções de outros órgãos do corpo. • Conhecer o estágio do tumor ajuda na definição do tipo de tratamento e a prever o prognóstico da paciente. • O estadiamento do câncer de próstata é baseado nos exames de imagem, incluindo o nível do PSA e os resultados da biópsia da próstata. ➢ Sistema de estadiamento TNM • O sistema de estadiamento utilizado para o câncer de próstata é o sistema TNM da American Joint Committee on Cancer, que foi atualizado em 2018. • O sistema de estadiamento TNM para o câncer de próstata está baseado em 5 critérios: • Extensão do tumor primário (T)*. • Se o tumor se disseminou para os linfonodos próximos (N). • Se o tumor se disseminou para outras partes do corpo (M). • Nível do PSA no momento do diagnóstico. • Grau do grupo (baseado na pontuação de Gleason), com base nos resultados da biópsia ou cirurgia da próstata. *Existem 2 tipos de categoria T para o câncer de próstata: • Categoria T clínica (escrita como cT). É a melhor estimativa da extensão da doença, com base nos resultados do exame físico (incluindo toque retal), biópsia da próstata e quaisquer exames de imagem realizados. • Categoria T patológica (escrita como pT). Se a cirurgia foi realizada, o médico também pode determinar o estágio patológico, que é baseado na cirurgia e análise do tecido retirado. O estadiamento patológico é provavelmente mais preciso do que o estadiamento clínico, pois permite que o médico tenha realmente a ideia da extensão da doença. • Números ou letras após o T, N e M fornecem mais detalhes sobre cada um desses fatores. Números mais altos significam que a doença está mais avançada. Depois que as categorias T, N e M são determinadas, essas informações são combinadas (junto com o nível grau de grupo e o PSA, se estiverem disponíveis) em um processo denominado estadiamento geral. • Os principais estágios do câncer de próstata variam de 1 a 4. Alguns estágios são subdivididos (A, B, etc). Como regra geral, o estágio 4 significa que a doença está mais disseminada. E dentro de um estágio, uma letra anterior significa um estágio inferior. ❖ Estágios do câncer • Estágio I. cT1, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA menor que 10; http://sanar.link/site-comunidade-sanarcon http://sanar.link/site-comunidade-sanarcon 14 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre ou cT2a, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA menor do que 10; ou pT2, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA menor do que 10. • Estágio IIA. cT1, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA entre 10 e 20; ou cT2a ou pT2, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA entre 10 e 20; ou cT2b ou cT2c, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA até 20. • Estágio IIB. T1 ou T2, N0, M0, grau grupo 2 (pontuação de Gleason 3+4=7), PSA até 20. • Estágio IIC. T1 ou T2, N0, M0, grau grupo 3 ou 4 (pontuação de Gleason 4+3=7 ou 8), PSA até 20. • Estágio IIIA. T1 ou T2, N0, M0, grau grupo 1 a 4 (pontuação de até 8), PSA até 20. • Estágio IIIB. T3 ou T4, N0, M0, grau grupo 1 a 4 (pontuação de até 8), qualquer PSA. • Estágio IIIC. Qualquer T, N0, M0, grau grupo 5 (pontuação de Gleason 9 ou 10), qualquer PSA. • Estágio IVA. Qualquer T, N1, M0, qualquer grau grupo, qualquer PSA. • Estágio IVB. Qualquer T, qualquer N, M1, qualquer grau grupo, qualquer PSA. ❖ Grupos de risco • Para os tumores que não se disseminaram (estágio I a III), muitos médicos usam determinadas características, categoria T, nível inicial do PSA e resultados da biópsia, para classifica-los nos seguintes grupos de risco: • Muito baixo. • Baixo. • Intermediário (favorável ou desfavorável). • Alto. • Muito alto. • A classificação nesses grupos de risco pode determinar se mais exames devem ser feitos, além de orientar as opções de tratamento. Outras formas de avaliar o risco do câncer de próstata • Os médicos ainda estão aprendendo qual o melhor uso desses tipos de testes e modelos preditivos. Se o seu médico sugerir o uso de uma dessas maneiras para determinar a melhor opção terapêutica, pergunte o que isso significa, bem como a precisão desse tipo de tratamento. Testes genômicos e proteômicos • Outra maneira para se ter uma ideia da rapidez com que o tumor se desenvolve ou se dissemina é usando os testes de laboratório que analisam quais genes (ou proteínas) estão ativos dentro das células prostáticas. Esses testes incluem Oncotype DX Prostate, Prolaris, ProMark e Decipher. Modelos de avaliação de risco • Os pesquisadores também estão estudando vários modelos de avaliação de risco, que levam em conta fatores como o estado de saúde geral do paciente e os resultados de determinados exames de laboratório, entre outras coisas. 6. Conceituar metástases, explicar como elas ocorrem e discutir seus significados na evolução de uma neoplasia. 7. Identificar os principais sítios metastáticos do CA de próstata. Se a doença se disseminou, o local mais provável são os linfonodos, e, em seguida, os ossos. Com menos frequência se espalhapara o fígado ou outros órgãos. 8. Citar formas atuais de prevenção e detecção precoce (rastreamento) de n câncer de próstata, relacionados às políticas públicas de saúde. 15 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre ➢ Prevenção • A causa exata do câncer de próstata não é conhecida, portanto, não é possível impedir a maioria dos casos da doença. Muitos fatores de risco como idade, raça e histórico familiar não podem ser controlados, mas baseados no que se sabe atualmente, existem riscos que podem ser evitados para reduzir o risco de ter câncer de próstata. ❖ Peso corporal, atividade física e dieta • Os efeitos do peso corporal, atividade física e dieta no risco de câncer de próstata não são claros, mas existem alguns fatos que podem reduzir esse risco, como: • Comer uma grande variedade de vegetais e frutas diariamente. • Ser fisicamente ativo. • Manter um peso saudável. ❖ Vitaminas, minerais e suplementos • Vitamina E e selênio. Alguns estudos preliminares sugeriram que tomar determinados suplementos vitamínicos ou minerais, como vitamina E ou selênio, poderiam reduzir o risco de câncer de próstata. Entretanto, um grande estudo para avaliar os possíveis efeitos do selênio e da vitamina E sobre o risco do câncer de próstata, mostrou que nem a vitamina E, nem o selênio reduziram o risco do câncer de próstata. • Soja e isoflavonas. Alguns estudos sugerem possíveis efeitos das proteínas de soja (isoflavonas) na redução do risco do câncer de próstata. Atualmente, novos estudos estão avaliando os possíveis efeitos dessas proteínas. • Antes de fazer uso de qualquer vitamina ou suplemento, converse com seu médico sobre os possíveis riscos e benefícios. ❖ Medicamentos • Alguns medicamentos podem ajudar a reduzir o risco de câncer de próstata. • Inibidores 5-alfa redutase • A 5-alfa redutase é uma enzima que transforma a testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), o principal hormônio que causa o crescimento da próstata. Os medicamentos denominados inibidores da 5-alfa redutase, como a finasteride e a dutasteride, impedem que esta enzima produza DHT. Esses medicamentos são atualmente utilizados para tratar a hiperplasia prostática benigna, um crescimento benigno da próstata. • Esses medicamentos podem provocar efeitos colaterais, como diminuição do desejo sexual e disfunção erétil (impotência), bem como crescimento do tecido mamário em alguns homens. Mas podem ajudar com problemas urinários da hiperplasia prostática benigna, como problemas urinários e vazar incontinência urinária. • Ácido acetil salicílico (AAS) • Algumas pesquisas sugerem que os homens que tomam AAS diariamente podem ter um risco menor de ter câncer de próstata. Mas são necessárias mais pesquisas para mostrar se os possíveis benefícios superam os riscos, por exemplo, o aumento do risco de sangramento. • Outros medicamentos • Outros medicamentos e suplementos dietéticos que podem ajudar a reduzir o risco do câncer de próstata já estão sendo estudados em estudos clínicos. No entanto, nenhum outro medicamento ou suplemento foi considerado útil em grandes estudos. ➢ Rastreamento • Para alguns tipos de câncer, o rastreamento pode diagnosticar o câncer em um estágio inicial, quando é mais fácil de ser tratado. http://www.oncoguia.org.br/conteudo/fatores-de-risco-para-cancer-de-prostata/5850/1130/ 16 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • O câncer de próstata pode ser diagnosticado antes de quaisquer sintomas apenas pela quantidade do antígeno prostático específico (PSA) presente no sangue do homem. Outra maneira de diagnosticar o câncer de próstata é o exame de toque retal, no qual o médico introduz um dedo, com luva lubrificada no reto do paciente para examinar a glândula prostática. • Se o resultado de um desses testes for anormal, é feito um exame adicional para verificar se o homem tem câncer. Se for diagnosticado câncer de próstata, provavelmente estará em um estágio inicial para ser tratado mais efetivamente do que se não fosse feito o rastreamento. Possíveis resultados imprecisos ou pouco claros • Nem o exame PSA nem o toque retal são 100% precisos. Esses exames podem mostrar resultados anormais, mesmo quando um homem não tem câncer (isto é um resultado falso-positivo) ou resultados normais, mesmo quando um homem tem câncer (isto é um resultado falso-negativo). Resultados pouco claros dos exames podem gerar confusão e ansiedade. Resultados falso-positivos podem levar alguns homens a realizar biópsias de próstata, com riscos de dor, infecção e sangramento, quando efetivamente não têm câncer. E os resultados falso-negativos podem dar a alguns homens uma falsa sensação de segurança, embora possam realmente ter câncer. Sobrediagnóstico e sobretratamento • Outra questão importante é que, mesmo que se confirme um diagnóstico do câncer de próstata através do rastreamento, os médicos, às vezes, não conseguem afirmar se o tumor é realmente agressivo e, portanto, o tratamento precise ser iniciado imediatamente. Diagnosticar e tratar todos os cânceres de próstata precocemente pode fazer todo sentido, mas alguns tipos de câncer de próstata crescem tão lentamente que nunca causariam problemas a um homem durante toda sua vida. • Em função do rastreamento, alguns homens podem ser diagnosticados com um câncer de próstata que eles nunca saberiam, ou seja, eles nunca teriam qualquer sintoma e possivelmente não morreriam devido a esse câncer. Diagnosticar uma doença que nunca causaria problemas é definida como sobrediagnóstico. • Um problema com o sobrediagnóstico no câncer de próstata é que muitos desses homens ainda podem ser tratados com cirurgia ou radioterapia, porque o médico não pode ter certeza da rapidez com que o tumor se desenvolverá e/ou se disseminará, ou também porque o homem se sentirá desconfortável ao saber que tem um tumor e não está sendo realizado nenhum tratamento. O tratamento de um tumor que nunca causaria problema é denominado como sobretratamento. A principal desvantagem é que, mesmo não sendo necessário, tratamentos como cirurgia e radioterapia podem ter efeitos colaterais, por exemplo, urinários, intestinais e/ou sexuais que podem afetar seriamente a qualidade de vida do homem. • Os homens e seus médicos devem decidir se o tratamento imediato é necessário ou se podem optar por uma conduta expectante ou de vigilância ativa. Mesmo quando o tratamento não é iniciado imediatamente, o homem deve fazer exames regulares de PSA no sangue e biópsias da próstata para determinar a necessidade de tratamento no futuro. Mas esses exames estão relacionados ao aumento de ansiedade, aumento do risco de dor, infecção e sangramento. • Benefícios do rastreamento • Não há dúvida de que o rastreamento pode ajudar a diagnosticar muitos cânceres de próstata precocemente, mas ainda existem dúvidas sobre se os benefícios do rastreamento superam os riscos para a maioria dos homens. Atualmente, existem prós e contras aos exames de rastreamento utilizados para o câncer de próstata. 17 Sp2- oncologia / Emili Mariane MED- 4° semestre • Os primeiros resultados de um grande estudo realizado nos Estados Unidos mostraram que o rastreamento anual com PSA e toque retal detectaram mais cânceres de próstata do que em homens que não fizeram o rastreamento, mas esse rastreamento, não diminuiu a taxa de mortalidade por câncer de próstata. No entanto, foram levantadas questões sobre esse estudo, porque alguns homens do grupo que não faziam rastreamento na verdade realizaram o mesmo durante o estudo, o que pode ter afetado os resultados. • Um estudo europeu mostrou um menor risco de morte por câncer de próstata com o rastreamento de PSA (realizada cerca de uma vez a cada 4 anos), mas os pesquisadores estimaram que 781 homens precisariam ser rastreados (e 27 cânceres diagnosticados) para evitar uma morte por câncer de próstata. • Nenhumdesses estudos mostrou que o rastreamento com PSA ajuda os homens de forma geral a viver mais tempo (ou seja, diminui a taxa de mortalidade geral). • O câncer de próstata geralmente cresce lentamente, portanto os efeitos do rastreamento nesses estudos podem se tornar mais claros nos próximos anos. Ambos os estudos estão sendo continuados para ver se um acompanhamento mais longo dará resultados mais claros. O rastreamento do câncer de próstata também está sendo estudado em vários outros grandes estudos. • Recomenda-se que os homens que realizam exames para diagnóstico de câncer de próstata tomem decisões com base nas informações disponíveis e discutam com seus médicos os possíveis benefícios, riscos e limites dos exames de rastreamento para o câncer de próstata. 9. Citar as possibilidades terapêuticas atuais do câncer de próstata.
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